Механизмы поражения репродуктивной системы как у женщин, так и у мужчин с диабетом хорошо изучены: одной из первых нарушается копулятивная функция. У мужчин снижается либидо, развивается эректильная дисфункция, часто отмечается анэякуляция и ретроградная эякуляция, связанная с нарушением эмиссии спермы в уретру. Решение проблем анэякуляции и ретроградной эякуляции у мужчин с СД может осуществляться в нескольких направлениях: консервативная терапия, направленная на временное восстановление эякуляции, при которой используются неселективные альфа-адреномиметики (псевдоэфедрин и имипрамин). Было отмечено, что у 38,5% пациентов, которым назначался имипрамин, происходит восстановление эякуляции, получавших псевдоэфедрин – у 47,8% и у 61,5% пациентов, получавших оба препарата одновременно [5]. Возможно получение сперматозоидов с использованием метода электроэякуляции, которая вызывается путем раздражения ампулы прямой кишки токами определенной частоты, что запускает эякуляторный рефлекс. Этот метод чаще используется при анэякуляции [6].

Получить сперматозоиды у пациентов с ретроградной эякуляцией можно из мочи после ее специальной предварительной подготовки (защелачивания) с последующей их отмывкой и использованием либо для внутриматочной инсеминации, либо для оплодотворения in vitro в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Получить сперматозоиды можно также с использованием чрескожной пункции и аспирации содержимого придатка яичка (ПЕСА) или ткани яичка с экстракцией его содержимого (ТЕСЕ). В дальнейшем сперматозоиды подвергаются специальной обработке и применяются для инсеминации методом интрацитоплазматической инъекции единичного сперматозоида в ооцит в программах ЭКО [6].

Было отмечено, что в биоптатах яичек мужчин с СД снижается количество клеток Лейдига по сравнению со здоровыми мужчинами [7, 8]. За трехлетний период клинического наблюдения за мужчинами с СД La Vignera S. с соавт. также отметили уменьшение объема яичек в 16,36% случаев и объема простаты – в 45,45% случаев [9]. По данным ряда авторов, у таких мужчин утрачивается непосредственное стимулирующее влияние инсулина на клетки Лейдига и продукцию тестостерона, что усугубляется недостатком гонадотропинов [9 – 11]. Помимо этого, развитие диабетической микроангиопатии приводит к гиалинозу и фиброзу гонад [7], что в свою очередь усиливает нарушения тестикулярного стероидогенеза. Есть данные, что после субтотальной панкреатэктомии у мужчин развивалась атрофия придаточных половых желез (простаты, семенных пузырьков) [12]. У мужчин с СД в яичке, эпидидимисе и эякуляте была отмечена более высокая, по сравнению со здоровыми мужчинами, концентрация сложных конечных продуктов гликирования – показателей выраженности оксидативного стресса [8]. Было показано, что в половой системе мужчин с СД, по сравнению со здоровыми мужчинами, повышено содержание прооксидантных веществ, равно как и снижена концентрация антиоксидантных субстанций [13, 14]. Кроме того, у мужчин с СД1 наблюдается значительно более высокий уровень ультраструктурных изменений сперматозоидов. Agbaje I.M. с соавт. (2008 г.) обнаружили, что у мужчин с СД в головках сперматозоидов фрагментация ДНК хроматина определялась в 44% случаев против 27% у мужчин без СД (p<0,05), причем при световом микроскопировании спермограммы тех и других существенно не различались [15]. Несколько ранее этими же авторами было показано, что при СД1 уровень фрагментации ДНК хроматина чрезвычайно высок и превышает таковой у мужчин с бесплодием, но без СД (53% против 32%; р<0,0001), а также у них повышен уровень делеций в митохондриальной ДНК [16]. Аномалии митохондриальной ДНК сперматозоидов приводят к снижению выработки АТФ митохондриями, что в конечном счете снижает подвижность сперматозоидов – развивается астенозооспермия [7, 16].

На основании комплексного обследования мужчин с СД было установлено, что у 52% пациентов с СД имеются субфертильные показатели спермы [9]. При этом некоторые исследователи считают, что влияние СД на репродуктивную функцию мужчины не столь очевидно, так как СД не является частой встречаемой причиной мужского фактора бесплодия.

У женщин, страдающих СД, часто встречается снижение либидо, возбудимости, уменьшение количества лубриканта, развитие диспареунии и аноргазмии [17]. При СД1 в условиях дефицита инсулина или дисрегуляции его поступления в кровоток нарушается секреция гонадотропин-рилизинг-гормона [18] и, соответственно, снижается продукция ФСГ и ЛГ [19, 20]. Нередкие у женщин с диабетом нарушения пищевого поведения и низкая масса тела также препятствуют нормальному росту фолликула и последующей овуляции. По мере прогрессирования СД развивается оксидативный стресс, который ряд исследователей считают одной из причин развития осложнений углеводных нарушений [13, 21 – 23]. Происходит повреждение функций митохондрий [21 – 23], и в тканях пациентов с СД определяются мутации митохондриальной ДНК чаще, чем у лиц с нормальным углеводным обменом [14, 23]. У женщин оксидативный стресс является причиной повреждения ДНК гранулезных клеток фолликулов [24]. Имеются многочисленные данные, что у женщин с СД частота самопроизвольного прерывания беременности, мертворождения и рождения плодов с врожденными аномалиями развития является более высокой, чем среди женщин без СД [25, 26]. Возможно, это связано и с отрицательным влиянием гипергликемии на оогенез и раннее развитие эмбриона.

Так называемая диабетическая фетопатия большинством специалистов рассматривается как следствие плохо контролируемого диабета и поражения сосудов плаценты [27].

В исследовании на лабораторных животных со стрептозотоцин-индуцированной гипергликемией было показано, что у особей мужского пола в 15% случаев отсутствовало копулятивное поведение, а у 83% – эякуляция [28].

У лабораторных животных с СД при проведении гистохимического анализа выявлены гиперцитолипидемия в промежуточной и задней долях гипофиза, вазолипидемия и межклеточная липоатрофия в аденогипофизе, что, по мнению исследователей, являлось причиной снижения выброса гонадотропинов и снижения содержания периферических половых стероидов [29], кроме того, у самок состояние хронической гипергликемии приводит к гиперцитолипидемии и индуцированному липоапоптозом повреждению ядер клеток эндометрия, что может стать причиной его преждевременной инволюции и, как следствие, невозможности имплантационных процессов для эмбриона [30]. В ооцитах и клетках гранулезы, полученных от лабораторных животных с СД, отмечалась более высокая степень активности апоптоза: в гонадах было снижено число фолликулов, антральные фолликулы были меньших размеров, и они реже достигали преовуляторного объема [31]. В ооцитах экспериментальных животных с СД отмечалось выраженное снижение содержания АТФ, которое сопровождалось задержкой мейотического деления [31, 32].

У самцов мышей с индуцированным СД отмечалось снижение массы половых органов, а также уменьшение объема эякулята, что коррелировало со снижением содержания тестостерона в сыворотке крови [28].

По данным экспериментального исследования, концентрация спермы, сила эякуляции, процент подвижных сперматозоидов у самцов с СД были статистически значимо ниже по сравнению со здоровыми особями, общее количество сперматозоидов при этом не отличалось. В эксперименте на мышах было показано, что кратковременная гипергликемия приводит к активизации перекисного окисления липидов в цитозоле и митохондриях яичек; при продолжающемся повышении содержания глюкозы крови отмечается значительное повреждение ДНК клеток яичка [28, 33].

Одним из механизмов повреждения ДНК сперматозоидов при СД также может быть оксидативный стресс [21, 34]. Интересно, что в эксперименте применение метформина приводило к уменьшению выраженности оксидативного стресса в сперме лабораторных животных. На фоне терапии также отмечалось уменьшение геномных повреждений сперматозоидов и восстановление фертильности. Положительные динамические изменения были также отмечены при применении антиоксидантной терапии, в том числе препаратами активных метаболитов витамина D: у самцов с СД снижались показатели оксидативного стресса, что сопровождалось нормализацией концентраций тестостерона и эстрадиола в тканях яичка и в крови [35].

Повышенная фрагментация ДНК оказывает влияние как на наступление, так и на течение беременности [16, 33]. В эксперименте с использованием ооцитов здоровых самок и спермы самцов, страдающих СД, было выявлено снижение способности к оплодотворению по сравнению со спермой здоровых особей; кроме того, полученные эмбрионы были менее жизнеспособны и не развивались до стадии бластоцисты [33].

Исследования на лабораторных животных показали, что даже кратковременное воздействие гипергликемии у беременных самок приводит к задержке развития эмбрионов [36, 37]. Эмбрионы, полученные от животных в состоянии острой гипергликемии, вызванной стрептозотоцином или аллоксаном, отличались от эмбрионов здоровых особей сниженной скоростью дробления [36]. Было показано, что гипергликемия также оказывает отрицательное влияние на питание и энергетические ресурсы эмбриона в преимплантационный период: у эмбрионов от самок с СД отмечалось снижение утилизации глюкозы, которое было непосредственно связано со снижением транспорта глюкозы как на уровне мРНК, так и на уровне транспортных белков Glut [38].

Wyman с соавт. в эксперименте на мышах показали, что декомпенсация СД у матери во время оогенеза, зачатия и первых 24 часов после зачатия достаточны для того, чтобы «запрограммировать» дальнейшие морфологические отклонения у плода [37]. Даже при переносе здоровым особям эмбрионов от самок с СД отмечалось ухудшение имплантации, задержка и дефекты развития эмбриона [37]. Pavlinkova с соавт. считают, что СД у матери повреждает гены, кодирующие транскрипционные регуляторные молекулы, которые регулируют эмбриональное развитие [39].

В эксперименте на лабораторных животных показано, что ухудшение показателей репродуктивной системы отмечается у самцов, рожденных от матерей с СД: по сравнению с потомством от матерей без СД у них ниже уровень гонадотропных гормонов и тестостерона крови, а в гонадах меньше на 15,6% клеток Лейдига и на 14,9% клеток Сертоли, количество сперматогоний снижено на 26,3%, а диаметр семенных канальцев – на 11% [40].

Говоря о бесплодном браке и диабете, мы говорим уже не только о СД1, но и о резко помолодевшем СД2, а также о синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), при котором нельзя не учитывать вероятность нарушений углеводного обмена и, в первую очередь, развитие гестационного СД (ГСД). Решение вопроса о планировании беременности, как спонтанной, так и индуцированной, возможно только после достижения строгой компенсации СД в течение длительного времени.

Для восстановления фертильности пациенток с СПКЯ применяют методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и в первую очередь – индукцию овуляции (ИО). В тех случаях, когда бесплодный брак обусловлен мужским фактором и в котором мужчина болен СД, или если имеются сочетанные факторы бесплодия, также используют ВРТ, в частности метод ЭКО, при котором отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне организма женщины.

С 1978 года, когда было впервые успешно проведено оплодотворение in vitro, применение вспомогательных репродуктивных технологий стало альтернативным методом лечения для множества пар, страдающих бесплодием [41]. На данный момент в развитых странах количество беременностей, полученных в результате ВРТ, составляет от 1 до 3% от общего количества беременностей, и этот процент продолжает расти [42]. Применение методов ЭКО с использованием микрохирургической техники инсеминации – интрацитоплазматической инъекции единичного сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки позволяет преодолеть бесплодие у мужчин с СД, обусловленное не только патозооспермией, но и различными формами нарушения эякуляции [43 – 45]. Кроме того, для улучшения и сохранения параметров спермы мужчин репродуктивного возраста с СД можно использовать криоконсервацию (замораживание) спермы [43, 46, 47]. Специализированная обработка спермы в таких случаях повышает шансы на зачатие как при применении внутриматочной инсеминации, так и при ЭКО. Кроме того, учитывая прогрессирующее со временем ухудшение течения основного заболевания и, как следствие, ухудшение репродуктивного здоровья у пациентов с СД, есть рекомендации в дебюте заболевания предлагать криоконсервацию даже с нормальными параметрами спермы, если пациенты не планируют зачатие в ближайшее время [47].

Вопрос широкого применения ВРТ у женщин, страдающих СД, до сих пор остается открытым. В литературе описаны единичные случаи проведения ВРТ у пациенток с СД1 – два цикла ВРТ у двух женщин и девять циклов ВРТ у девяти женщин [48, 49]. В обоих исследованиях гормональный ответ у пациенток с СД был аналогичен ответу здоровых женщин, содержание эстрадиола, прогестерона, ХГ и пролактина в фолликулярной жидкости не отличалось от показателей женщин без СД. Различия были отмечены в концентрациях эпидермального ростового фактора (его содержание при диабете было снижено) [48] и инсулина (его присутствие в фолликулярной жидкости было отмечено только у пациенток с СД) [49]. У всех пациенток сохранялась компенсация СД, и нарушений углеводного обмена в ходе стимуляции овуляции отмечено не было. Беременность наступила только у одной из женщин – одноплодная.

В нашей стране обращение за помощью в центры ВРТ лиц с диабетом пока крайне редко, но очевидна такая перспектива в будущем. Принципиально новым в современной медицине является обсуждение вопросов о возможном восстановлении фертильности у лиц с моногенными формами диабета – МОDY, неонатальным диабетом, синдром DIDMOAD, в решении которых может помочь такой метод ВРТ, как пренатальная генетическая диагностика. Применение различных вспомогательных репродуктивных технологий является возможным методом лечения бесплодия у мужчин и женщин с СД, однако многие аспекты проведения ВРТ еще требуют углубленного изучения.