СД1 неблагоприятно влияет на половое созревание, становление и течение пубертата, которое у девочек с СД1 проявляется в виде задержки полового развития (ЗПР), задержки возраста менархе и различных нарушений менструального цикла [3, 4, 5, 6]. Так, по данным некоторых исследователей, начало пубертата при СД1 задерживается в среднем на 0,51 года для телархе (вторая стадия по Tanner) и на 0,08 года для пубархе (вторая стадия по Tanner) по сравнению с общей популяцией. При этом дети с СД1 достигают половой зрелости одновременно со своими здоровыми сверстниками, догоняя их к пятой стадии полового развития по Tanner [4]. Средний возраст начала менархе в общем в популяции здоровых девочек по Московскому региону составляет 12,4 года. У девочек с СД1 наступление менархе задерживается на 0,1–1,1 или 0,4–1,3 года (по данным различных авторов), причем наибольшая задержка определяется в случаях возникновения СД1 в возрасте 5–9 лет [4, 7, 8]. Задержка возраста менархе является фактором риска развития снижения минеральной плотности костной ткани и нарушений менструального цикла, приводящих впоследствии к снижению фертильности и остеопорозу [4]. В последующем нарушения менструального цикла встречаются у трети всех женщин, больных СД1 [4, 8, 9]. Среди основных нарушений менструального цикла у девушек и женщин с СД1, по сравнению с женщинами без эндокринопатий, на первое место выходят олигоменорея и аменорея [10].

Олигоменорея наблюдается у 10,6 – 14% больных с нарушениями менструального цикла; полименорея встречается в 7,3% случаев, вторичная аменорея – в среднем от 8 до 28% случаев, первичная аменорея наблюдается у 4,9% больных, что в четыре раза чаще, чем у их здоровых сверстниц [11, 31, 9]. Всего 11% женщин с СД1 не имеют какой-либо гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [14].

Такие факторы, как время дебюта СД1, степень компенсации основного заболевания также играют важную роль в становлении функции репродуктивной системы у данной категории больных [31, 11, 9].

При исследовании факторов риска развития нарушений полового, физического развития и менструальной функции у больных СД1 особое значение имеет возраст дебюта заболевания, а именно препубертатный период (7–11 лет). Доля больных с выраженной задержкой полового и физического развития с дебютом СД1 в препубертатном периоде составляет 61,9%, в то время как в раннем периоде (3–7 лет) – 14,3%, в активном пубертатном периоде (11–14 лет) – 14,3% и в постпубертатном периоде (старше 14 лет) – 9,5% [31, 15, 9].

Контроль гликемии оказывает большое влияние на нарушения фертильности и менструального цикла [15]. Значения гликированного гемоглобина (HbA1c), уровня гликемии в течение суток достоверно коррелируют с возрастом начала пубертата и возрастом менархе у девочек с СД1 [31]. При повышении уровня HbA1c более 10% значимо увеличивается процент девушек с нарушениями менструальной функции, достигая достоверного уровня при значении данного показателя более 10% [34].

У девочек с СД1 контроль гликемии часто ухудшается в период пубертата в связи с быстрым ростом и физическим развитием, сопровождающимися гормональной перестройкой организма, включая повышение потребности в инсулине [16]. Недостаточное поступление экзогенно вводимого инсулина у подростков с СД1 приводит к снижению продукции инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и повышению продукции ИФР – связывающего пептида-1 в печени. Низкий уровень ИФР-1 в свою очередь (вследствие отсутствия механизма отрицательной обратной связи) приводит к гиперсекреции гормона роста (ГР), который активирует процессы глюконеогенеза. Происходит ухудшение контроля за метаболизмом глюкозы [16, 40, 21, 25]. Декомпенсация углеводного обмена оказывает отрицательное влияние на процесс полового созревания [11, 31, 9]. Гиперсекреция ГР у пациентов с плохо контролируемым уровнем гликемии может явиться триггерным механизмом развития сосудистых осложнений СД1 [21]. У девушек с микро- и макрососудистыми осложнениями диабета гораздо чаще встречаются эпизоды вторичной аменореи, а первая менструация наступает в более поздние сроки. Подобные нарушения менструального цикла могут являться своего рода маркером степени компенсации и тяжести течения основного заболевания [11, 31]. При этом большинство нарушений в системе ГР-ИФР может быть нивелировано с помощью адекватной инсулинотерапии [16].

Начало пубертата у девочек с СД1 достоверно ассоциируется с уровнем индекса массы тела (ИМТ) [31, 30]. Возраст менархе находится в обратной зависимости от индекса массы тела. При этом менструации начинаются раньше у девочек с более высоким ИМТ по сравнению с девочками с более низким ИМТ [31].

СД1 оказывает негативное воздействие на репродуктивную систему женщины посредством различных патогенетических механизмов, воздействующих на все уровни регуляции эндокринных структур (гипоталамус, аденогипофиз, гонады) и тесно взаимосвязанных [11]. В настоящее время не представляется возможным выделить в качестве ведущей какую-либо из форм хронической ановуляции (гипоталамическая, гипофизарная, яичниковая), превалирующей у данной категории больных [11]. При этом условно все патогенетические нарушения можно разделить на составляющие по влиянию на каждое из звеньев ги­по­та­ламо-гипофизарно-яичниковой оси.

Олигоменорея и аменорея, ассоциированные с СД1, чаще всего имеют гипоталамическое происхождение, заключающееся в нарушении пульсовой генерации Гн-РГ [3, 11, 31, 15, 41, 36]. Точные патофизиологические механизмы, способствующие дисфункции нейрональной системы передачи Гн-РГ, до конца не известны, однако у девушек с СД1 выявляется усиление активности центральных опиатных рецепторов, допаминэргической активности [11, 31]. Для определения допаминэргического влияния на лютеинцизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и пролактин у женщин с СД1 с аменореей и / или нормальным менструальным циклом проводилось исследование с метоклопрамидом, блокирующим синтез дофамина. При введении метоклопрамида происходило достоверное повышение исходно низких (и базальных, и пиковых) уровней ЛГ и ФСГ в группе больных с аменореей [11].

Для определения участия повышенного опиатного тонуса в патогенезе нарушения импульсной секреции Гн-РГ проводились тесты с налоксоном – опиатным антагонистом, увеличивающим секрецию гонадотропинов. При этом в одних исследованиях в группах больных с СД1 продолжительностью менее десяти лет и нормальным менструальным циклом происходило повышение исходно низких концентраций ЛГ и ФСГ, в других же работах в группах больных СД1 и аменореей при введении налоксона не было статистически значимого изменения уровня тропных гормонов [11].

Нарушение выработки Гн-РГ в гипоталамусе зависит от активности нескольких нейропептидов. Наряду с изменением функционирования описанных ранее опиатной и допаминовой систем, предполагаются также нарушения в работе GABA (гамма-аминобутировая кислота) – системы. В одном из исследований было обнаружено появление при СД1 антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) – ключевого фермента в синтезе гамма-аминобутировой кислоты (GABA) и снижение концентрации GABA [24]. С другой стороны, GABA обладает стимулирующим действием на продукцию в гипоталамусе соматостатина – антагониста ГР [24]. А нарушение выработки соматостатина является одной из причин увеличения концентрации ГР при СД1, что ведет к нарушению метаболического контроля. В противоположность этому исследованию имеются данные об ингибирующем влиянии нейротрансмиттера GABA на импульсную секрецию Гн-РГ [3].

Одной из гипотез торможения импульсной секреции Гн-РГ, объясняющих зависимость тяжести нарушения менструального цикла от уровня метаболического контроля, является то, что при СД1 в сыворотке крови значительно повышается уровень продуктов гликозилирования [31]. Конечные продукты гликозилирования, в том числе различные белки, могут участвовать в процессе подавления в гипоталамусе волнообразной продукции Гн-РГ в пубертатном периоде, вследствие чего происходит задержка пубертата в общем и менархе – в частности [31]. Другая гипотеза заключается в том, что повышенные уровни гликированного гемоглобина свидетельствуют о хронической тотальной недостаточности инсулина в организме больных СД1 девочек [31]. Общеизвестно, что инсулин в гипоталамусе, помимо контроля за насыщением, участвует также в регуляции репродуктивной функции организма, что подтверждено рядом опытов in vitro и in vivo [32, 19, 18]. У мышей, не имевших рецепторов к инсулину, в исследовании отмечался центральный гипогонадизм и нарушение созревания овариальных фолликулов [18, 32]. Более того, при экзогенном повышении уровня инсулина в крови таких мышей происходило увеличение уровня ЛГ вследствие гипоталамических эффектов инсулина [19]. Имеется исследование показавшее, что инсулин способен регулировать продукцию Гн-РГ посредством экспрессии инсулиновых рецепторов на нейронах, продуцирующих Гн-РГ (эффекты инсулина на нейроэндокринную часть репродуктивной оси обеспечиваются за счет активации ферментативного пути МАПК ЕРК ½) [32, 18]. У детей с СД1 может отмечаться нарушение нормального функционирования вышеуказанных нейронов вследствие недостаточного поступления экзогенно вводимого инсулина, что клинически проявляется задержкой полового развития [31].

В ряде исследований продемонстрировано, что СД1 сопровождается умеренным хроническим гиперкортицизмом, (выявлено статистически значимое повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и β-эндорфинов в ответ на введение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) у женщин с СД1 и аменореей по сравнению с женщинами с СД1 и нормальным менструальным циклом [11, 27]. Стресс индуцирует активацию гипоталамической секреции КРГ, повышение же уровня β-эндорфинов подавляет секрецию Гн-РГ и, следовательно, ЛГ и ФСГ, что, вероятно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях и аменореи [11, 27]. Повышение уровня кортизола отрицательно влияет на метаболический контроль [27].

При декомпенсации СД1 энергетическое голодание в результате нарушения утилизации глюкозы клетками воспринимается организмом как стресс [11]. Стресс – неспецифическая нейрогормональная реакция организма, возникающая в ответ на действие различных чрезвычайных раздражителей, угрожающих нарушению гомеостаза [10]. Под влиянием стресса, наравне со снижением импульсной активности Гн-РГ, происходит чрезмерное увеличение стимуляции секреции гонадотропинов [26]. Оба эти действия оказывают пагубный эффект на менструальный цикл. Увеличивается частота пульсовых волн высвобождения ЛГ (частые, высокие и длительные пики ЛГ), при этом высокие концентрации ЛГ вызывают рефрактерное торможение стероидогенеза [26, 3].

Еще одним гормоном, влияющим на импульсную продукцию Гн-РГ, является лептин. Лептин представляет собой гормон, продуцируемый жировыми клетками, плацентой и яичниками, что говорит о его влиянии на репродуктивную функцию [29]. В период пубертата лептин передает в головной мозг сообщение о накоплении в организме минимума жировой ткани, необходимого для индукции полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции. Механизм регулирующего влияния лептина на секрецию люлиберина и функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы до сих пор не известен [29]. По некоторым данным, лептин оказывает стимулирующее влияние на импульсную продукцию Гн-РГ, что подтверждается исследованиями, при которых введение лептина неполовозрелым мышам и низшим приматам ускоряет процессы полового созревания [29, 3]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума с началом полового созревания, то есть играя роль своеобразного пускового фактора, инициирующего процессы полового созревания [29]. Последние годы интересной является гипотеза об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию, согласно которой основными функциями этого гормона должны являться снижение расхода энергии и мобилизация энергетических ресурсов (в том числе за счет подавления репродуктивной функции), исключая затраты энергии, связанные с беременностью и лактацией [29].

Одним из клинических проявлений СД1 у детей и подростков является снижение массы тела, наблюдаемое в 80% случаев [4]. При этом исследования по изучению уровня лептина у детей и подростков, больных СД1, в настоящее время не проводились. Однако можно предположить, что снижение уровня лептина в сыворотке крови у данной категории больных может являться одним из патогенетических механизмов задержки пубертата у детей и подростков с нарушениями углеводного обмена.

Повреждение пульсовой генерации Гн-РГ вызывает у девочек, больных СД1, снижение гонадотропной функции гипофиза. По результатам большинства исследований, концентрация ЛГ и его импульсная активность были достоверно ниже у девочек с СД1 по сравнению с их здоровыми сверстницами и у девочек с СД1 и аменореей по сравнению с больными девочками, но без нарушений менструального цикла [20, 11, 36, 9, 27]. Данные о секреции ФСГ очень противоречивы. Приводятся сведения как о нормальном, так и о пониженном базальном уровне ФСГ у женщин с СД1 и вторичной аменореей [11]. Не установлена зависимость между степенью и типом нарушений менструального цикла и характером изменений в секреции гонадотропных гормонов. Однако выявлено нарушение в циклической секреции гонадотропинов и половых гормонов в ходе менструального цикла у больных СД1 женщин, проявляющееся стойким, а не пиковым характером в секреции ЛГ, ФСГ в первую половину лютеиновой фазы цикла; при этом коэффициент ЛГ / ФСГ значительно ниже в сравнении со здоровыми женщинами [11]. В то же время стимуляция леупролидом (аналог Гн-РГ) вызывала нормальный ответ гонадотропинов у всех девочек, больных СД1 [20, 11, 27, 31].

Снижение импульсной активности ЛГ может происходить не только в результате нарушения гипоталамо-гипофизарных взаимодействий, но и вследствие дисфункции самого гипофиза [36]. Имелись предположения о том, что нормальная гипофизарная функция может ухудшаться с увеличением длительности СД1; выявлена положительная связь между снижением секреции ЛГ и длительностью СД1 [11]. В других исследованиях данная гипотеза не имела подтверждения [11, 31].

У больных СД1 формируется универсальный спектр тканевых, органных и особенно сосудистых нарушений; установлено, что немаловажную роль здесь играют процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов и состояния антиоксидантной защиты (АОЗ) [9, 8, 11]. При СД1 происходит повышение концентрации продуктов СРО липидов, в первую очередь малонового альдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК), снижается активность системы АОЗ, проявляющаяся снижением активности глутатиона и концентрации альфа-токоферола и ретинола [9]. Нарушение баланса в антиоксидантной системе влияет на гонадотропную функцию гипофиза и, наряду с другими факторами, может приводить к снижению продукции ЛГ, ФСГ, пролактина, вызывая задержку полового и физического развития детей, больных СД1 [9].

В последние годы большое значение уделяется первично-овариальному генезу нарушений менструального цикла у девушек, больных СД1 [11].

У женщин детородного возраста, больных СД1, с сохраненным менструальным циклом отмечается сниженный уровень эстрадиола во всех фазах менструального цикла [2, 11]. Достоверное снижение уровня эстрогенов отмечено также и у девушек-подростков, больных СД1 [11].

Одним из возможных патогенетических механизмов преждевременного «угасания» и нарушений в функционировании яичников у девочек, больных СД1, является аутоиммунная «агрессия» против ткани яичников [10, 31]. Повышенные титры аутоантител к ткани яичников у девушек, больных СД1, встречаются гораздо чаще, чем в группе здоровых сверстниц (у 14,1 и 2,5% соответственно) [10]. Овариальные антитела хотя бы к одному структурному элементу яичниковой ткани, по одним данным, обнаруживаются у 67,9% больных СД1 девочек, по другим – позитивные результаты получены в 14,1% случаев [31, 10]. Столь высокие показатели в первом случае объясняются исследователями наличием перекрестной реакции стероид-продуцирующих клеток как гонад, так и надпочечников, не исключая при этом наличия в сыворотке крови обследованных больных дополнительно аутоантител к ткани надпочечников [10, 5]. У девочек с СД1 имеется большой диапазон выявляемых циркулирующих антител [31]. Аутоантитела к ткани яичников в основном представлены антителами к желточной оболочке ооцитов (ZP – divellucid zone) и ооплазме (OO – oodivlasm) и к различным структурам лютеиновых клеток, структурам внутренней теки фолликулов [10, 31].

Возраст менархе статистически значимо зависит от длительности СД1 [31]. И чем раньше дебютирует заболевание в препубертатном периоде, тем больше вероятность того, что антиовариальные антитела могут образоваться в организме девочек, больных СД1 и нарушать функционирование яичников, вызывая увеличение возраста менархе и нарушения менструального цикла [31]. Однако существуют исследования, при которых зависимости между временем дебюта СД1 и частотой определения овариальных антител обнаружено не было [10].

По данным зарубежной литературы, антитела к инсулину были выявлены в 67,8% случаев, а от 6 до 32% больных СД1 имеют повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе – маркеру хронического аутоиммунного тириоидита (ХАИТ); в 10,4% случаев – к тиреоглобулину – маркеру болезни Грейвса. У 3–7% подростков с СД1 развивается какая-либо патология щитовидной железы [10, 31, 6, 13]. При этом у 75% пациентов с СД1 выявляется гипотиреоз, а у 25% – гипертиреоз [10]. По данным российских авторов, ХАИТ выявляется в 11,4% случаев у данной категории больных [10]. Антитела одновременно к овариальной ткани и тиреоидной пероксидазе встречаются довольно часто, даже тогда, когда нет клинических проявлений ХАИТ [31]. При этом наличие гипотиреоза при ХАИТ способствует нарушению продукции гонадотропинов и, как следствие, нарушению менструальной функции.

Особое внимание необходимо уделить носительству HLA DQ B1*0201 аллеля, присутствие которого в генотипе больного, возможно, оказывает определенное влияние на развитие полиорганной аутоиммунной патологии [10]. Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС) – аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, наиболее манифестными компонентами которого являются: гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, СД1. В одном из исследований носители HLA DQ B1*0201 аллеля имели патологию щитовидной железы и повышенные титры овариальных аутоантител к желточной оболочке ооцитов (ZР) [10]. Также существуют работы, в которых изучался уровень антител к стероид-продуцирующим клеткам у больных с АПГС-1 и АПГС-2. При исследовании наличия аутоантител к цитохрому (стероид 17- и 21-гидроксилазе), которые являются основными ферментативными системами надпочечников, у больных СД1 было обнаружено повышение их титра в 2,3% случаев [12].

Задержка менархе и / или нарушения менструального цикла могут быть следствием овариальной дизрегуляции [31]. Также как инсулиновые рецепторы играют значительную роль в функционировании яичников, повышенные значения гликированного гемоглобина вследствие отсутствия гликемического контроля могут влиять на созревание и функ­ционирование яичников [31]. Опираясь на данное заключение, адекватные дозы инсулина могут оказывать положительный эффект на возраст начала полового развития и возраст наступления менархе [31].

Факторы роста – достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. ИФР-1 (соматомедин С), как и инсулин, способен оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. В яичниках в культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов [12]. Снижение уровней ИФР-1 и инсулина у девочек с СД1 на данном уровне приводит к нарушению полноценного функционирования яичников.

Еще одним гормоном, влияющим на состояние репродуктивной системы, является грелин. Грелин – пептидный гормон, эндогенный лиганд рецепторов ГР типа 1а, стимулирует его продукцию [22]. Кроме этого, грелин способствует поддержанию энергетического гомеостаза, влияет на экзокринную и эндокринную функции поджелудочной железы, увеличивает уровень глюкозы в крови, влияет на сон и поведение, повышает аппетит, регулирует функцию репродуктивной системы: оказывает ингибирующее воздействие на секрецию гонадотропинов (ацетилированный грелин ингибирует как базальную импульсную секрецию ЛГ, так и ответ ЛГ на введение налоксона) [28]. Гормон также может влиять на время начала пубертата [22, 23].

Под его воздействием происходит значимое снижение продукции базального и стимулированного хорионическим гонадотропином прогестерона клетками желтого тела; снижаются базальная и стимулированная гипоксией концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста, необходимого для полноценного ангиогенеза с целью нормального развития и функционирования клеток желтого тела [38, 33, 39]. Имеются данные об обратной зависимости между концентрацией грелина и ИФР-1 при СД1 [17]. С другой стороны, отсутствует корреляция уровня грелина в сыворотке крови с уровнями глюкозы натощак, HbA1c, экзогенно вводимых доз инсулина [17]. Таким образом, концентрация грелина либо не изменяется при СД1, либо нормализуется после начала инсулинотерапии. При этом существуют данные, что уровень грелина в плазме крови детей, больных СД1, постоянно понижен, что может свидетельствовать о защитных механизмах организма при гипергликемии [35]. В настоящее время действие грелина на репродуктивную систему организма здоровых и тем более больных СД1 детей освещено недостаточно и требует дальнейшего изучения.

Несмотря на значительное число научных исследований, освещающих вопросы патогенеза нарушений функции репродуктивной системы у девочек, больных СД1, в настоящее время основную причину, влияющую на то или иное звено гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, выявить невозможно. Особое внимание необходимо уделить открываемым в последнее время биологически активным пептидам (лептин, грелин и др.), синтезируемым эндокринной системой организма и оказывающим патологическое воздействие на функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у девочек, больных СД1. Это требует углубленного изучения репродуктивного здоровья данной категории больных. Нет единого алгоритма превентивной диагностики и предупреждения развития репродуктивных нарушений у девушек с нарушениями углеводного обмена с выявлением генетических и биохимических маркеров, способных влиять на инициацию и становление пубертата, на становление менструальной функции в свете дальнейшего углубленного изучения особенностей патогенеза нарушений функционирования репродуктивной системы у данной категории больных.