Эффективный контроль сахарного диабета 2 типа (СД2) является актуальной проблемой, с которой постоянно сталкиваются врачи. Эпидемия СД2 с развитием острых и хронических осложнений становится огромным бременем для национальных экономик и систем медицинского обслуживания. По расчетам Международной федерации диабета, этим заболеванием в мире страдают 246 млн людей, что составляет 7,3% всемирного населения в возрасте 20–79 лет. Ожидается, что это число значительно возрастет в течение следующего десятилетия и превысит к 2025 г. 380 млн [1].

Несмотря на существование многочисленных рекомендаций по изменению образа жизни и наличие множества сахароснижающих лекарственных препаратов, в настоящее время каждые 2 из 3 пациентов с СД2 не достигают целевых значений гликированного гемоглобина HbA1c<7%, установленных Американской ассоциацией диабета. Велика заболеваемость и смертность, связанная с диабетическими осложнениями. Именно СД2 является причиной 44% новых случаев почечной недостаточности, диагностированных ежегодно; 65% случаев смерти больных СД2 связаны с ИБС и инсультом; более 60% ампутаций нижних конечностей проводятся у лиц с диабетом; диабет по-прежнему является ведущей причиной слепоты среди взрослых.

В ведущих исследованиях прошлого века – United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) и Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) – было показано, что поддержание уровня глюкозы максимально близко к нормальным значениям снижает риск развития осложнений. Но СД2 – прогрессирующее заболевание, при котором традиционные методы лечения, такие как изменение образа жизни, применение препаратов сульфонилмочевины, метформина, глитазонов в качестве монотерапии, в течение относительно короткого времени становятся вторично неэффективными [2]. Открытие и внедрение новых сахароснижающих препаратов – ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) обеспечивают возможность дальнейшего улучшения гликемического контроля, что может, в конечном счете, привести к предотвращению развития или замедлению прогрессирования неизбежных пока сосудис­тых осложнений СД2.

В настоящее время установлено, что в патогенезе СД2 важную роль играют не только относительная и абсолютная недостаточность инсулина, отражающая нарушения в секреции инсулина, и инсулинорезистентность, но и нарушения, связанные с действием инкретинов.

Ситаглиптин (Янувия) – новый пероральный препарат для лечения СД2. Это первый одобренный препарат в новом классе гипогликемических препаратов – ингибиторов ДПП‑4. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от других антидиабетических препаратов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологичес­ких условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро производит гидролиз инкретинов с образованием неактивных продуктов.

Кроме влияния на стимуляцию биосинтеза инсулина и его секрецию, ГПП-1 оказывает значительное воздействие на другие звенья, опосредующие метаболизм, включая замедление опорожнения желудка, снижение потребления пищи; кроме того, он оказывает трофические эффекты на клетки поджелудочной железы.

В ряде исследований [3, 4, 5] было показано, что ГПП-1 и ГИП обеспечивают от 60 до 70% общего инсулинового ответа после приема пищи (эффект инкретина) у здоровых людей. В клиническом исследовании [6] у пациентов с CД2 эффект инкретина присутствовал, но был значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми. У таких пациентов после перорального введения глюкозы инсулиновый ответ был как отсрочен во времени, так и снижен [6].

В других исследованиях [7] изучались причины, приводящие к снижению эффекта инкретина при CД2. Так, Toft-Nielsen с соавт. провели клиническое исследование, в котором изучались ответы ГПП-1 и ГИП, вызванные приемом пищи, у пациентов с СД2, которым были назначены производные сульфонилмочевины, бигуаниды или их комбинация по сравнению с аналогичными данными у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Уровни ГПП-1 в плазме крови после приема пищи у больных СД2 были снижены по сравнению с показателями у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Уровни ГИП в плазме крови после приема пищи у больных СД2 были сходными с таковыми у людей с нормальной толерантностью к глюкозе.

В другом клиническом исследовании [8] сравнивалось стимулирующее действие синтетических ГПП-1 и ГИП человека на секрецию инсулина в однородных группах пациентов с СД2 и у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Эффект ГИП на высвобождение инсулина был снижен у пациентов с СД2 по сравнению с таковым у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Эффект ГПП-1 не различался у пациентов с СД2 и людей с нормальной толерантностью к глюкозе.

Данные исследования свидетельствуют о том, что у больных СД2 нарушены как количественное содержание инкретинов (ГПП 1), так и механизм их действия (ГИП), что расширяет наш взгляд на патогенез СД2. Создание группы препаратов, влияющих на уровень инкретинов, дает возможность улучшить гликемический контроль путем воздействия на иные, в отличие от других групп антидиабетических препаратов, патогенетичес­кие звенья данного заболевания. Кроме этого появились сообщения о кардиопротективной роли инкретинов, что также является очень важным, с учетом того, что 65% смертельных случаев у больных СД2 связаны с ИБС и инсультом.

Инсулинотропная роль ГПП-1 при СД2 доказана, но возможность его участия в кардиопротекции нуждается в дальнейшем изучении. По сообщениям [9–11], ГПП-1 оказывает положительный инотропный и хронотропный эффекты на мио­кард, не поддающиеся действию β-адренергических блокаторов. Кроме доложенной инсулинотропной активности, ГПП-1 оказывает прямое влияние на миокард. Высокоселективные рецепторы к ГПП-1 были обнаружены в сердце и в пределах центральной нервной системы, особенно в ядре tractus solitarius, нейромодуляторном центре, контролирующем сердечно-сосудистую систему [12]. Обнаружение рецепторов к ГПП-1 в сердечной ткани и автономных областях сердечно-сосудистого контроля способствовало дальнейшим исследованиям, так как эти участки являются подходящими целями для фармакологического воздействия с помощью длительно действующих аналогов ГПП-1. Во многих исследованиях долгосрочные фармакологические дозы ГПП-1 оказывали длительное положительное действие на гомеостаз при дополнительной терапии нарушения метаболизма. Так, обнаружена способность ГПП-1 увеличивать уровень цАМФ в кардиомиоцитах взрослых крыс, но в этом исследовании [13] ГПП-1 уменьшал амплитуду сокращения в противоположность изопротеренолу, который увеличивал эту амплитуду. Кроме того, в отличие от изопротеренола, ГПП-1 не влиял на внутриклеточный переход кальция, но вызывал незначительный внутриклеточный ацидоз. Другие данные [14] о роли ГПП-1 в работе сердца были получены при изучении мышей с нокаутированным (отключенным) рецептором к ГПП-1. В возрасте 2 месяцев у этих животных снижалось число сердечных сокращений в покое и увеличилось лево-желудочковое конечно-диастолическое давление по сравнению со здоровыми мышами контрольной группы. В возрасте 5 месяцев при эхокардиографии и гистологическом исследовании было выявлено утолщение стенки левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, при назначении инсулина у них нарушалась сократимость и диастолическая функция ЛЖ. Также сократимость ЛЖ нарушалась при назначении эпинефрина [14]. В более позднем исследовании [15], Bose с соавт. выявили значительное уменьшение размера инфаркта под действием ГПП-1 как in vitro (изолированно перфузируемое сердце крысы), так и in vivo на модели ишемически-реперфузионного повреждения. Защитный эффект in vitro блокировался антагонистом рецептора ГПП-1 эксендином 9–39, ингибиторами цАМФ, фосфатидилинозитол 3-киназой и ингибитором митоген-активированной протеинкиназы, что предполагает вовлеченность этих веществ в защитный ответ. Zhao с соавт. [16] также обнаружили прямое влияние ГПП-1 на сократимость миокарда, поглощение глюкозы в здоровых и постишемических изолированных сердцах крыс. Они измерили функцию ЛЖ, поглощение глюкозы миокардом и продукцию лактата в базовом состоянии и после низко-токовой ишемии с или без ГПП-1, буферного раствора или инсулина. ГПП-1 почти втрое увеличил поглощение глюкозы миокардом, за счет увеличения продукции оксида азота и транслокации ГЛЮТ-1, и снизил давление в ЛЖ. Кроме того, в состоянии постишемии ГПП-1 значительно улучшал конечно-диастолическое давление ЛЖ. Таким образом, в покое, в здоровом сердце ГПП-1 уменьшал сократимость и увеличивал поглощение глюкозы миокардом с помощью механизмов, отличных от действия инсулина, но после ишемии улучшал восстановление по тому же механизму действия, что и инсулин. По данным Bose с соавт., ГПП-1 является фактором, активирующим антиапоптозные сигнальные механизмы, такие как фосфоинозитид-3-киназу и митогенактивируемую протеинкиназу. Так как эти киназы являются защитными факторами при повреждении миокарда, они предположили, что ГПП-1 непосредственно защищает сердце от повреждения через эти жизненно необходимые сигнальные механизмы. В исследовании использовались как животные модели, так и изолированные перфузируемые сердца крыс; инфаркт миокарда оценивался как конечная точка повреждения. ГПП-1, введенный до ишемии, демонстрировал существенное сокращение инфаркта по сравнению с группой, получающей валин пирролидид (ингибитор ДПП-4) или солевой раствор. Эта защита блокировалась in vitro антагонистом рецептора ГПП-1 – эксендином 9–39, ингибиторами цАМФ, ингибитором фосфоинозитид-3-киназы LY294002 и ингибитором p42/44 митогенактивированной протеинкиназы UO126. Авторы доказали, что ГПП-1 защищает от инфаркта миокарда и изолированные, и неизолированные сердца крыс. Эта защита, вероятно, связана с активацией сложных киназ [15]. Кардиальные эффекты ГПП-1 были изучены у собак с дилятационной кардиомиопатией, вызванной кардиостимуляцией, которую проводили в течение 28 дней [17]. Собак подвергали 48-часовой инфузии ГПП-1 (в дозе 1,5 пмоль/кг/мин). Эта доза эффективно понижает плазменную концентрацию глюкозы у пациентов, страдающих диабетом, и при этом не вызывает серьезные побочные эффекты. Инфузия ГПП-1 была связана со значительным улучшением показателей работы ЛЖ, ударного объема, фракции выброса, так же как с существенным уменьшением конечно-диастолического давления ЛЖ, уменьшением числа СС, и, что интересно, уменьшением системного сосудистого сопротивления. ГПП-1 также увеличивал чувствительность миокарда к инсулину и поглощение глюкозы. Те же исследователи [18] сообщили об эффектах 72-часовой инфузии ГПП-1 (та же самая доза), добавленной к основной терапии 10 пациентам с острым инфарктом миокарда и фракцией выброса ЛЖ <40%, которым была проведена первичная ангиопластика. Группа сравнения получала плацебо. Обе группы имели серьезную ЛЖ дисфункцию (ЛЖ фракция выброса (ЛЖФВ) = 29±2%). ГПП-1 значимо улучшил ЛЖФВ (до 39±2%) и также улучшил системные и местные показатели экскурсии стенок. В других исследованиях на собаках с дилятационной кардиомиопатией, вызванной кардиостимуляцией, изучался эффект 48-часовой инфузии ГПП-1 и его первичного метаболита, образующегося после деградации ГПП-1 под действием ДПП-4, ГПП-19-36 амида [19]. Собаки исследовались в исходном состоянии, а затем после стимуляции инсулином (гиперинсулинемический эугликемический клемп). Собаки с дилятационной кардиомиопатией демонстрировали резис­тентность к инсулину. Удивительно, но и ГПП-1, и ГПП‑19‑36 амид значительно и в одинаковой степени уменьшали конечное диастолическое давление ЛЖ, улучшали работу ЛЖ и фракцию выброса. Оба пептида увеличивали поглощение глюкозы миокардом независимо от инсулина. В течение инфузии ГПП-17-36 амида 80% его метаболизировалось с образованием ГПП-19-36 амида. В недавних исследованиях с участием людей и животных [20, 21], ГПП-19-36 амид оказался способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина и глюкагона, на секрецию которых он не влиял. Механизм действия не был установлен, но он может быть связан с кардиальными эффектами. Кардиальные эффекты данного метаболита ГПП-1 имеют потенциальное клиническое значение, так как это предполагает отсутствие данных эффектов при назначении аналогов ГПП-1, которые устойчивы к действию ДПП-4, и при использовании которых данный метаболит не образуется.

По данным Mafong с соавт., инфузии ГПП-1 животным и людям с сердечной недостаточностью приводили к значительному улучшению параметров работы сердца. У пациентов с СД2 инфузия ГПП-1 улучшала эндотелиальную функцию независимо от изменения чувствительности к инсулину [22].

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) – серьезное заболевание с плохим прогнозом. Диабет – независимый фактор риска для ЗСН, возможно, из-за нарушения метаболизма в миокарде. ГПП-1 вызывает глюкозо-зависимую секрецию инсулина, улучшает гликемический контроль. В свою очередь, это может улучшать метаболизм в миокарде и, соответственно, его функцию. При исследовании эффективности и безопасности 3-дневной инфузии рекомбинантного ГПП-1 в открытом исследовании 6 пациентов с СД2 и ЗСН была изучена и оценена функция миокарда. Не было никаких серьезных осложнений инфузии, и все пациенты закончили протокол изучения. Некоторое улучшение наблюдалось в гликемическом статусе, и была отмечена незначительная тенденция к улучшению функции миокарда. Был сделан вывод, что ГПП-1 заслуживает дальнейшего изучения у таких пациентов. G.G. Sokos с соавт. исследовали безопасность и эффективность 5-недельной инфузии ГПП-1 (2,5 пмоль/кг/мин), добавленной к стандартной терапии 12 пациентам с III/IV классом сердечной недостаточности (согласно критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца) и сравнили с результатами лечения 9 пациентов с сердечной недостаточностью, получающих только стандартную терапию [23]. Оценивались эхокардиограммы, максимальное потребление кислорода миокардом (VO2 Макс), тест на 6-минутную ходьбу и качество жизни больных с сердечной недостаточностью (MNQOL). Основные демографические показатели, стандартная терапия и степень левожелудочковой дисфункции между группами были сходными. ГПП-1 значительно улучшил показатель фракции выброса ЛЖ (21±3% к 27±3% P<0,01), максимальное потребление кислорода миокардом (10,8±0,9 мл/O2/мин/кг к 13,9±0,6 6 мл/O2/мин/кг; P<0,001), расстояние 6-минутной прогулки (232±15 м к 286±12 м; P<0,001) и уровень качества жизни MNQOL (64±4 до 44±5; P<0,01). Положительный эффект был отмечен как у лиц, страдающих СД2, так и у не имеющих данного заболевания. У пациентов контрольной группы, получавших стандартную терапию, не было никаких сущес­твенных изменений в вышеизложенных параметрах. ГПП-1 хорошо переносился с минимальными эпизодами гипогликемии и гастроинтестинальных побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что постоянная инфузия ГПП-1 значительно улучшает функцию ЛЖ, функциональный статус и качество жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [23]. ГПП‑1, вероятно, оказывает физиологические эффекты на сердце, механизм действия которых еще предстоит изучить. При действии на здоровое сердце ГПП-1 может снижать сократимость, но в условиях повреждения сердца ГПП-1 увеличивал его работу и у экспериментальных животных, и у пациентов. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, а улучшение работы сердца при его применении может быть связано с действием инсулина (был доказан положительный эффект курса инсулинотерапии у пациентов с инфарктом миокарда и СД2 [24]), но также оказывает и прямое воздействие на сердце, независимое от действия инсулина. Необходимо обратить внимание и на метаболит ГПП-1, который является активным агентом в защите сердца. Необходимо проведение независимых исследований для выявления природы вовлеченных рецепторов, тем более, что ГПП‑19-36 амид понижает уровень глюкозы в крови у людей и у свиней, независимо от секреции инсулина и глюкагона.

Увеличение уровня циркулирующего ГПП-1 может быть достигнуто либо подкожным введением ГПП-1 и его аналогов, либо через ингибирование его деградации с помощью ДПП-4. Экзогенный ГПП-1 требует постоянного подкожного введения для достижения фармакологического эффекта. Эксенатид, доступный в настоящее время миметик ГПП-1, требует 2-разового подкожного введения. Ситаглиптин (Янувия) же осуществляет 24-часовое подавление ДПП-4 активности, после приема 1-й пероральной дозы, что является одним из его преимуществ. У пациентов с СД2 прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2–3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки. Ингибиторы ДПП-4 имеют и другое преимущество перед применяющимися в настоящее время гипогликемическими препаратами. Так как инкретин-опосредованные эффекты на биосинтез и высвобождение инсулина являются глюкозозависимыми, при применении ингибиторов ДПП-4 риск возникновения гипогликемий значительно ниже, чем при применении инсулина, препаратов сульфонилмочевины или меглитинидов. Кроме того, в отличие от инсулина, препаратов сульфонилмочевины или тиазолидиндионов, ингибиторы ДПП-4 не вызывают прибавку массы тела. Благодаря особенностям их действия, применение ингибиторов ДПП-4 представляет особый интерес на ранних стадиях СД2, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными препаратами, так как они могут способствовать протекции β-клеток [25].

В исследованиях на животных лечение ситаглиптином в течение 2–3 месяцев улучшало параметры углеводного и липидного обмена у мышей с СД (HbA1c, уровень глюкозы натощак и постпрандиальная глюкоза, уровень триглицеридов и свободных жирных кислот). Гистологический анализ ткани поджелудочной железы леченных ситаглиптином животных показал увеличение числа инсулин-секретирующих клеток и нормализацию отношения числа β-клеток к α-клеткам. Секреция инсулина в изолированной поджелудочной железе животных, получавших ситаглиптин, была значительно выше, чем в контрольной группе животных, получающих сульфонилмочевину. Таким образом, согласно данным, полученным на животных, ситаглиптин улучшал функцию и массу β-клеток [26]. Поскольку ингибиторы ДПП-4 могут восстановить действие ГПП-1 у лиц с диабетом, можно предположить, что такая терапия на ранних стадиях заболевания будет защищать β-клетки и может частично восстановить их способность к нормальной инсулиновой секреции. Только длительные исследования лечебного воздействия ингибиторов ДПП-4 в человеческой популяции с продолжительным наблюдением за степенью гликемического контроля (HbA1c) помогут доказать справедливость этой гипотезы. Потенциальный риск, связанный с применением ингибиторов ДПП-4, включает продление действия других пептидных гормонов, нейропептидов и хемокинов, расщепляющихся под действием протеаз, и их взаимодействие с ДПП-4-ингибированными протеазами. Нельзя исключить возможные побочные эффекты, возникающие в результате изменения активности этих мессенджеров: нейрогенное воспаление (субстанция Р и нейропептид Y), увеличение выраженности общих воспалительных и аллергических реакций (хемокины). ДПП-4 проявляет и другие виды активности, кроме протеолитической, включая Т-клеточную активацию и пролиферацию. ДПП-4 также экспрессируется на T-лимфоцитах, где она была описана как CD 26 рецептор. Эффект фармакологической блокады этого рецептора ингибиторами ДПП-4 еще не изучен [27]. Несмотря на то, что механизм действия данной группы препаратов указывает на перспективы их применения при СД2, до сих пор неясен вопрос их безопасности в плане возможного взаимодействия с другими нейропептидами и факторами роста при длительном применении у людей. Мы можем констатировать, что в настоящее время нет данных о взаимодействии с неспецифическими белками в назначаемых дозах.