В современном мире сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний, характеризующихся хроническим течением и требующих от пациентов ежедневного и пристального внимания к своему здоровью. В первую очередь это относится к больным, находящимся на инсулинотерапии, число которых неуклонно растет.

Несмотря на внедрение в клиническую практику большого количества таблетированных сахароснижающих препаратов, заместительная инсулинотерапия по-прежнему остается одним из ведущих способов лечения. Она жизненно необходима для всех больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1) и примерно для 30–40% больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). При этом показания к инсулинотерапии при СД 2 с каждым годом расширяются.

Многочисленные клинические исследования убедительно доказали, что терапевтической целью инсулинотерапии является достижение близких к нормальным уровней глюкозы крови на протяжении всего дня, во имя профилактики тяжелых сосудистых и органных осложнений, сохранения работо­способности, а в конечном счете и жизни. Каждому эндокринологу хорошо известны целевые показатели углеводного обмена у взрослых больных СД: уровень глюкозы натощак 5,0–6,0 ммоль/л, через 2 часа после еды 7,5–8,0 ммоль/л, перед сном 6,0–7,0 ммоль/л, НbА1с – менее 7% [1].

Тем не менее, несмотря на значительные преимущества жесткого гликемического контроля и высокое качество со­временных препаратов инсулина, достижение стойкой компенсации сахарного диабета (особенно СД 1) нередко связано со значительными трудностями.

У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в воротную вену и далее в печень с постоянной скоростью около 1 Ед/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии или гипер­гликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию. При этом нормогликемия обеспечивается как быстрой адекватной секрецией инсулина, так и его коротким периодом жизни. Прием содержащей углеводы пищи приводит к немедленной секреции инсулина (1-я фаза), максимум действия которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с максимумом действия через 20 мин. Присутствие более высокой концентрации инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в перерывах между приемами пищи.

При СД введение даже человеческого генно-инженерного инсулина в режиме интенсифицированной инсулинотерапии не может полностью имитировать физиологическую пульсирующую секрецию эндогенного инсулина. Введенный экзогенно инсулин медленно абсорбируется из подкожного депо, поэтому его концентрация повышается медленно. А длительность действия препарата приводит к нефизиологично высокой концентрации инсулина в системном кровотоке на протяжении нескольких часов. В результате у пациентов наблюдается более выраженная, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и, напротив – склонность к гипогликемическим реакциям между приемами пищи и ночью [2, 3].

В начале 1980-х гг. началась разработка аналогов инсулина, лишенных вышеперечисленных недостатков и обладающих либо ультракоротким, либо пролонгированным биологическим действием с постепенным и равномерным всасыванием из подкожного депо. Структурные изменения в молекуле человеческого инсулина позволили создать препараты, фармакокинетические свойства которых при подкожном введении отличаются от таковых исходного препарата человеческого инсулина, что позволяет ближе подойти к воссозданию физиологического профиля секреции эндогенного инсулина. Например, инсулин гларгин (Лантус), аналог инсулина продленного действия, не имеет пика концентрации, максимально точно имитирует физиологическую базальную секрецию и значительно снижает риск развития гипогликемий (в первую очередь в ночное время).

Человеческий инсулин короткого действия (ИКД) и его аналоги имеют склонность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют Zn и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные, не склонные к самоагрегации гексамеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость абсорбции и профиль действия препарата зависит от скорости диссоциации гексамеров. Аналоги инсулина лизпро и аспарт состоят из менее стабильных гексамеров, поэтому скорость их диссоциации существенно превышает таковую у препаратов ИКД [4] (рис. 1).

Компанией Санофи-авентис разработан и успешно внедрен в клиническую практику новый ультракороткий аналог инсулина глулизин или Апидра (3B-Lys-29B-Glu-insulin). Замены аспарагина на лизин в 3-м положении В-цепи и лизина на глутамин в 29-м положении В-цепи молекулы инсулина человека привели к стабильности данного препарата в растворе в виде мономеров и димеров (рис. 2). Поэтому препарат не содержит Zn и быстро всасывается из подкожного жирового депо [5].

По сравнению с человеческим ИКД глулизин абсорбируется в 2 раза быстрее и имеет меньшую продолжительность действия. При этом снижение уровня глюкозы отмечается уже через 10–20 мин после его подкожного введения.

Фармакокинетика и фармакодинамика инсулина глулизин сходны с другими ультракороткими аналогами. Препарат начинает действовать практически сразу после инъекции, что позволяет вводить его непосредственно перед, во время или сразу после еды. Это обеспечивает более гибкий подход к лечению больных сахарным диабетом и позволяет устранять некоторые ограничения, существенно улучшая качество жизни. В исследовании, проведенном у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, после подкожного введения инсулина глулизин в дозе 0,15 МЕ/кг Тmax (время наступления максимальной концентрации) составляло 55 мин и Сmax (максимальная плазменная концентрация) составляла 82±1,3 μед/мл по сравнению с Tmax, cоставляющим 82 мин, и Cmax, составляющей 46±1,3 μед/мл, для растворимого человеческого инсулина. Среднее время пребывания в системном кровотоке у инсулина глулизин было короче (98 мин), чем у обычного человечес­кого инсулина (161 мин) [6].

Биодоступность глулизина составляет примерно 70% и практически не зависит от места введения препарата (рис. 3). А митогенная и метаболическая активность не отличается от таковой у человеческого ИКД, что позволяет его безопасно и длительно использовать [7, 8].

Существенной проблемой является инсулинотерапия у пациентов с избыточным весом и ожирением, поскольку излишек висцерального жира замедляет скорость всасывания инсулина. Введение препарата Апидра в дозе 0,3 МЕ/кг в группе лиц без нарушения углеводного обмена с ИМТ от 30 до 40 кг/м2 показало более быстрое начало его действия не только по сравнению с ИКД, но даже с инсулином лизпро [5].

Эффективность и безопасность инсулина глулизин у пациентов с СД 1 подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.

S.K. Garg и соавт. сравнили эффективность инсулина Апидра при введении перед едой (0–15 мин) или через 20 мин после начала приема пищи с ИКД, введенного за 30–40 мин до еды. В качестве базального инсулина использовался гларгин (Лантус). В исследование было включено 860 пациентов с СД 1 старше 18 лет со средней продолжительностью заболевания 20 лет и ИМТ 27 кг/м2. Уровень HbA1c был сходным во всех группах и составлял в среднем 7,7%. Через 12 недель терапии у пациентов, получавших инсулин глулизин перед едой, отмечено более выраженное снижение уровня HbA1c как по сравнению с больными на ИКД (0,26% vs 0,13%, p=0,02), так и по сравнению с группой, вводившей глулизин после еды (0,26% vs 0,11%, p=0,006) (рис. 4). 7-точечный гликемический профиль к окончанию исследования был сходным во всех группах, однако у пациентов, получавших инсулин Апидра перед едой, наблюдалось более значительное снижение постпрандиальной гликемии, особенно после завтрака и после обеда. Не было выявлено достоверных различий между группами и в частоте возникновения гипогликемических состояний, в том числе тяжелых и ночных гипогликемий [9].

Существенной проблемой нередко является повышение массы тела на фоне компенсации углеводного обмена и увеличения дозы инсулина. Проведенное исследование убедительно показало отсутствие прибавки веса и даже его достоверное снижение в группе пациентов, получавших инсулин глулизин после еды ( в среднем – 0,3 кг, р=0,03). В то же время в двух других группах вес пациентов увеличился в среднем на 0,3 кг (рис. 5). По-видимому, это связано с более точным со­ответствием дозы инсулина количеству съеденной пищи при введении препарата после еды («по факту») и отсутствием у пациента желания съесть побольше для предупреждения гипогликемии, как это нередко происходит при введении инсулина перед едой.

Для воссоздания близкого к физиологическому профиля действия, наиболее оптимальной считается комбинация ультракороткого аналога и беспикового пролонгированного аналога инсулина, например Апидра + Лантус. Эффек­тивность интенсифицированной инсулинотерапии данными препаратами показана в открытом неконтролируемом

6-месячном исследовании LADI с участием 687 пациентов с декомпенсированным СД 1. Средний возраст больных составил 42,6±14,7 лет, ИМТ – 25,6±4,7 кг/м2, длительность диа­бета – 17,0±12,7 лет. Перевод на препараты исследования и коррекция инсулинотерапии проводились в условиях обычной клинической практики.

Через 6 месяцев лечения средний уровень HbA1c снизился на 1,5% с 8,3±1,3% до 6,8±0,8%, гликемия натощак с 8,5±2,5 ммоль/л до 6,2±1,5 ммоль/л, а постпрандиальная гликемия с 9,7±2,7 ммоль/л до 7,5±1,6 ммоль/л. Таким образом, у подавляющего большинства пациентов удалось достичь оптимальных или близких к оптимальным показателей гликемического контроля. При этом гипогликемические состояния отмечены только у 11 из 687 пациентов [10].

M. Dreyer и соавт. сравнили эффективность и безопасность инсулина глулизин и инсулина лизпро в комбинации с Лантусом у 672 пациентов с декомпенсированным СД 1 (HbA1c 7,60±0,96% и 7,58±0,89% соответственно) [11]. Обе группы оказались идентичны как по уровню снижения гликированного гемоглобина, так и по показателям гликемии в течение суток и частоте развития гипогликемий.

Средние дозы Апидры и лизпро были сходны, в то время как доза Лантуса оказалась достоверно выше у пациентов, получавших лизпро, в результате чего и суточная доза инсулина в этой группе также была выше (рис. 6).

В настоящее время все большее число пациентов отдают предпочтение непрерывной инфузии инсулина с помощью дозатора (инсулиновой помпы). Такой режим терапии является наиболее физиологичным и позволяет в большинстве случаев добиться оптимальных показателей гликемии. Многие специалисты рекомендуют использовать в помпах ультракороткие аналоги инсулина, причем предпочтение отдается инсулину Аспарт в связи с менее выраженной кристаллизацией препарата внутри катетера и, соответственно, меньшим риском его окклюзии.

R.P. Hoogma и соавт. сравнили безопасность препаратов Апидра и Аспарт у 59 взрослых пациентов с СД 1, находящихся на непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы не менее 6 месяцев до включения в исследование [12]. Частота гипогликемических состояний, в том числе тяжелых, была идентична в обеих группах. В то же время у пациентов, получавших Апидру, в 2 раза реже отмечались окклюзии катетера и эпизоды необъяснимой гипергликемии, что возможно связано с большей стабильностью препарата в растворе и отсутствием в его составе ионов цинка. Данное исследование показало, что новый аналог инсулина – Апидра может эффективно и безопасно использоваться не только у пациентов на базис-болюсной терапии, но и в инсулиновых дозаторах.

Российские диабетологи имеют собственный опыт использования препарата Апидра. В 2006 г. в 7 медицинских центрах Москвы и Санкт-Петербурга было проведено открытое, контролируемое, нерандомизированное 26-недельное исследование эффективности и безопасности инсулина глулизин у пациентов с СД 1 [13]. В исследование было включено 142 пациента (72 женщины и 70 мужчин) в возрасте от 17 до 71 года со средней продолжительностью заболевания 11,9±8,8 лет. До включения в исследование все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии ИКД или аналогами (за исключением препарата исследования) в сочетании с НПХ инсулином или Лантусом. 55% больных имели поздние осложнения СД.

Инсулин Апидра вводился подкожно за 0–15 мин до еды. В качестве базального инсулина использовался Лантус – 1 инъекция в сутки. К 26-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение уровня HbA1c на 1,1% с 8,52 до 7,46% (р<0,001). Среднее значение гликемии натощак снизилось с 7,1 до 6,3 ммоль/л (р=0,0005), достоверно улучшились показатели постпрандиальной гликемии и гликемии в 3 часа ночи.

До перевода пациентов на новый аналог инсулина (4-недельный период скрининга) было зарегистрировано 20 эпизодов гипогликемий в различное время суток. После назначения инсулина Апидра частота гипогликемий значительно сократилась и к концу исследования составила всего 2 эпизода. При этом не отмечено ни одного эпизода тяжелой гипогликемии.

Результаты приведенных исследований убедительно показывают, что инсулин Апидра обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов с СД 1, особенно при использовании интенсифицированной схемы инсулинотерапии в комбинации с Лантусом в качестве базального инсулина. Препарат имеет удовлетворительный профиль безопасности, хорошо переносится пациентами и может использоваться как в режиме болюсных инъекций, так и при непрерывной подкожной инфузии с помощью инсулиновой помпы.