В развитии диабетической ретинопатии (ДР) значительную роль играет состояние эндотелия и базальной мембраны сосудистой стенки. Существенное значение при этом имеет нарушение синтеза гепарансульфата – гликозаминогликана, входящего в состав базальной мембраны и образующего активный поверхностный слой клеток эндотелия сосудов сетчатки. При восполнении его содержания в структуре сосудов на ранних стадиях развития патологии возможно восстановление нарушенной проницаемости сосудистой стенки и предотвращение дальнейшего развития ее структурно-функциональных нарушений [
В последние годы появилось множество сообщений о применении в лечении васкулярных патологий, в том числе ассоциированных с сахарным диабетом (СД), препарата сулодексид (Вессел Дуэ Ф, «Alfa Wassermann») из группы гликозоаминогликанов (ГАГ), состоящего из гепариноподобной фракции (80%) и дерматансульфата (20%). Сулодексид оказывает, прежде всего, выраженное ангиопротекторное действие – обладая тропизмом к сосудистой стенке и адсорбируясь в основном (90%) эндотелием, препарат восстанавливает плотность отрицательного электрического заряда базальной мембраны и целостность сосудистой стенки; антитромботическое действие – подавляет активированный фактор Ха, тромбин, стимулирует синтез и секрецию простагландина I2, снижает уровень фибриногена; фибринолитическое – активирует выделение тканевого активатора плазминогена (t-PA) и уменьшает содержание в крови ингибитора тканевого активатора плазминогена [2, 3].
Фармакологические свойства сулодексида и наличие успешных результатов его применения у пациентов с диабетической нефропатией (значительное снижение альбуминурии за счет восстановления зарядоселективных свойств базальной мембраны клубочков) [4–6] позволили сделать предположение о возможности использования данного препарата у больных с ДР. Установлено, что лечение сулодексидом пациентов с ранними стадиями ДР позволяет скорректировать у них проявления микрососудистых нарушений. У пациентов с препролиферативной ДР применение препарата в комплексе с проведением лазерной коагуляции оказывает положительный и стойкий (при повторяющихся курсах лечения) эффект [7, 8].
Цель нашей работы – изучить влияние сулодексида на функциональное состояние эндотелия у больных с ДР.
Исследование функционального состояния эндотелия сосудистой стенки на современном этапе развития науки стало возможным на основании определения содержания в крови биологически активных субстанций, синтезируемых в эндотелиальных клетках [
Проведено обследование и лечение 37 больных СД 1 типа (СД1) и СД 2 типа (СД2) в возрасте от 21 до 46 лет. Пациенты были разделены на две группы: первую группу составили 16 человек с непролиферативной (I) стадией, вторую – 21 пациент с препролиферативной (II) стадией ДР. В настоящее исследование не были включены пациенты с пролиферативной стадией ДР и выраженными пролиферативными изменениями глазного дна, чтобы исключить риск ухудшения состояния глазного дна. Контрольную группу составили 25 человек, не страдающих СД. Такой выбор контрольной группы обусловлен тем, что главной целью настоящего исследования был анализ содержания эндотелиальных факторов до и после лечения сулодексидом ДР по сравнению с нормой. Курс лечения Вессел Дуэ Ф – первые 14 дней внутримышечное введение по 2 мл – 600 LRU, далее – 30 дней внутрь, в капсулах по 500 LRU.
Больных обследовали до и после лечения с помощью общепринятых в офтальмологии методик. Для детальной оценки состояния сосудов сетчатки всем пациентам проводился цифровой анализ глазного дна и определялись сосудистые характеристики [9, 10].
Для оценки функционального состояния эндотелия определяли уровень эндотелиальных факторов в сыворотке или плазме крови на микропланшетном фотометре «Anthos» (Австрия). Исследовались следующие эндотелиальные факторы:
sVCAM – поверхностная молекула адгезии, способствует адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, синтезируется только эндотелием, продукция увеличивается при нарушении функционального состояния эндотелия; фактор исследовался иммуноферментным методом с использованием наборов «Bender MedSystems» (Австрия);
эндотелин – вазоконстриктор, обладает протромбогенными свойствами, является стимулятором сосудистого фактора роста, вырабатывается в условиях низкого сдвигового напряжения на внутренней стороне эндотелиальных клеток сосудистой стенки; исследовался иммуноферментным методом с использованием наборов «Biomedica» (Австрия);
оксид азота – эндотелиальный фактор релаксации – вазодилататор, обладает антитромбогенными свойствами, ингибирует патологический рост сосудов, тормозит процессы воспаления, проявляет антиоксидантные свойства, синтез нарушается при повреждении и дисфункции эндотелиальных клеток; исследовался колориметрическим методом с использованием реактива Грисса при длине волны 540 нм;
t-PA – тканевой активатор плазминогена – антитромбогенный фактор активирует плазминоген, связанный с фибрином, запуская фибринолиз в тромбах; исследовался иммуноферментным методом с использованием наборов «Bender MedSystems» (Австрия);
фактор Виллебранда – фактор, обладающий протромбогенными свойствами, опосредует адгезию тромбоцитов к эндотелию; определялся фотоколориметрическим методом.
Для исследования коагуляционного звена системного гемостатического потенциала определяли тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и количество фибриногена на одноканальном коагулометре «Clot-1А» с использованием наборов «HemoStat». Процессы ретракции и фибринолиза оценивали электрокоагулографическим методом.
Исследование исходного уровня эндотелиальных факторов у пациентов с непролиферативной стадией ДР (первая группа) показало достоверное увеличение содержания эндотелина, NO и sVCAM, р<0,05 (табл. 1). Это свидетельствовало о повышенной функциональной активности эндотелия, связанной, очевидно, с его альтерацией при непролиферативной ДР и проявляющейся изменением сосудистого тонуса (как спазмом (эндотелин), так и дилатацией (NO2)) и ухудшением реологии крови (повышенной адгезией лейкоцитов и тромбоцитов за счет повышения sVCAM).
Анализ результатов исследования эндотелиальных факторов после проведения курса лечения Вессел Дуэ Ф показал, что у пациентов первой группы сразу после лечения достоверно снизился практически до нормальных значений уровень NO и эндотелина. Остальные показатели достоверно не изменились. Через месяц после окончания курса лечения уровень NO сохранялся на достигнутом уровне, уровень эндотелина продолжал снижаться. Такая динамика показателей свидетельствовала о нормализации функции эндотелия у пациентов с непролиферативной стадией ДР после курса лечения препаратом Вессел Дуэ Ф.
Исследование исходного уровня эндотелиальных факторов у пациентов с препролиферативной стадией ДР (вторая группа) показало достоверное увеличение содержания эндотелина и sVCAM, а также снижение содержания NO и t-PA (р<0,05). Это свидетельствовало о дисфункции эндотелия, обусловленной выраженной альтерацией эндотелиальных клеток при препролиферативной стадии ДР и проявляющейся изменением сосудистого тонуса (как спазмом (эндотелин), так и дилатацией (NO)) и ухудшением реологии крови (повышенной адгезией лейкоцитов и тромбоцитов за счет повышения sVCAM).
Сразу после лечения Вессел Дуэ Ф у пациентов наметилась тенденция к нормализации показателей – достоверно увеличилось содержание NO и t-PA, через месяц их уровень незначительно снижался (р>0,05). Исходно повышенный уровень эндотелина достоверно снижался, так же, как и в первой группе (р<0,05). Уровень содержания растворимой адгезивной молекулы sVCAM в процессе лечения не изменился (табл. 1).
Как и у пациентов с непролиферативной стадией ДР, у пациентов с препролиферативной стадией ДР динамика содержания эндотелиальных факторов свидетельствовала об улучшении функции эндотелия после курса лечения препаратом Вессел Дуэ Ф.
Как показало исследование коагуляционного звена системного гемостатического потенциала, сулодексид не оказывал существенного влияния на систему гемостаза у пациентов с ДР – на фоне исходной умеренной гиперкоагуляции после проведения лечения наблюдалась тенденция к некоторому ее снижению.
Объективная оценка состояния сетчатки по данным электроретинографии через месяц после лечения выявила у пациентов первой и второй групп повышение биоэлектрической активности процессов в наружных слоях сетчатки соответственно в 69% (11 человек) и 62% (13 человек) случаев. Повышение биоэлектрической активности сетчатки сохранялось на достигнутом уровне в течение 4–6 месяцев и свидетельствовало об улучшении функциональной активности сетчатки.
По результатам цифрового анализа состояния сосудов глазного дна у пациентов с ранними стадиями ДР (первая группа) через 2–3 месяца после лечения наблюдалось уменьшение показателей амплитуды, частоты и извилистости толщины артериол, что свидетельствовало о некотором регрессе сосудистой патологии. У пациентов второй группы результаты проведения лечения выражались в постепенной резорбции геморрагий и экссудата без последующих рецидивов в течение 4-6 месяцев.
При СД в условиях гипергликемии, дислипидемии, окислительного стресса возникает эндотелиальная дисфункция, нарушается баланс эндотелиальных факторов – увеличивается выработка вазоконстрикторов и уменьшается синтез вазодилататоров. Проведенное исследование концентрации эндотелиальных факторов свидетельствует о позитивном влиянии сулодексида на состояние эндотелия у пациентов с ДР за счет коррекции выработки вазоактивных факторов (эндотелин, оксид азота) и стимуляции фибринолитической активности сосудистой стенки (t-PA).
Отсутствие достоверных изменений коагуляционного звена системного гемостатического потенциала говорит о минимальном риске каких-либо осложнений со стороны системы гемостаза при применении сулодексида.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.