Сахарный диабет 2 типа (СД2) по праву является одной из ведущих медико-социальных и экономических проблем современного мира: неуклонно растущая распространенность в сочетании с высокой частотой и тяжестью осложнений этого заболевания приводят к тому, что затраты на лечение больных СД2 составляют значительную часть средств, выделяемых на здравоохранение, и закономерно увеличиваются по мере ухудшения гликемического контроля и прогрессирования осложнений [1 – 3]. В Российской Федерации, по данным Государственного регистра, в 2008 г. зарегистрировано около трех миллионов пациентов с СД2, причем только за последние восемь лет численность больных сахарным диабетом (СД) в России увеличилась на 40%.

Хорошо известно, что хроническая гипергликемия является основной причиной развития микроваскулярных осложнений СД. Исследовательская группа по контролю диабета и его осложнений (Diabetes Control Complications Trial (DCCT) Research Group, 1993) представила убедительные доказательства того, что строгий и постоянный контроль гликемии (средний уровень HbA1c ~ 7% в течение 6,5 лет) является основной профилактикой развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений и позволяет снизить частоту микроальбуминурии на 39%, протеинурии – на 54%, нейропатии – на 60% у пациентов с СД1 [4]. Британское проспективное исследование по СД United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) также продемонстрировало, что поддержание уровня HbA1c ~ 7% у пациентов с СД2 позволяет снизить риск развития микроваскулярных осложнений в среднем на 25% [5]. На основании результатов этих наиболее значимых проспективных исследований по СД ведущие диабетические ассоциации мира рекомендуют поддержание близкого к физиологической норме уровня HbA1c (<6,5–7,0%) [6 – 9]. Согласно результатам обследования более 5000 больных с СД2 в 16 регионах России (2003 – 2006 гг.), уровень HbA1c<8 % имеют около 43% пациентов, тогда как у 57% пациентов он превышает 8%.

Несмотря на то, что микроваскулярные осложнения приводят к ранней инвалидизации пациентов с СД2, причиной смерти восьми из десяти больных являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), распространенность которых среди лиц с СД2 в два-четыре раза превышает таковую среди лиц без СД [10, 11].

В исследовании DCCT была показана лишь тенденция к снижению риска развития ССЗ на 41% при интенсивном гликемическом контроле, не достигшая уровня статистической значимости в силу небольшого числа сердечно-сосудистых (СС) событий. Однако последующее наблюдение в течение девяти лет за пациентами, включенными в группу интенсивного гликемического контроля, показало снижение риска всех ССЗ на 42% (р=0,02), а риска нефатального инфаркта миокарда, инсульта и смерти от ССЗ – на 57% (р=0,02) [12].

В исследовании UKPDS была показана тенденция к снижению риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти на 14% (p=0,052) при отсутствии влияния жесткого гликемического контроля на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения [13]. Однако эпидемиологическая экстраполяция влияния гипергликемии на риск развития микро- и макроваскулярных осложнений СД с течением времени у пациентов, включенных в исследование UKPDS, убедительно проде­монстрировала, что снижение уровня HbA1c всего на 1% приводит к снижению смертности от СД на 21%, риска развития инфаркта миокарда на 14%, риска развития микрососудистых осложнений на 37%, поражения периферических сосудов на 43% [14], а наблюдение за пациентами группы интенсивного гликемического контроля в течение десяти лет после завершения исследования доказало целесообразность как можно более раннего достижения оптимального гликемического контроля у пациентов с СД2 для снижения риска развития инфаркта миокарда и общей смертности [15].

Отсутствие в настоящее время однозначного мнения о решающем значении гипергликемии в развитии атеросклероза у пациентов с СД2 послужило предпосылкой к проведению нескольких крупномасштабных исследований, направленных на изучение возможности снижения риска развития макроваскулярных катастроф у пациентов с СД2 при помощи интенсивного гликемического контроля. В настоящее время завершены три исследования [16 – 18]: АССORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Control Evaluation) и VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial), характеристики которых представлены в таблице 1.

Исследование АССORD было завершено досрочно в феврале 2008 года в связи с увеличением смертности в группе интенсивного гликемического контроля по сравнению с группой стандартного контроля (1,41 vs 1,14% в год, 257 vs 203 случая в течение 3,5 лет исследования, относительный риск (ОР) – 1,22 [95% ДИ 1,01-1,46], также было отмечено сходное увеличение смертности, обусловленной ССЗ. В обеих группах смертность была выше среди пациентов с эпизодами тяжелой гипогликемии. При этом среди пациентов с эпизодами тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе стандартного гликемического контроля, в то время как среди пациентов без эпизодов тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе интенсивного гликемического контроля. При этом в группе пациентов без ССЗ с исходным уровнем HbA1c<8,0% отмечено статистически значимое снижение инфаркта миокарда, инсульта, СС смертности [16].

Исследование ADVANCE продемонстрировало снижение риска развития микроваскулярных (нефропатия и ретинопатия) и макроваскулярных (инфаркт миокарда, инсульт, СС смертность) событий в группе интенсивного гликемического контроля (ОР 0,9 [95% ДИ 0,82-0,98] р=0,01), однако такой результат был получен за счет статистически значимого снижения микроваскулярных событий (ОР 0,86 [95% ДИ 0,77-0,97], р=0,01), в то время как снижение макроваскулярных событий не достигло уровня статистической значимости (ОР 0,94 [95% ДИ 0,84-1,06], р=0,32). Вместе с тем, в отличие от исследования АССORD, в группе интенсивного гликемического контроля не было отмечено увеличения общей или СС смертности по сравнению с группой стандартного гликемического контроля [17].

В исследовании VADT, также как в исследовании ADVANCE, не было получено различий в частоте возникновения СС событий между группами интенсивного и стандартного гликемического контроля (ОР 0,88 [95% ДИ 0,74-1,05], р=0,12). СС смертность была несколько выше в группе интенсивного гликемического контроля по сравнению со стандартным гликемическим контролем (38 vs 29, внезапная смерть 11 vs 4), однако эта разница не достигла статистической значимости. Вместе с тем необходимо отметить, что интенсивный гликемический контроль снижал частоту развития СС событий у пациентов с длительностью СД менее 12 лет на момент включения в исследование, в то время как у пациентов с большей длительностью заболевания такого положительного влияния отмечено не было. Значимым фактором риска развития СС событий и СС смертности были эпизоды тяжелой гипогликемии в течение 90 дней перед их развитием, однако связь между эпизодами тяжелой гипогликемии и общей смертностью была найдена только в группе стандартного гликемического контроля [18].

Анализ причин увеличения смертности в группе интенсивного контроля исследования ACCORD не смог найти однозначного объяснения этому факту. Включение в группу интенсивного контроля в дальнейшем приводило к развитию целого ряда факторов (в т.ч. увеличению веса, применению определенных сахароснижающих препаратов или их комбинаций, высокой частоте эпизодов тяжелой гипогликемии), каждый из которых статистически мог быть связан с увеличением смертности, не являясь его настоящей причиной. С одной стороны, достаточно обоснованным выглядит предположение о повышении частоты СС смертности вследствие развития эпизодов тяжелой гипогликемии у пациентов с исходно высоким риском развития ССЗ, особенно при наличии у пациентов кардиоваскулярной формы автономной нейропатии – доказанного фактора риска внезапной смерти. В этом случае смерть в результате тяжелой гипогликемии могла быть расценена как внезапная коронарная смерть. С другой стороны, не менее обоснованы предположения о чрезмерной интенсивности гликемического контроля у пациентов с длительным анамнезом СД и многочисленными сопутствующими заболеваниями: применение комбинации нескольких сахароснижающих препаратов, в т.ч. в сочетании с инсулином, частая интенсификация сахароснижающей терапии для как можно более быстрого снижения уровня HbA1c ~ 2% и гликемии при самоконтроле.

Сравнение исследований ACCORD и ADVANCE показывает, что у пациентов группы интенсивного контроля в исследовании ADVANCE на момент включения в исследование была меньшая длительность заболевания и более низкий уровень HbA1c, а в течение исследования – более медленный темп снижения уровня HbA1c, меньшее увеличение веса и более низкая частота эпизодов тяжелой гипогликемии, чем у пациентов группы интенсивного контроля в исследовании ACCORD. При этом в обоих исследованиях уровень HbA1c в группах интенсивного контроля в конце периода наблюдения был сопоставим. Вероятно, не достижение низкого целевого уровня HbA1c само по себе, а выбранную интенсивную стратегию ведения определенной категории пациентов с СД2 можно расценивать как причину более высокой смертности в исследовании ACCORD. Очевидно, что если пациентам удается поддерживать низкий уровень HbA1c при помощи модификации образа жизни в сочетании с сахароснижающей терапией, они не должны расцениваться как пациенты с высоким риском развития СС событий, у которых необходимо «повышать» уровень HbA1c.

Несмотря на то, что исследования ACCORD, ADVANCE и VADT, в отличие от множества эпидемиологических исследований, не подтвердили возможность снижения риска СС исходов у пациентов с СД2 на фоне интенсивного гликемического контроля, во всех трех исследованиях отмечена более низкая частота развития СС событий в группах стандартного гликемического контроля по сравнению с ожидаемой, что, вероятно, обусловлено коррекцией таких факторов риска атеросклероза, как артериальная гипертензия, дислипидемия, прокоагулянтный статус и т.д. Таким образом, вклад гликемического контроля в снижение риска развития макроваскулярных осложнений у пациентов с СД2 может быть существенно ниже, чем лечение артериальной гипертензии, дислипидемии и т.д.

С другой стороны, у большинства пациентов, включенных в эти исследования, был длительный анамнез СД (в среднем восемь-девять лет) и доказанные ССЗ или множественные факторы риска атеросклероза. Вместе с тем при проведении субанализов было убедительно показано, что интенсивный гликемический контроль снижал риск развития СС событий у пациентов с меньшей длительностью СД, более низким уровнем HbA1c при включении в исследование и / или отсутствием ССЗ. Эти результаты эквивалентны результатам девятилетнего наблюдения за пациентами с СД1 после окончания исследования DCCT, показавшего, что интенсивный гликемический контроль, начатый у относительно молодых пациентов без факторов риска ССЗ, статистически значимо приводил к снижению на 57% основных СС исходов [12]. Результаты десятилетнего наблюдения за пациентами с СД2 после завершения исследования UKPDS также показали, что в группе интенсивного гликемического контроля частота развития инфаркта миокарда и общая смертность были статистически значимо ниже (при инициации терапии метформином – на 33 и 27% соответственно, при инициации терапии ПСМ – на 15 и 13% соответственно), чем в группе стандартного контроля [15]. Эти данные подтверждают гипотезу о значимости гликемического контроля до развития клинических проявлений атеросклероза и существенного снижения роли нормогликемии при доказанных ССЗ.

Результаты исследований ACCORD, ADVANCE и VADT подверждают необходимостьдля снижения риска развития СС исходов у пациентов с СД2 не только коррекции гипергликемии, но в обязательном порядке антигипертензивной и гиполипидемической терапии, а также назначение низких доз аспирина и модификацию образа жизни (в т.ч. отказ от курения). Этот многофакторный подхода ведения пациентов с СД2 продемонстрирован также в исследовании STENO-2 [19]. Снижение и поддержание уровня HbA1c<7% статистически значимо снижает риск развития и прогрессирования микроваскулярных и нейропатических осложнений у пациентов с СД2. Кроме этого, достижение и поддержание уровня HbA1c~/<7% как можно раньше после установления диагноза СД2 приводит к отсроченному снижению риска развития ССЗ по результатам десятилетнего наблюдения за пациентами после завершения исследования UKPDS. Таким образом, общая цель лечения гипергликемии остается прежней – снижение и поддержание HbA1c<7%. Подтверждена одна из основных концепций, сформулированных в Консенсусе по лечению гипергликемии у пациентов с СД2 (ADA/EASD, 2006-2008): «… у каждого конкретного пациента необходимо стремиться к снижению уровня HbA1c как можно ближе к норме (<6%) при условии отсутствия гипогликемических состояний…, .цели лечения должны быть индивидуализированы…» [20]. При высокой ожидаемой продолжительностью жизни и отсутствии клинического атеросклероза есть основания стремиться к более низкому уровню HbA1c, чем общепринятый <7% (без выраженных гипогликемий и побочных эффектов). Пациенты с тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, тяжелыми микро- или макроваскулярными осложнениями, а также сочетанными заболеваниями могут иметь целевой уровень HbA1c выше, чем общепринятый <7% [18].

Несмотря на противоречивые результаты крупномасштабных исследований по изучению влияния интенсивного гликемического контроля, оцениваемого по динамике уровня HbA1c, на развитие СС исходов у пациентов с СД2, уровень HbA1c остается основной целью лечения гипергликемии в рекомендациях ведущих диабетических ассоциаций [6 – 9], а также основным критерием эффективности лечения в большинстве контролируемых клинических исследований [21]. При этом суточное мониторирование гликемии у пациентов с СД2 показало, что ухудшение состояния углеводного обмена проходит три стадии, начинаясь повышением постпрандиальной гликемии, затем – утренней тощаковой гликемии, и заканчивается развитием ночной тощаковой гипергликемии [22].

В настоящее время все еще продолжается дискуссия о том, что считать постпрандиальной гипергликемией. У здоровых людей пик постпрандиальной гликемии отмечается через 60 минут после начала еды и редко превышает 7,8 ммоль/л: исключение составляет повышение гликемии до 10 ммоль/л после больших вечерних приемов пищи. Современные рекомендации по целевому уровню постпрандиальной гликемии значительно варьируют: ЕАSD <7,5 ммоль/л, AACE и IDF <7,8 ммоль/л, ADA <10,0 ммоль/л [6 – 9].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой распространенности постпрандиальной гипергликемии, в том числе у больных СД с адекватным общим контролем гликемии (HbA1c<7,0%) [23]. В исследовании NHANES III у всех больных с удовлетворительным уровнем HbA1c (от 7,0 до 7,9%) постпрандиальная гликемия превышала 11,1 ммоль/л [24]. На основании этих данных была высказана гипотеза о том, что уровень HbA1c в значительной степени зависит от постпрандиальной гликемии, а нормальные концентрации HbA1c не исключают возможности наличия постпрандиальной гипергликемии. Эта гипотеза была убедительно подтверждена в исследовании Monnier и соавт., результаты которого свидетельствуют о том, что вклад постпрандиальной гликемии в значение ее общего уровня повышается по мере приближения концентраций HbA1c к нормальным значениям [25].

В настоящее время контролю постпрандиальной гликемии начинают уделять не меньше внимания, чем традиционным параметрам – HbA1c и тощаковой гликемии, что обусловлено накоплением убедительных доказательств, полученных в эпидемиологических, экспериментальных и обсервационных исследованиях, о вкладе постпрандиальной гликемии в общий контроль гликемии, а также ее роли в развитии поздних осложнений СД.

Экспоненциальная связь между уровнем гликемии через два часа после еды и частотой возникновения СС событий была показана в метаанализе, включавшем наблюдение в среднем в течение 12,4 лет за 95.783 (что здесь имеется в виду: 95 тысяч 783 человека или 95 целых 783 сотых?) людьми [26]. В исследовании DECODE были проанализированы результаты десяти исследований, включавших 22.514 человек: повышение гликемии через два часа после приема пищи является более информативным предиктором сердечно-сосудистой смертности, чем гликемия натощак [27]. Сходные результаты были получены в Hoorn Study, Honolulu Heart Study, Chicago Heart Study [28 – 30]. В хорошо известном Diabetes Intervention Study риск инфаркта миокарда через 11 лет после включения в исследование был на 40% выше у больных СД2 с уровнем гликемии через один час после завтрака >11 ммоль/л в момент установления диагноза и включения в исследование, чем у пациентов с уровнем гликемии ≤8 ммоль/л [31]. Многофакторный анализ показал, что уровень гликемии через один час после завтрака также является предиктором общей смертности [31].

Связь между постпрандиальной гипергликемией и атеросклерозом также была подтверждена в многочисленных экспериментальных исследованиях. В RIAD Study толщина интимы-медии сонной артерии (один из наиболее часто используемых суррогатных маркеров атеросклероза) в большей степени коррелировала с уровнем постпрандиальной, чем тощаковой гликемии [32]. В другом исследовании, изучавшем толщину интимы-медии сонной артерии у людей с разной степенью толерантности к глюкозе (от нормальной до СД), уровень постпрандиальной гликемии был основным фактором, определявшим толщину интимы-медии сонной артерии, чем уровень HbA1c или тощаковой гликемии [33].

В настоящее время нет исследований, которые прямо оценивали бы влияние снижения постпрандиальной гликемии на развитие СС исходов. Однако в исследовании STOP-NIDDM, исходно задуманном для оценки возможности снизить прогрессирование НТГ в СД при помощи акарбозы, неожиданно было получено снижение на 49% частоты СС событий на фоне терапии акарбозой (ОР 0,51 [95% ДИ 0,28-0,95], р=0,03) с наиболее выраженным снижением частоты развития инфаркта миокарда (ОР 0,09 [95% ДИ 0,01-0,72], р=0,02) [34]. При проведении оценки толщины интимы-медии сонной артерии у 132 пациентов в среднем через 3,9 лет наблюдения было показано ее увеличение на 0,02 мм в группе акарбозы vs 0,05 мм в группе плацебо (р=0,027) [35].

В другом исследовании оценивали влияние терапии репаглинидом и глибенкламидом на толщину интимы-медии сонной артерии у ранее не получавших сахароснижающую терапию пациентов с СД2 (n=175) [36]. Через 12 месяцев лечения уровень постпрандиальной гликемии у пациентов, получавших глибенкламид, был статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших репаглинид (10,0±1,78 ммоль/л vs 8,22±1,56 ммоль/л, р<0,01). Уменьшение толщины интимы-медии сонной артерии было выявлено у 52% пациентов в группе репаглинида и 18% пациентов, получавших глибенкламид (р<0,01), и коррелировало с уровнем постпрандиальной, а не тощаковой гликемии.

Существует несколько патофизиологических механизмов неблагоприятного воздействия постпрандиальной гликемии на сосудистую стенку: развитие окислительного стресса, в том числе повышение уровня окисленных ЛПНП, ухудшение высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции, нарушение в свертывающей системе крови, а также высвобождение провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, интерлейкина-18 и фактора некроза опухоли-α, играющих значимую роль в атеросклеротическом воспалении [37 – 42]. Таким образом, многочисленные эпидемиологические, экспериментальные и патофизиологические данные о связи постпрандиальной гликемии и СС событий убедительно доказывают, что достижению постпрандиальной нормогликемии у пациентов с СД должно уделяться не меньшее внимание, чем поддержанию целевых уровней НbA1c и гликемии натощак [24].

В настоящее время для лечения гипергликемии при СД2 в арсенале диабетологов есть несколько классов пероральных сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия и эффективностью: производные сульфонилмочевины и меглитиниды, увеличивающие секрецию инсулина, метформин и тиазолидиндионы, уменьшающие продукцию глюкозы печенью и повышающие чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибиторы α-глюкозидазы, уменьшающие всасывание глюкозы в тонком кишечнике, и инкретиномиметики, восстанавливающие физиологическую секрецию инсулина, а также генно-инженерные инсулины человека и их аналоги. Однако, несмотря на такое многообразие препаратов как в России, так и во многих странах мира, большинство пациентов не достигают поставленных целей лечения. С одной стороны, это обусловлено естественным прогрессирующим течением СД2: уже в момент диагностики заболевания нормально функционирует не более 50% β-клеток, и в дальнейшем секреция инсулина продолжает неуклонно снижаться, что требует постоянного усиления сахароснижающей терапии для поддержания оптимального гликемического контроля [13]. С другой стороны, высокий риск развития гипогликемии при улучшении гликемического контроля, увеличение массы тела при длительном приеме, неудовлетворительная переносимость и низкая приверженность лечению остаются основными проблемами, ограничивающими применение и комбинацию тех или иных существующих классов сахароснижающих средств.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV) – это новый класс сахароснижающих препаратов, основным механизмом действия которого является повышение уровня инкретинов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) в крови за счет блокады фермента ДПП-IV, что приводит к восстановлению физиологической секреции инсулина. Ингибиторы ДПП-IV позволяют снизить уровни HbA1c, тощаковой и постпрандиальной гликемии, при этом обладая хорошей переносимостью, низким риском гипогликемии при монотерапии и отсутствием влияния на вес. Таким образом, наряду с проведением образовательных программ и обеспечением пациентов средствами самоконтроля, внедрение в клиническую практику новых классов сахароснижающих препаратов является перспективным подходом к лечению СД2.