Сахарный диабет 1 типа (СД1) является одним из наиболее тяжелых наследственных заболеваний человека, приводящим к раннему развитию серьезных осложнений. Нарушения метаболизма глюкозы при СД1 возникают из-за аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы, в результате чего они теряют способность к выработке инсулина. Известно, что СД1 развивается при взаимодействии нескольких генетических компонентов и факторов внешней среды. Полигенная природа СД1 доказана работами по картированию локусов предрасположенности к заболеванию с использованием анализа сцепления в семьях с сибсами. Обнаружено более 20 локусов предрасположенности к СД1 [1–4]. Результаты таких исследований сильно зависят от этнотерриториальной принадлежности выборок больных. К настоящему времени связь с СД1 статистически достоверно доказана только для генов главного комплекса гистосовместимости (MHC), гена инсулина (INS), гена CTLA4 (кодирующего один из поверхностных антигенов Т-лимфоцитов), и гена PTPN22 (кодирующего тирозиновую фосфатазу типа 22 лимфоидных клеток) [5–8].

В 2001 г. Morahan и соавт. идентифицировали еще один локус предрасположенности к СД1, вблизи гена IL12B, кодирующего субъединицу p40 ИЛ-12, в хромосомной области 5q31.1-q33.1 [9]. Данный локус получил обозначение IDDM18.

Белок ИЛ-12 состоит из двух субъединиц, р35 и р40 и является ключевым цитокином, обеспечивающим развитие клеток Th1. Клетки Th1 в свою очередь являются главными медиаторами клеточного иммунитета. Поскольку ИЛ-12 также стимулирует синтез ИФН-γ в клетках киллерах, он играет важную роль и в процессах врожденного, и приобретенного клеточного иммунитета [10].

Для изучения аутоиммунных процессов при СД1, используется линия мышей NOD (non obese diabetic). У мышей этой линии спонтанно развивается СД1, а введение ИЛ-12 ускоряет его развитие. Введение антагониста ИЛ-12 мышам в возрасте до 3 недель приводит к тому, что клетки CD4+ преимущественно дифференцируются в клетки Th2, и это значительно уменьшает вероятность спонтанного развития СД1. Введение антагониста мышам в возрасте 9 недель, когда инсулит уже существует, не влияет на спонтанное развитие СД 1 [10].

Исходя из этих результатов, было высказано предположение, что ген IL12B является геном-кандидатом, определяющим предрасположенность к СД1 и у человека [9]. Авторы исследовали сцепление ряда полиморфных маркеров в области 5q33-q34 данного гена в 422 семьях с двумя и более сибсами, больными СД1 из Австралии и Великобритании. Первоначально полученные результаты свидетельствовали об очень слабой ассоциации данной области с СД1. Однако у сибсов, идентичных по гаплотипам локуса HLA, было выявлено положительное сцепление с СД1, с максимальным значением LOD-балла равным 2,3. Были обнаружены также полиморфные маркеры в 3'-нетранслируемой области гена IL12B (в интроне 4 и в промоторе) и повышенная частота передачи одного из аллелей маркера, расположенного в 3'-нетранслируемой области (полиморфизм C/A в положении 1159 в 3'-UTR области гена IL12B). Однако ассоциации полиморфного маркера C1159A с СД1 в семьях из Норвегии, Швеции, Японии и пяти популяций европейского происхождения выявить не удалось [11–15].

Еще один полиморфный маркер – микросателлит (АТТ)n, обозначенный как D5S2941, был обнаружен в работе Davodi-Semiromi и соавт. [16]. Авторы про­анализировали ассоциацию маркеров C1159A и D5S2941 с СД1 в 364 семьях европейского происхождения с более чем двумя больными сибсами СД1. Один из аллелей обоих маркеров преимущественно передавался больным сибсам. При изучении ассоциации гаплотипов, была обнаружена значимая ассоциация с СД1 (р=0,02). Использование двух больших коллекций из 337 датских семей с одним больным сибсом и 795 семей европейского и американского происхождения с двумя и более сибсами, больными СД1, также не подтвердило ассоциации полиморфного маркера C1159A с СД1 [15]. Ассоциация не была обнаружена и для трех прилежащих к гену IL12B полиморфных маркеров, а также для их гаплотипов [15].

Таким образом, результаты, полученные при анализе сцепления и ассоциации локуса IDDM18, достаточно противоречивы. Эти противоречия могут быть связаны со способностью ИЛ-12 образовывать не только гетеродимеры, но и гомодимеры, конкурирующие с гетеродимерами за связь с рецепторами ИЛ-12, но активирующие рецепторы интерлейкина. Действительно, введение гомодимера ИЛ-12p40 мышам NOD подавляет развитие СД1 [3].

Мы исследовали возможное влияние локуса IDDM18 на предрасположенность к СД1 в семьях из русской популяции. Наличие ассоциации может свидетельствовать либо о прямой связи между данным локусом и наследственной патологией, либо о неравновесии по сцеплению между маркерным локусом и локусом заболевания, если эти локусы расположены достаточно близко друг от друга.