К настоящему времени в геноме человека известно более 18 локусов, ответственных за предрасположенность к СД1. Наиболее значимый вклад в генетический риск развития СД1 вносит главный комплекс гистосовместимости (MHC) II класса.

Многочисленные исследования в области генетики СД1 показали, что в значительной степени генетический вклад в предрасположенность к развитию СД1 вносят несколько основных генов: HLA II класса, переменное число тандемных повторов (VNTR) гена инсулина (INS), ген протеина тирозиновой фосфатазы 22 (PTPN22), ген 10p15, кодирующий α цепь рецептора к ИЛ-2 (IL2RA), также известный как CD25 и IFIH1 ген, также известный как MDA5 на 2q24 и много других генов, которые вносят не столь существенный вклад в развитие СД1.

Расположенный на коротком плече 6 хромосомы (6p21) локус МНС II класса у людей, по оценкам ученых, вносит примерно 40–50% от общего вклада в наследственный риск развития СД1 [28]. Было показано, что в основном DQ и DR аллели HLA II класса способствуют развитию СД1 [28, 29]. Однако было также установлено, что другие классы HLA также связаны с СД1, хотя риск, который они придают, значительно ниже, чем у II класса аллелей.

СД1 в значительной степени связан с гаплотипами DQ2 (DQB1*0201-DQA1*0501-DRB1*03) и DQ8 (DQB1*0302-DQA1*0301-DRB1*04) [28, 29]. Эти гаплотипы высокого риска придают абсолютный риск СД1 у 5% населения в целом. Однако риск увеличивается до 20% у братьев и сестер, больных СД1, которые несут эти гаплотипы [29]. В дополнение к гаплотипам высокого риска были также определены и защитные гаплотипы, такие как DRB1*1501-DQB1*0602 и DR2-DQA1*0102-DQB1*0602 [28, 29]. Исследования показали, что DQB1*0602 может защитить, в частности, от продукции антиостровковых аутоантител (ICA) [30]. Дальнейшие исследования выявили значимую корреляцию между аминокислотой в положении 57 DQβ цепи и резистентности или предрасположенности к СД1. Если остаток аспарагиновой кислоты занимает положение 57 в обоих аллелях, развитие СД1 маловероятно. И наоборот, его отсутствие является условием предрасположенности к СД1 [31]. Было также показано, что наличие аргинина в позиции 52 DQα цепи придает повышенный риск СД1, а отсутствие аспарагиновой кислоты в положении 57 из DQβ цепи еще больше повышает риск СД1 [32].

Имеется большой разброс распространенности СД1 во всем мире. Было показано, что распределение DQ-DR гаплотипов среди различных этнических групп населения во всем мире частично можно объяснить различиями в заболеваемости СД1 [33, 34]. Например, более широкий спектр защитных аллелей у якутов по сравнению с московской популяцией приводит к общему снижению частоты заболевания в этой этнической группе [34].

Варианты генов HLA II класса также могут меняться в зависимости от возраста начала заболевания. Caillat-Zucman с соавт. [35] обнаружили, что при СД1 с дебютом заболевания в возрасте старше 15 лет имеется значительно более высокий процент не-DR3/не-DR4 генотипов по сравнению с СД1, клиническая манифестация которого состоялась в возрасте до 15 лет. Другое исследование, изучающее корреляцию вариантов генотипов в зависимости от возраста, подтвердило, что у пациентов, заболевших СД1 в детстве, отмечалась сильная ассоциация с DQB1*0302 аллелем риска по сравнению с пациентами, заболевшими СД1 в возрасте старше 20 лет [36].

Относящийся к MHC I класса ген MICA, расположенный в районе МНС III класса, также связан с риском развития СД1 [37, 38]. Данная ассоциация связана с возрастом. У пациентов с дебютом заболевания в возрасте до 25 лет СД1 был связан с MICA5 аллелем, в то время как у пациентов, которые заболели в возрасте старше 25 лет и у больных с латентной формой аутоиммунного диабета взрослых (LADA), наблюдалась ассоциация с MICA5.1 аллелем [37].

HLA-DR3 был первым геном, связанным с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) [39]. Частота DR3 у больных ДТЗ составляет около 40–50%, а среди населения в целом около 15–30% [40]. Было также показано среди кавказоидов, что аллельный вариант HLA-DQA1*0501 связан с предрасположенностью к ДТЗ [41, 42], но основным аллелем восприимчивости к ДТЗ является HLA-DR3 (HLA-DRB1*03) [43, 44].

До недавнего времени точная аминокислотная последовательность в цепи DRВ1, предрасполагающая к ДТЗ, была неизвестна. Сравнительно недавно в последовательности локуса HLA-DRB1 у пациентов с ДТЗ был определен аргинин в позиции 74 HLA-DRВ1 цепи (DRВ-Arg-74) как критическая DR аминокислота в присвоении предрасположенности к ДТЗ [44]. Дальнейший анализ показал, что наличие глютамина в позиции 74 является защитным для ДТЗ [44]. Это свидетельствует о том, что позиция 74 из DRВ1 цепи имеет решающее значение для развития ДТЗ.

Данные о гаплотипах HLA были менее окончательными при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) по сравнению с ДТЗ. Ранее проведенные исследования показали ассоциацию зобной формы АИТ с HLA-DR5 [45] и атрофической формой АИТ с DR3 у кавказоидов [46]. Более поздние исследования у кавказоидов выявили слабые ассоциации АИТ с HLA-DR3 [47, 48] и HLA-DR4 [49].

Многочисленные исследования, за исключением нескольких докладов [50, 51, 52], показали сильное влияние генов HLA II класса на совместную предрасположенность к СД1 и АИЗ ЩЖ в семьях и у одного и того же человека. Кроме того, эта ассоциация прослеживалась в различных этнических группах, в том числе у кавказоидов [53–59], японцев [59, 60], корейцев [61] и китайцев [62].

В исследовании Huber с соавт. [9] были получены значительные ассоциации как СД1, так и АИЗ ЩЖ с HLA-DR3 аллелем, однако только СД1 был связан с HLA-DR4 аллелем. В исследованиях Holl с соавт. [53] было показано, что дети с СД1 и DR3/DR4 генотипами имели более высокую предрасположенность к АИЗ ЩЖ по сравнению с пациентами, имеющими другие DR генотипы. Эти данные согласуются с данными Huber с соавт., показавшими, что гаплотипы DR3-DQB1*0201 и DR4-DQB1*0302 предрасполагают к комбинированному фенотипу – СД1 и АИЗ ЩЖ у одного и того же человека (АПС3) [9].

Однако при исследовании детей с АИЗ ЩЖ был выявлен только один гаплотип преимущественной передачи – DR3-DQB1*0201. Эти данные свидетельствуют о том, что DR3-DQB1*0201 гаплотип дает общую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, в то время как гаплотип DR4-DQB1*0302 специфичен только для СД1. В исследовании Huang с соавт. было показано, что DR3 была основной аллелью в присвоении большинства рисков как для СД1, так и для АИЗ ЩЖ, в то время как DQB1*0201 в сочетании с DR3, возможно, играет второстепенную роль [55].

Другие группы также сообщили, что DR3-DQB1*0201 является критическим HLA гаплотипом в совместной предрасположенности к СД1 и АИЗ ЩЖ. Santamaria с соавт. [57] показали, что люди с сочетанием СД1 и АИЗ ЩЖ, скорее всего, имеют аллели DQB1*0201 и DQB1*0302, в то время как люди с АИЗ ЩЖ – только DQB1*0201, но не DQB1*0302. Одно из более ранних исследований, посвященных изучению HLA аллелей в семьях, члены которых имели СД1 и АИЗ ЩЖ, выявило ассоциацию с DR4 в дополнение к DR3 [56]. Dorman с соавт. [63] изучал семьи с СД1, в которых хотя бы у одного родителя и одного ребенка был АИT. Было выявлено 2-кратное увеличение распространенности DQA1*0501-DQB1*0201 среди членов семей с АИТ по сравнению с семьями без АИТ. Разницы в распространенности DQA1*0301-DQB1*0302 гаплотипа между этими двумя группами не наблюдалось.

Таким образом, вероятно, что другие гаплотипы в сочетании с HLA-DR3 вносят свой вклад в совместную предрасположенность к СД1 и АИЗ ЩЖ. Большинство данных свидетельствует в пользу DR3-DQB1*0201 в качестве основного гаплотипа HLA, способствующего комбинации СД1 и АИЗ ЩЖ.

В двух других исследованиях [54, 58] была установлена HLA ассоциация среди кавказоидов с вариантами АПС. Huang с соавт. [58] провели исследование HLA у пациентов с АПС2 (аутоиммунное воспаление надпочечников в сочетании с, по крайней мере, еще одним аутоиммунным заболеванием) [64]. Пациенты были разделены на 2 группы: с клиничес­кими признаками СД1 и/или положительными титрами ICA или антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) и здоровые. В первой группе гаплотипы DR3-DQB1*0201 и DR4-DQB1*0302 были более частыми по сравнению с контролем. Однако у пациентов с АПС2 при отсутствии повышенных титров ICA только гаплотип DR3-DQB1*0201 встречался чаще, что является дополнительным доказательством того, что DR3-DQB1*0201 связан с аутоиммунным воспалением в нескольких эндокринных органах [57]. Данные Wallaschofski с соавт. [54] несколько отличались от предыдущих: частота гаплотипов DR3-DQB1*0201 и DR4-DQB1*0302 была увеличена у пациентов с АПС2 по сравнению с контрольной группой, но только DR4-DQB1*0302 чаще встречался у пациентов с АПС3. Эти результаты отличаются от результатов других исследований, которые показали, что как гаплотип DR3-DQB1*0201, так и гаплотип DR4-DQB1*0302 способствовали предрасположеннос­ти к АПС3 [53, 55, 58, 65]. Недавние исследования в Германии показали еще раз, что HLA-DR3 в значительной степени связан с АПС3 [65].

HLA-локус изучался также в других этнических группах. В одном исследовании из Японии сообщалось о высокой распространенности HLA-DR9, а также DQA1*0301 и DRB1*0501 среди пациентов с сочетанием СД1 и ДТЗ [59]. В отличие от него, Hashimoto с соавт. [60] сообщили, что частоты HLA аллелей DRB1*0405, DRB1*0802, DQA1*03, DQA1*0401 и DQB1*0401 были значительно выше у пациентов с АПС3 по сравнению со здоровыми лицами. Исследования из Кореи [61] и Тайваня [62] были посвящены DQB1*0401 аллелю. В корейском исследовании DQB1*0401 аллель чаще встречался у пациентов с сочетанием СД1 и АИТ по сравнению со здоровыми людьми или пациентами только с АИЗ ЩЖ [61]. Тайваньское исследование показало, что DRB1*0405/DQA1*0301/DQB1*0401 гаплотип встречался значительно чаще в подгруппе пациентов с АПС3, но не у пациентов с изолированным СД1 [62]. Эти данные свидетельствуют о том, что различные аллели HLA II класса предрасполагают к АПС3 в различных этничес­ких группах.

Костимуляция играет ключевую роль в регуляции презентации антигена. Расположенный на 2q33 хромосоме, ген CTLA-4 кодирует уникальный костимулирующий рецептор Т-клеток, который негативно регулирует их активацию [66].

Анализ гена CTLA-4 при СД1 дал противоречивые результаты [67–70], при этом в одних исследованиях была показана ассоциация СД1 с CTLA-4 [67, 68], а в других такая связь отсутствовала [69, 70]. Наиболее вероятной причиной этих противоречий является то, что ген CTLA-4 играет роль только у тех пациентов с СД1, у которых также имеется предрасположенность к АИЗ ЩЖ.

С первого доклада DeGroot с коллегами [71] в 1995 г. и в многочисленных последующих исследованиях была показана роль гена CTLA-4 в качестве одного из основных в предрасположенности к АИЗ ЩЖ [72]. Связь между АИЗ ЩЖ и CTLA-4 прослеживалась в группах населения различной этнической принадлежности [71, 73].

При этом было установлено, что несколько вариантов гена CTLA-4 предрасполагают к АИЗ ЩЖ. Наиболее последовательную ассоциацию с АИЗ ЩЖ показали три варианта гена CTLA-4, в том числе микросателлит в 3'UTR области [71], простой нуклеотидный полиморфизм (ПНП) в позиции 49 лидерного пептида (место для A/G49) в результате замещения аланина на треонин [74] и ПНП, расположенный вблизи 3'UTR CTLA-4 гена [72].

Было показано, что CTLA-4 полиморфизмы связаны с целым рядом аутоиммунных состояний [75], в том числе астмой [76], болезнью Аддисона [77], миастенией [78], синдромом Шегрена [79], системной красной волчанкой (СКВ) [80], системной склеродермией [81] и неспецифическим язвенным колитом [82]. Однако на сегодняшний день наиболее выраженная ассоциация отмечалась с АИЗ ЩЖ. Все формы АИЗ ЩЖ, в том числе ДТЗ, АИТ, а также наличие АтЩЖ, как было показано, были связаны с локусами CTLA-4 гена [83].

Kemp с соавт. [84] нашли ассоциацию гена CTLA-4 с АПС, в котором основными компонентами были витилиго и АИЗ ЩЖ или СД1. В другом исследовании из Японии была обнаружена связь между аллелью G из CTLA-4 A/G49 ПНП и СД1 у более молодых пациентов, у которых также было АИЗ ЩЖ [85]. Howson с соавт. [86] изучали ген CTLA-4 в большой группе больных (>4000) СД1 и разделили их на серопозитивных и серонегативных по антителам к тиреоидной пероксидазе (ТПО). Хотя отношение шансов для ТПО‑отрицательного подмножества для связи с CTLA-4 rs3087243 (CT60) ПНП было только 1,16, отношение шансов в подмножестве ТПО‑позитивных больных СД1 было 1,49 [86]. Эти данные подтверждают мнение, что группа пациентов с АПС3 является подмножеством с наибольшим влиянием гена CTLA-4. Аналогичным образом, Ikegami с соавт. [87] сообщили, что A/G49 ПНП гена CTLA-4 был связан только с подгруппой пациентов с АПС3. Эти данные подтверждают роль гена CTLA-4 в предрасположенности к АПС3, однако его вклад в предрасположенность к СД1 минимален [88].

Villano с соавт. протестировали два ПНП в CLTA-4 гене [A/G49 (rs231775) и CT60 (rs3087243)] [89]. В то время, как эти полиморфизмы CTLA-4 не показали ассоциации с изолированным СД1, отчетливая ассоциация возникала в семьях, имеющих родственников как с СД1, так и с АИЗ ЩЖ, а также с АПС3. Анализ показал льготную передачу аллеля G в AG49 ПНП детям пациентов с СД1 или АИЗ ЩЖ или потомкам пациентов с АПС3. Аллель G в CT60 ПНП также имела преимущественную передачу в этих группах, но ассоциация была гораздо слабее. Кроме того, гаплотип, состоящий из аллелей G этих двух полиморфизмов, также предпочтительнее передавался в рамках этих двух групп. Таким образом, полученные данные подтвердили и расширили предыдущие результаты [4] и показали, что CTLA-4 является одним из основных генов совместной предрасположенности к СД1 и АИЗ ЩЖ в семьях и у одного и того же человека.

Ген PTPN22 находится на I хромосоме, в области 1p13.3-p13.1.

Ген PTPN22 кодирует лимфоидную фосфатазу тирозина (ЛФТ) – белка, который принадлежит к семейству белков тирозиновой фосфатазы и определяется как на незрелых, так и на зрелых Т- и В-лимфоцитах. ЛФТ является мощным ингибитором антигена Т-клеточного рецептора сигнального пути [43]. ЛФТ связывается с С-концом протеинкиназы, Csk, ограничивая тем самым ответ на антигены, и разрушает белок, приводящий к фосфорилированию тирозина. Этот белок контролирует активацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток [44, 45].

Замена аргининового на триптофановый аминокислотный остаток (кодон 620 – R620W) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с src киназой (Csk) – партнерской молекулой ингибирующего комплекса, который регулирует ключевые рецептор-сигнализирующие киназы (Lck, Fyn, ZAP‑70) T-лимфоцитов.

ПНП в нуклеотиде 1858 гена PTPN22, который вызывает замещение аргинина на триптофан в позиции 620 (R620W), оказался тесно связан с СД1. Это делает его третьим по значимости геном предрасположенности к СД1 после HLA и VNTR локусов [91–93].

О связи между полиморфизмом R620W гена PTPN22 и СД1 у двух групп пациентов первые сообщил Bottini с соавт. [91] с СД1 из США и Сардинии. Smyth с соавт. [92] получили аналогичные данные, проведя анализ 1388 семей с СД1 и 1599 больных СД1 из Великобритании, США и Румынии. Эти данные уже подтверждены в исследованиях случай-контроль, а также в семейных исследованиях, проведенных в нескольких кавказских популяциях из США [93], Канады [94], Италии [95] и Нидерландов [96], а также в США на выходцах из Латинской Америки [97].

Интересно, что некоторые исследования, проведенные на кавказоидах, показали гендерные различия ассоциации PTPN22 с СД1. В исследовании Fedetz с соавт. было установлено, что вариант R620W связан с СД1 только у женщин, но не у мужчин [98]. Кроме того, генотип ТТ был связан с молодым возрастом дебюта СД1 по сравнению с ТС и СС генотипами [98]. В другом исследовании, выполненном в Дании, было показано, что вариант R620W был связан с подмножеством пациенток с дебютом СД1 в молодом возрасте [99]. Согласно данным Huber с соавт. [9], было установлено, что вариант R620W в гене PTPN22 был связан с СД1 и AПС3.

Группой ученых из разных стран была доказана связь варианта R620W гена PTPN22 с ДТЗ [100, 101] и АИТ [102], хотя связь с АИТ была не столь убедительной [103], как с ДТЗ. В исследовании Skorka с соавт. была выявлена ассоциация варианта R620W гена PTPN22 с молодым возрастом дебюта ДТЗ [101].

Исследованиями Velaga с соавт. и Criswell с соавт. было показано, что вариант R620W гена PTPN22 связан как с ДТЗ [100], так и с АИТ [102]. Однако в отличие от гена CTLA-4, для которого была установлена связь с АИЗ ЩЖ в разных этнических группах, ген PTPN22 показывает значительные этнические различия в ассоциациях с АИЗ ЩЖ. Так, Pan с соавт. [104] не нашли ассоциаций варианта R620W гена PTPN22 с АИЗ ЩЖ у японского населения. В отличие от CTLA-4 полиморфизмов, вариант R620W гена PTPN22 оказался характерным для кавказоидов.

В многочисленных исследованиях было установлено, что аллельные изменения R620W гена PTPN22 связаны с несколькими аутоиммунными заболеваниями [105], в том числе ревматоидным артритом (РА) [106], СКВ [107], витилиго [108], СД1 [109] и АИЗ ЩЖ [110]. Это позволило предположить, что PTPN22 в целом предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям. Тем не менее, некоторые аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз [102] и болезнь Аддисона [103], не показали связи с PTPN22.

Кроме того, в двух других исследованиях был проанализирован полиморфизм R620W гена PTPN22 в подгруппах пациентов с сочетанной аутоиммунной патологией [102]. Ву с соавт. [107] обнаружили увеличение частоты аллеля W среди 54 больных СКВ и АИЗ ЩЖ по сравнению с 601 пациентом с изолированной СКВ. В других исследованиях Criswell c соавт. [102] показали, что полиморфизм R620W усиливал риски развития СД1, РА, СКВ и АИТ в 265 семьях с несколькими аутоиммунными фенотипами.

Dultz с соавт. показали существенную связь между AПС3 и геном PTPN22, предполагая, что PTPN22 является важным геном предрасположенности к AПС3 [110]. Тем не менее, роль PTPN22 в предрасположенности к АИТ остается неясной. Исследования PTPN22 гена у пациентов с АИT [111] свидетельствуют об отсутствии или лишь о незначительном его вкладе в предрасположенность к АИТ. Любопытно, что Dultz с соавт. нашли сильные ассоциации АИТ с PTPN22 в рамках AПС3 [110]. Его влияние на предрасположенность к АИТ в рамках АПС3 было даже сильнее, чем на предрасположенность к ДТЗ, когда он входил в состав фенотипа AПС3.

Доказано, что, по крайней мере, у кавказоидов, PTPN22 ген играет ключевую роль в генетической предрасположенности к нескольким аутоиммунным заболеваниям [112]. Saccucci с соавт. [113] первыми установили связь между СД1 и вариантом R620W гена PTPN22 на двух популяциях итальянцев с СД1. Дальнейшими исследованиями было показано, что аллель W была связана с подгруппой пациентов с СД1, пострадавших от другого аутоиммунного заболевания, в частности, от АИТ, но не от целиакии [113]. Таким образом, сильная ассоциация PTPN22 как с СД1, так и с ДТЗ, а также исследования в семьях с несколькими аутоиммунными заболеваниями, вероятно, играет определенную роль в совместной предрасположенности к СД1 и АИЗ ЩЖ.

Как показали Kahles с соавт. [111], аллель А ПНП R620W гена PTPN22 предпочтительнее передается детям пациентов с СД1 в рамках AПС3 по сравнению с детьми пациентов с изолированным СД1 или АИЗ ЩЖ. Это может быть связано с тем, что большинство детей из семей с АИЗ ЩЖ были от пациентов с АИТ, однако то, что ассоциация PTPN22 с АИТ намного слабее, чем связь с ДТЗ, до сих пор не было подтверждено [111].

FOXP3 является главным регулятором нормальной дифференцировки Т-клеток. В связи с этим представляется вероятным, что снижение функции FOXP3 может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, таких как СД1 или АИЗ ЩЖ. Данные Villano с соавт. [89] подтвердили ассоциацию гена FOXP3 с СД1, АИЗ ЩЖ, а также с AПС3. Наиболее сильная ассоциация была показана для варианта гена FOXP3, расположенного в 3' нетранслируемой области 5 интрона микросателлита, который был ПНП C/T rs2294021. Было доказано, что гаплотип 10-T оказался предрасполагающим к СД1, АИЗ ЩЖ и АПС3, а гаплотип 2-C – защитным [89].

Учитывая то, что область FOXP3 гена находится на Х-хромосоме, логично было бы ожидать женский перевес фенотипа АПС3, поскольку женщины наследуют две Х-хромосомы от родителей (по сравнению с одной у мужчин) и, следовательно, более вероятно, будут наследовать ген, расположенный на Х-хромосоме по сравнению с мужчинами. Действительно, согласно данным Villano с соавт., отношение фенотипов AПС3 женщин к мужчинам было 1,8:1 [114].

Первым доказанным локусом за пределами участка HLA, связанным с СД1, был участок гена INS на хромосоме 11p5. По оценкам ученых на долю этого локуса приходится примерно 10% от генетической предрасположенности к СД1 [115, 116]. Данный локус является полиморфным участком, который содержит повторяющиеся последовательности тандемных вариантов (VNTR) в регуляторной области гена INS. VNTR находится недалеко от ДНК последовательности, которая регулирует экспрессию гена INS. В зависимости от числа повторов аллели VNTR могут быть разделены на три класса: класс I (~570 б.п.), класс II (~1640 б.п.) и класс III (~2400 б.п.). Гомозиготность по короткому классу I аллелей дает 2–5-кратное увеличение риска по СД1, тогда как класс III аллелей является защитным.

Последние захватывающие данные показывают, что VNTR гена INS может предрасполагать к СД1 путем изменения транскрипции гена INS в тимусе, где наличие собственных антигенов в период внутриутробного развития индуцирует центральную толерантность. Наличие класса III аллелей VNTR было связано с повышенным уровнем инсулина в мРНК плода человеческой вилочковой железы, в то время как класс I аллелей вызывал уменьшение INS в вилочковой железе [117, 118]. Снижение экспрессии гена INS в вилочковой железе может предотвратить негативный отбор из INS-специфических Т-лимфоцитов, способствуя тем самым развитию центральной иммунологической толерантности к INS и развитию СД1.

Анализ показал, что локус инсулина VNTR был связан с СД1 и AПС3 в соответствии с известной ассоциацией VNTR гена инсулина с СД1 [119]. Кроме того, можно предположить, что локус инсулина VNTR предрасполагает к развитию диабетического компонента в AПС3. Любопытно, что локус инсулина VNTR показал ассоциацию в семьях с наличием как СД1, так и АИЗ ЩЖ.

В последнее десятилетие отмечаются значительные успехи в понимании вклада генов в этиологию АИЗ ЩЖ. Были идентифицированы и охарактеризованы несколько генов предрасположенности к АИЗ ЩЖ. Некоторые из этих генов являются специфичными для любого АИЗ ЩЖ, тогда как другие предрасполагают к развитию только одного из них.

CD40 является членом семейства рецепторных молекул фактора некроза опухоли (ФНО) и преимущественно экспрессируется на В-клетках и других антиген-представляющих клетках (АПК) [120]. CD40 играет ключевую роль в В-клеточной активации, вызывая пролиферацию В-клеток, индукцию синтеза иммуноглобулинов и продукцию антител [121, 122].

В последнее время ген CD40 был определен в качестве гена предрасположенности к ДТЗ [109]. Huber с соавт. [9] определили новый C/T полиморфизм на 5'UTR CD40. Генотип CC этого ПНП демонстрирует значительную ассоциацию с ДТЗ [123]. CD40 ПНП находится в участке, который имеет важное значение для начала трансляции CD40 [124]. Действительно, функциональный анализ показал, что C-аллель 5'UTR ПНП увеличивает трансляцию мРНК CD40 на 20–30% по сравнению с Т-аллелью [125, 126].

Данные, полученные на экспериментальных моделях АИТ, показали, что ген тиреоглобулина (ТГ) представляет собой одну из основных целей иммунного ответа при АИЗ ЩЖ [127, 128]. В последнее время ген ТГ рассматривается в качестве основного гена, предрасполагающего к АИЗ ЩЖ [129]. Секвенирование всего гена ТГ выявило четыре новых полиморфизма, которые были значительно связаны с АИЗ ЩЖ [130]. Связь между ТГ и АИЗ ЩЖ была воспроизведена в ряде других исследований [131]. Было также показано, что в различных группах населения полиморфизмы TГ, связанные с развитием АИЗ ЩЖ, могут отличаться [131].

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют об общей генетической предрасположенности к СД1 и АИЗ ЩЖ (рисунок 1). Широкомасштабные геномные исследования семей с сочетанием СД1 и АИЗ ЩЖ подтвердили роль HLA II класса и CLTA-4 в совместной предрасположенности к АПС3. Кроме того, было показано, что гены PTPN22, FOXP3 и 2p локус формируют общий риск развития СД1 и АИЗ ЩЖ.

При этом было установлено, что большинство генов совместной предрасположенности участвуют в регуляции иммунного ответа. Общая генетическая этиология СД1 и АИЗ ЩЖ в первую очередь реализуется в аномалиях презентации антигена и патологической Т-клеточной активации.

Изучение основных генетических вариантов совместной предрасположенности к АПС3, а также функциональных последствий этих вариантов в конечном итоге приведут к более глубокому пониманию общих молекулярных механизмов, обуславливающих связь между СД1 и АИЗ ЩЖ и позволят разработать новые методы профилактики и терапии этих заболеваний.

Учитывая основные влияния CTLA-4 и FOXP3 генов предрасположенности к AПС3, вполне вероятно, что методы лечения АПС3 будут направлены на CTLA-4 активацию и/или стимуляцию регуляторных Т-клеток.

Генетические исследования у пациентов с сочетанием двух или нескольких аутоиммунных заболеваний являются новым методом, позволяющим глубже исследовать механизмы наследования предрасположенности к каждому отдельному аутоиммунному заболеванию, входящему в данное сочетание. Данный метод позволяет существенно сократить исследуемую выборку, так как заведомо отсекает варианты заболеваний, обусловленные негенетическими факторами, дает возможность понять, какие именно сочетания вариантов основных генов, ответственных за патологический аутоиммунный ответ, приводят к его реализации. Кроме того, он позволяет прогнозировать развитие второго аутоиммунного заболевания и значительно сужает набор возможных вариантов основных генов и их комбинаций. Второе аутоиммунное заболевание является дополнительным подтверждением аутоиммунной природы первого.

Представляется целесообразным исследовать все основные гены у одного и того же индивидуума с сочетанием двух или нескольких аутоиммунных заболеваний.