После клинической манифестации у большинства пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом в сроки от 1 до 6 месяцев отмечается преходящее снижение потребности в инсулине, связанное с улучшением функции оставшихся бета-клеток. Клиническая ремиссия, или "медовый месяц" (по определению J. Dupre и С. Stiller), - это период наиболее благоприятного течения инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД), развивающийся в первые месяцы после установления диагноза, когда потребность в экзогенном инсулине быстро снижается, а у некоторых пациентов возможна даже отмена инсулина.

Полная клиническая ремиссия заболевания, когда экзогенный инсулин может быть отменен, наблюдается в 2-12% случаев. Частичная ремиссия (потребность в экзогенном инсулине составляет менее 0,4 Ед/кг массы тела в сутки) встречается в 1862% случаев [6].

Согласно современным представлениям, ИЗСД имеет достаточно длительный латентный период до клинической манифестации. Выделяют шесть стадий в развитии ИЗСД [3].

1-я стадия определяется генетической предрасположенностью и реализуется менее чем у половины генетически идентичных близнецов и у 2-5% сибсов. Большое значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса - DR3, DR4 и DQ. При этом риск развития заболевания возрастает многократно.

На сегодняшний день генетическая предрасположенность к развитию ИЗСД рассматривается как комбинация различных аллелей нормальных генов. Полиморфизм для некоторых генов установлен: а) гены, ответственные за транспорт, продукцию и представление антигена (HLA класс II и III); б) гены, контролирующие продукцию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ - lRl ; И Л - lNl , фактор некроза опухолей); в) гены молекулы инсулина; г) гены, включающие механизмы деструкции, защиты и репарации бета-клеток (MnSOD, HSP 70, iNOS) [2].

2-я стадия - гипотетический пусковой момент (вирусная инфекция, стресс, питание, химические факторы). Действие различных факторов внешней среды может быть установлено у 60% больных с впервые выявленным ИЗСД. Например, в ряде эпидемиологических и экологических исследований было показано, что раннее включение белков коровьего молока в питание новорожденных может явиться фактором, инициирующим аутоиммунный процесс, ведущий к развитию ИЗСД. Наибольшее значение придается бычьему сывороточному альбумину, бета-лактоглобулину и бета-казеину, поскольку в момент манифестации ИЗСД антитела к этим белкам обнаруживаются у большинства больных [7].

3-я стадия - развитие иммунологических нарушений. Сохраняется нормальная секреция инсулина. Могут определяться иммунологические маркеры ИЗСД - аутоантитела к антигенам бета-клетки (ICA), к глютаматдекарбоксилазе (GAD) и инсулину (IAA).

4-я стадия - выраженные аутоиммунные нарушения. Для нее характерно прогрессирующее снижение секреции инсулина вследствие развивающегося инсулита. Уровень гликемии остается в пределах нормы.

5-я стадия - клиническая манифестация ИЗСД, которая развивается после гибели 80-90% всей массы бета-клеток. При этом сохраняется остаточная секреция С-пептида.

6-я стадия - полная деструкция β-клеток.

В отечественной и зарубежной литературе обсуждается вопрос о целесообразности и возможности профилактики ИЗСД и его осложнений. Выделяют первичную, вторичную и третичную профилактику заболевания.

Первичная профилактика - это истинная профилактика ИЗСД, которая должна начинаться с периода рождения и продолжаться до начала аутоиммунного процесса, т.е. до обнаружения иммунологических маркеров заболевания. К сожалению, сегодня нет эффективных способов воздействия на гены.

Вторичная профилактика - раннее выявление у предрасположенных лиц генетических, иммунологических и метаболических маркеров и проведение лечебных мероприятий.

Третичная профилактика - проведение лечебных мероприятий в дебюте заболевания с целью предотвращения полной деструкции бета-клеток и сохранения остаточной секреции С-пептида.

В связи с этим представляется весьма актуальным изучение прогностических признаков развития клинической ремиссии в дебюте ИЗСД, поскольку именно по частоте ее развития судят об эффективности проводимых лечебных мероприятий третичной профилактики.

Прогностические признаки развития ремиссии в дебюте заболевания ИЗСД [1]:

Чем старше возраст пациента к моменту манифестации заболевания, тем более выражена (с минимальной потребностью в инсулине) и более продолжительна ремиссия. То же самое имеет место при отсутствии тяжелых начальных проявлений заболевания, при низких титрах аутоантител к бета-клетке или глютаматдекарбоксилазе. Отмечено также, что ремиссия чаше встречается у мужчин, у которых отсутствуют аллели HLA DR3 и DR4. преобладают аутоантитела к цитоплазме бета-клеток (но не глютаматдекарбоксилазе), которые снижаются в течение первых 2-3 лет заболевания с 87% (в период дебюта) до 38%.

Нами было проведено изучение иммунологических, генетических и метаболических показателей у 21 пациента с впервые выявленным ИЗСД.

Результаты генетического исследования представлены в табл. 1.

Наиболее часто в нашем исследовании (33,4 %) встречался гаплотип DR4/X. реже DR3 и DR4 (23.8%). очень редко - DR3/X (4,8%), и наконец, в 19,0% случаев не выявлено ни DR3. ни DR4. Особый интерес представляет изучение секреции С-пептида в дебюте ИЗСД, поскольку именно этот объективный показатель является важнейшей характеристикой секреторной способности оставшихся бетаклеток. Имеющаяся в дебюте заболевания гипергликемия блокирует секрецию инсулина оставшимися бета-клетками. Это явление называется глюкозотоксичностью. Быстрая ликвидация гипергликемии при интенсивной инсулинотерапии и достижение стойкой компенсации заболевания приводит к быстрому восстановлению остаточной секреции. Обсуждается вопрос о значении С-пептида в развитии поздних сосудистых осложнений сахарного диабета. Установлено, что в эксперименте С-пептид улучшает функцию почек и утилизацию глюкозы. Показано, что инфузия малых доз биосинтетического С-пептида может влиять на микроциркуляцию в мышечной ткани человека и на почечную функцию [4]. Взаимосвязь между прогрессированием диабетической ретинопатии и уровнем С-пептида не установлена.

Состояние секреции С-пептида изучали у больных ИЗСД в дебюте заболевания. В ходе проведения пробы с изокалорийным завтраком оказалось, что могут наблюдаться разные варианты секреторного ответа. В группе пациентов с низким уровнем базального С-пептида (<0,05 нмоль/л) и при отсутствии ответа на стимуляцию пишевой нагрузкой не зафиксировано ни одного случая ремиссии. При сохранном, но сниженном варианте секреторного ответа (базальный уровень С-пептида <0,5 нмоль/л) ремиссия наблюдалась в 39% случаев. При высоком секреторном ответе (базальный уровень С-пептида <1 нмоль/л) самопроизвольная клиническая ремиссия наблюдалась у 8 1% больных (рис. 1).

Развитие клинической ремиссии при сахарном диабете 1 типа является особенностью течения заболевания. Снижение потребности в экзогенно вводимом инсулине свидетельствует о состоянии оставшихся бета-клеток и, в определенной степени, об активности продолжающегося аутоиммунного процесса, вызывающего их деструкцию. По частоте развития клинической ремиссии у больных сахарным диабетом 1 типа судят об эффективности проводимых лечебных мероприятий. С целью замедления деструкции бета-клеток в ходе аутоиммунного процесса при сахарном диабете 1 типа были использованы следующие препараты: азатиоприн. глюкокортикоиды, циклоспорин А. инсулин, никотинамид.

Первые два из перечисленных препаратов не обладают специфичностью и не избирательно блокируют иммунные реакции и в настоящее время при впервые выявленном диабете не используются. Эффективность циклоспорина А при ИЗСД в дебюте заболевания неоспорима, что подтверждено результатами контролируемых многоцентровых исследований. Вместе с тем эффект препарата кратковременный и после его отмены сахарный диабет развивается вновь. Поэтому лечение циклоспорином имеет свои "За" и "Против".