Проведен поиск среди работ, опубликованных за период с января 1984 по январь 2009 года. Поиск литературы осуществлялся в базах Кокрановской библиотеки, MEDLINE, clinicaltrials.gov, controlled-trials.com. Дополнительно были просмотрены ссылки в найденных статьях и обзорах литературы. В анализ включались рандомизированные клинические исследования (РКИ), отвечающие следующим критериям:

а) обследуемая группа – пациенты с СД2;

б) цель – сравнительный анализ монотерапии глибенкламидом и другими ПССП (другими ПСМ или глинидами);

в) конечные точки исследования – гипогликемии (легкие и/или тяжелые) или сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, ампутация, развитие сердечной недостаточности или смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний);

г) проспективные исследования продолжительностью более 1 месяца;

д) группа пациентов – не менее 20;

е) язык публикации – английский.

В анализе отобранных РКИ приводится значение относительного риска (ОР) – отношение риска возникновения неблагоприятного состояния в одной группе к риску этого состояния в другой группе.

В результате поиска по электронным базам было отобрано 1487 статей, 680 из них были выделены для дальнейшего анализа. После просмотра ссылок отобранных статей к списку было добавлено еще 48 работ. При подробном изучении 728 исследований было отобрано 164 для последующего изучения. В дальнейшем из анализа были исключены исследования не рандомизированные клинические продолжительностью менее 1 месяца с группой пациентов менее 20 человек с применением комбинированной терапии, заболевание – не СД2. По окончании поиска было отобрано 14 РКИ. Общее число пациентов, включенных в исследования, – 5947 человек, период наблюдения – от 1 месяца до 10 лет.

Общее число пациентов в отобранных для анализа исследованиях составило 4713 человек, длительность наблюдения – от 8 недель до 5 лет. В ряде исследований был указан целевой уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Возникновение гипогликемии характеризовалось только появлением симптомов [1, 5, 7, 8] или при появлении симптомов проводилось определение уровня гликемии в капиллярной крови (при этом уровень гликемии в разных работах составлял от 2,8 до 3,3 ммоль/л) [2, 4, 6]. Тяжелыми считались гипогликемии, для купирования которых требовалась помощь других людей.

В отобранных исследованиях оценивалась частота эпизодов гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом, по сравнению с монотерапией другими секретагогами (хлорпропамидом, глипизидом, глимепиридом, репаглинидом, натеглинидом). Подробное описание исследований приведено в таблицах 1 и 2.

Полученные результаты в отношении частоты гипогликемий достаточно неоднородны. Прежде всего, следует отметить, что в 9 иссле­дованиях назначался немикронизированный глибенкламид (по 5 мг) [1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10], в 2 исследованиях – микронизированная форма препарата в дозировке от 1,75 мг [1, 6].

Во всех исследованиях уровень гликемии и/или гликированного гемоглобина на фоне подобранной монотерапии двумя препаратами был сходным.

В 3 из 11 отобранных исследований было показано, что на фоне терапии глибенкламидом гипогликемии возникали статистически значимо чаще по сравнению с монотерапией другими ПСМ [5, 7, 9]. В исследовании, проведенном Baba S. с соавт. и UKPDS 13, относительный риск развития гипогликемий на фоне терапии глибенкламидом был выше по сравнению с терапией гликлазидом (ОР=2,23 95% ДИ 1,08 – 4,59) [7] и хлорпропамидом (ОР=2,06 95% ДИ 1,56 – 2,72) [5]. По данным работы, проведенной Hollander P. с соавт., в группе пациентов, получавших глибенкламид, эпизодов гипогликемии было статистически значимо больше, чем в группе терапии натеглинидом и плацебо (52, 12 и 2 эпизода, соответственно, p<0,05). Следует отметить, однако, что в данных исследованиях использовался немикронизированный глибенкламид в максимальной и субмаксимальной дозах. В этих трех исследованиях назначался глибенкламид 5 мг в максимальной дозе 10 мг в сутки.

По результатам еще 8 проспективных исследований, статистически значимых отличий по частоте гипогликемий между глибенкламидом и другими секретагогами отмечено не было. В 5 исследованиях назначался немикронизированный глибенкламид, препаратами сравнения были глимепирид [1, 2], гликлазид [8], глипизид [4] и репаглинид [1, 3, 11]. Относительный риск развития гипогликемий в этих исследованиях был не выше на фоне терапии глибенкламидом по сравнению с другими ПССП (таблица 2).

В двух исследованиях микронизированный глибенкламид сравнивали с репаглинидом [1, 6]. Относительный риск гипогликемий был не выше в группе глибенкламида по сравнению с репаглинидом и составил 0,93 (95% ДИ 0,39 – 2,24) и 0,97 (95% ДИ 0,51 – 1,83) соответственно.

Случаи возникновения тяжелых гипогликемий описаны в двух из 11 исследований [1, 2] – статистически значимых отличий между терапией глибенкламидом и другими ПССП отмечено не было. В одном из исследований тяжелые гипогликемии возникли у 3 из 254 пациентов, получавших терапию глибенкламидом, и у 1 из 524, получавших глимепирид (ОР 3,03 95% ДИ 0,31 – 28,97) [2]. В другом РКИ по сравнению монотерапии глибенкламидом и репаглинидом было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии, по одному в каждой из групп терапии (ОР 1,98 95% ДИ 0,12 – 31,56) [1].

Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений изу­чался в 3 РКИ [1, 2, 10, 11]. Общее число пациентов в отобранных исследованиях составило 2822 человека, длительность наблюдения – 1-10 лет.

Сравнение частоты кардиоваскулярных событий

В отобранных исследованиях оценивалась частота развития кардиоваскулярных событий на терапии глибенкламидом по сравнению с хлорпропамидом [10, 11], репаглинидом [1] и глимепиридом [2]. Статистически значимых отличий между терапией глибенкламидом и другими секретагогами отмечено не было (ОР 0,84 95% ДИ 0,56 – 1,26) [1, 2, 10, 11].

Еще в одном исследовании, проведенном Wolffenbuttel B. с соавт., при сравнении частоты возникновения сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получавших репаглинид и глибенкламид, статистически значимых отличий также выявлено не было, однако авторы не приводят точные данные о частоте возникновения кардиоваскулярных событий на каждом из вариантов терапии, что не позволяет проанализировать эти данные [6].

ПСМ используются в клинической практике с середины 50-х годов. Применяемые на протяжении довольно длительного времени ПСМ первой генерации (хлорпропамид, карбутамид, толбутамид, толазамид) практически повсеместно уступили место препаратам второй генерации (глибенкламид, глимепирид, гликлазид, гликвидон, глипизид), что связано с большей эффективностью и безопасностью препаратов нового поколения. Кроме того, были синтезированы и довольно широко применяются на сегодняшний день новая группа ПССП – глиниды, механизм действия которых схож с таковым у ПСМ. Нередко эти два класса препаратов (ПСМ и глиниды) объединяют в единый класс препаратов – секретагоги. Хорошо известно, что ПСМ обладают разной аффинностью к рецепторам β-клеток, биодоступностью и скоростью всасывания и, как следствие, различной сахароснижающей активностью, продолжительностью действия и безопасностью.

Уже отмечалось, что среди всех препаратов из группы ПСМ глибенкламид является одним из наиболее часто применяемых. Глибенкламид характеризуется выраженным сахароснижающим эффектом. Это обусловлено наличием как активных метаболитов препарата, так и его высокой аффиностью к рецепторам. По мнению ряда авторов, из-за перечисленных свойств терапия этим препаратом по сравнению с другими ПССП ассоциирована с более высокой частотой гипогликемий [9].

В представленной работе нами была проанализирована частота эпизодов гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом по сравнению с монотерапией другими секретагогами (хлорпропамидом, глипизидом, глимепиридом, гликлазидом, репаглинидом, натеглинидом) в РКИ.

Поскольку при поиске литературы отбирались статьи с 1984 по 2009 годы, то в анализ практически не вошли работы по сравнению безопасности применения глибенкламида с ПСМ первой генерации. Учитывая тот факт, что на сегодняшний день ПСМ первой генерации практически не используются в лечении пациентов с СД2, то с практической точки зрения анализ данных работ в настоящее время нецелесообразен.

В 3 из 11 отобранных исследований было показано, что частота гипогликемий на фоне терапии глибенкламидом выше по сравнению с другими ПССП [7, 9, 10, 11]. В этих работах использовался немикронизированный глибенкламид.

Еще в 8 проспективных исследованиях статистически значимых отличий по частоте гипогликемий между глибенкламидом и другими серкетагогами отмечено не было. Препаратами сравнения служили глимепирид, гликлазид, глипизид и репаглинид. По данным ряда проведенных исследований, гипогликемии возникали несколько чаще на фоне терапии глибенкламидом по сравнению с другими препаратами. Так, по результатам Draeger K.E. с соавт., частота гипогликемий в группе терапии глибенкламидом составила 14%, в то время как при применении глимепирида 11%, однако эти отличия не были статистически значимыми [2].

Хорошо известно, что на фоне терапии традиционным глибенкламидом отмечается достаточно медленное наступление сахароснижающего эффекта. Это связано с медленной абсорбцией препарата, что повышает вероятность возникновения гипогликемий в постабсорбционном периоде, особенно при использовании больших доз препарата (10 мг и более), пропуске приемов пищи или интенсивной физической нагрузке. Определенный интерес в этой связи представляют результаты исследования Damsbo P. с соавт. [12]. В проведенном двойном слепом РКИ с участием 83 пациентов с удовлетворительной компенсацией СД оценивалась динамика уровня гликемии на фоне терапии глибенкламидом и репаглинидом при приеме пищи 2 раза (т.е. без приема пищи в дневное время) или 3 раза в день. При измерении гликемии в течение дня в период с 13 до 18 часов на терапии глибенкламидом отмечались статистически значимо более низкие показатели гликемии при двухкратном приеме пищи по сравнению с трехкратным. В группе пациентов, получавших репаглинид, значимых отличий между двумя гликемическими профилями выявлено не было. Кроме того, в группе терапии глибенкламидом было зарегистрировано 6 эпизодов гипогликемии при двухкратном приеме пищи, и один эпизод – при трехкратном; все эпизоды возникали в дневные часы. В группе терапии репаглинидом гипогликемических реакций зарегистрировано не было. Таким образом, в данном исследовании был продемонстрирован повышенный риск возникновения гипогликемии в дневные часы у пациентов, получающих глибенкламид при пропуске приема пищи (обеда) [12]. Также в исследовании, проведенном Mafauzy M. с соавт., было показано, что при пропуске приема пищи в дневное время в группе терапии глибенкламидом уровень гликемии менее 4,5 ммоль/л регистрировался статистически значимо чаще, чем в группе пациентов, принимавших репаглинид [1].

Следует отметить, что в этих исследованиях использовался немикронизированный глибенкламид, который действительно обладает небезопасным фармакокинетическим профилем, что проявляется достижением Сmax его в плазме, а соответственно, максимальной секреции инсулина в интервале от 1,5 до 4 часов с момента приема таблетки. Таким образом, объяснимо повышается риск отсроченной, возникающей через 4-6 часов после приема препарата, гипогликемии.

Микронизированная форма глибенкламида начинает действовать быстро – Сmax препарата в плазме достигается уже через 30 мин. после его приема, что более физиологично соответствует постпрандиальному подъему гликемии, восстанавливает столь значимую острую фазу инсулинового ответа и, с другой стороны, позволяет значительно снизить риск отсроченной гипогликемии.

В проведенном нами анализе в 2 из 11 исследований назначался микронизированный глибенкламид, препаратом сравнения был репаглинид [1, 6]. В этих работах гипогликемии на фоне терапии глибенкламидом возникали не чаще, чем в группе пациентов, принимавших репаглинид. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что наиболее целесообразным является использование микронизированных форм препарата, что способствует снижению риска возникновения гипогликемий.

Как известно, почти у 20% пациентов, получающих ПСМ, в течение 6 месяцев развивается хотя бы одна легкая гипогликемия, вместе с тем встречаемость тяжелых гипогликемий составляет примерно 0,2 случая на 1000 пациенто-лет [1]. В проведенном нами анализе тяжелые гипогликемии описаны в двух из 11 исследований [Marbury, Draeger]. В обеих работах статистически значимых отличий по частоте возникновения тяжелых гипогликемий между терапией глибенкламидом и препаратом сравнения выявлено не было.

Вместе с тем безусловный интерес представляют результаты проспективного популяционного исследования, проведенного Holstein A. с соавт. [10, 13]. В своей работе на протяжении 4 лет авторы оценивали частоту возникновения эпизодов тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2. У 30768 пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи Клиники Липп-Детмолда (Германия), определяли уровень гликемии. Тяжелые гипогликемии были зарегистрированы у 145 пациентов с СД2, из них 45 человек получали препараты ПСМ. Из 45 пациентов 4 получали монотерапию глимепиридом, 28 – монотерапию глибенкламидом, 7 – глибенкламид и метформин, 2 – глимепирид и метформин, один пациент получал глимепирид и глибенкламид. Средний возраст в данной группе составил 79 лет, и у всех пациентов были серьезные сопутствующие заболевания: хроническая почечная недостаточность (ХПН), сердечная недостаточность, злокачественные новообразования и деменция. Уровень гликированного гемоглобина в данной группе составил 5,4%, что свидетельствует о компенсации заболевания у большинства пациентов. Частота тяжелых гипогликемий на фоне терапии глимепиридом составила 0,86/1000 человеко-лет, на терапии глибенкламидом – 5,6/1000 человеко-лет. Эта работа еще раз подтвердила, что возраст более 65-70 лет в сочетании с ХПН и когнитивными нарушениями как сами по себе является факторами риска развития гипогликемий, так и могут требовать менее «жестких» целевых показателей гликемии. В то же время на основании полученных результатов авторы сделали вывод о меньшей частоте возникновения тяжелых гипогликемий на фоне монотерапии глимепиридом по сравнению с глибенкламидом.

Таким образом, на основании проделанной работы следует, что частота гипогликемий в группах больных на терапии немикронизированным глибенкламидом выше, чем при приеме других ПСМ. Пришедший в клиническую практику во второй половине 90-х гг. прошлого века микронизированный глибенкламид показал свою высокую безопасность (низкий риск гипогликемий), в том числе и в сравнении с секретогогами-производными аминокислот (репаглинид). Подводя итог, следует еще раз отметить общие правила безопасности при назначении ПСМ больным СД2:

Анализируя частоту развития сердечно-сосудистых событий, в отобранных исследованиях сравнивалась монотерапия глибенкламидом и другими секретагогами: хлопропамидом [10], репаглинидом [1], глимепиридом [2]. Статистически значимых отличий между глибенкламидом и другими секретагогами отмечено не было (ОР 0,84 95% ДИ 0,56 – 1,26) [1, 2, 10].

Еще в одном исследовании, проведенном Wolffenbuttel B. с соавт., при сравнении частоты возникновения сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получавших репаглинид и глибенкламид, статистически значимых отличий также выявлено не было [6].

Таким образом, в представленных РКИ по сравнению монотерапии глибенкламидом и другими секретагогами не было получено убедительных данных о повышении риска сердечно-сосудистых нарушений на фоне терапии глибенкламидом.

Подводя итог проделанной работе, следует подчеркнуть несколько возможных выводов: