Многочисленные эпидемиологические данные указывают на то, что такие факторы, как уровень гликемии, артериального давления, липидов являются факторами риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета (СД). Анализ результатов исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показал наличие независимой позитивной взаимосвязи между уровнем гликированного гемоглобина HbA1c и сосудистыми осложнениями, включая сердечно-сосудистые [1]. Данные исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) также подтвердили влияние гипергликемии на сердечно-сосудистые события, заболевание почек и показатели смертности [2]. Европейская организация Emerging Risk Factors Collaboration с целью оценки рисков (HRs) заболеваемости и смертности, связанных с СД, провела анализ 102 проспективных исследований, включавших в общей сложности 698 782 пациентов без инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии и инсульта в анамнезе на момент начала наблюдения [3]. Объединенные данные этих исследований в виде отношения шансов представлены в таблице 1.

В наибольшей степени наличие СД повышало риск развития заболеваний почек, инфекционных заболеваний и сосудистых катастроф.

При этом было показано, что взаимосвязь между гликемией натощак и сосудистым риском имеет нелинейную зависимость (U-образную), которая прогрессивно увеличивается при уровне гликемии натощак более 5,59 ммоль/л.

Вместе с тем, данные, полученные в исследовании Finnish observation study, указывают на то, что влияние гипергликемии на сердечно-сосудистую смертность у больных СД 1 и 2 типа (СД1 и СД2) различно: увеличение на 1% уровня HbA1c у больных СД1 увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности более чем на 50%, в то время, как при СД2 всего лишь на 7,5% [4]. Эти данные указывают на то, что значительное, а может быть и доминирующее значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД2 имеют другие факторы риска: артериальная гипертензия и гиперлипидемия.

В связи с этим становятся понятными необходимость и актуальность проведения клинических исследований для оценки влияния тактики интенсивной сахароснижающей терапии, направленной на достижение уровня гликемии, близкого к нормальному, на риск сердечно-сосудистой смертности, различных исходов ССЗ и прогрессирование микрососудистых осложнений. 

Результаты исследования UKPDS доказали неоспоримую пользу интенсивного контроля гликемии в отношении уменьшения количества микрососудистых осложнений СД – ретинопатии и нефропатии при длительном периоде наблюдения (12 лет). Необходимо подчеркнуть, что в данном исследовании участвовали пациенты с впервые выявленным СД2, практически не имевшие осложнений диабета.

Анализ взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена с развитием и прогрессированием макрососудистых осложнений по-прежнему остается актуальной задачей. Известные сегодня результаты носят противоречивый характер. Результаты проведенного мета-анализа, включавшего в себя данные 13 рандомизированных контролируемых исследований, позволили авторам прий­ти к заключению, что интенсивная терапия не оказывала влияние на уровень общей смертности, смертности от ССЗ, однако ассоциировалась с уменьшением риска нефатального ИМ (0,85; 0,74–0,96, p<0,001) и микроальбуминурии (0,90; 0,85–0,96, p<0,001). При этом, на фоне интенсивной терапии, более чем в 2 раза увеличивался риск тяжелой гипогликемии (2,33; 1,62–3,36, p<0,001) [5].

В связи с этим представляют особый интерес результаты возможно самого масштабного в диабетологии исследования ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation [6]. 

Целью исследования ADVANCE было: изучить эффективность режима интенсивного контроля гликемии, основанного на применении гликлазида модифицированного высвобождения (Диабетон МВ), а также эффективность антигипертензивной терапии c помощью современной комбинации индапамид + периндоприл (Нолипрел А) в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2.

Учитывая, что помимо гипергликемии артериальная гипертензия также является значимым фактором риска развития ССЗ, в исследовании были поставлены три основных вопроса.

Всего было рандомизировано 11 140 пациентов с СД2. Медиана периода наблюдения составила 5,0 лет. Необходимо подчеркнуть, что в исследование были включены больные СД2 с длительным анамнезом заболевания, при этом 32% как в группе стандартной терапии, так и в группе интенсивного контроля уже имели макрососудистые заболевания. Пероральные сахароснижающие препараты принимали 91% пациентов уже на исходном этапе исследования. Учитывая все это, становятся понятными трудность и актуальность поставленной задачи. 

Группы интенсивного и стандартного контроля гликемии были сопоставимы по базовым клинико-демографическим характеристикам: средний возраст составил 66±6 лет, женщин было 42%, средняя длительность СД была 7,9±6,3 и 8,0±6,4 лет соответственно; макрососудистые заболевания в анамнезе были зарегистрированы у 32% в обеих группах, микрососудистые осложнения – у 10%. Исходный средний уровень HbA1c был практически одинаковым: 7,48±1,65 и 7,48±1,63% соответственно. 

По окончании исследования оценивались первичные и вторичные конечные точки. К первичным конечным точкам были отнесены комбинации микро- и макрососудистых осложнений. Из макрососудистых осложнений учитывали: нефатальный инсульт, нефатальный ИМ или смерть по причине сердечно-сосудистого осложнения (включая внезапную смерть); из микрососудистых – впервые возникшую или прогрессирующую нефропатию, диабетическое поражение глаз. При оценке вновь развившейся или прогрессирующей нефропатии оценивали развитие макроальбуминурии (>300 мкг/мг) –соотношение альбумин-креатинин [33,9 мг/ммоль], удвоение креатинина плазмы, возникновение необходимости заместительной почечной терапии или смерть по причине патологии почек [7]. 

О прогрессировании ретинопатии судили по развитию пролиферативной ретинопатии, макулярного отека, слепоты по причине диабета или проведению ретинальной фотокоагуляции.

Исследование ADVANCE изначально было разработано таким образом, чтобы обеспечить статистическую мощность не менее 90% для обнаружения снижения относительных рисков основных макрососудистых и микрососудистых событий на 16%. Однако в середине периода наблюдения (приблизительно через 3 года) стало очевидным, что общая частота регистрируемых событий значительно меньше, чем ожидалось. С целью повышения статистической мощности для достоверного выявления эффектов лечения ввели объединенный анализ основных первичных точек, а также продлили период наблюдения в антигипертензивной ветви исследования на 12 месяцев, а в сахароснижающей – на 18 месяцев. 

В исследовании ADVANCE для интенсивного контроля уровня глюкозы использовался гликлазид МВ (модифицированного высвобождения), который после титрации до максимальной дозы (120 мг/сут) комбинировали с другими препаратами, по усмотрению врача для достижения целевых значений HbA1c – 6,5% и ниже. Интенсивная стратегия лечения также предполагала более частые визиты к врачу, мотивацию больного на изменение образа жизни и обязательное проведение самоконтроля гликемии.

На момент завершения исследования 74% пациентов принимали Диабетон MВ в комбинации с метформином, 19% – с глитазоном и 40% – с инсулином. 

Стандартный контроль гликемии подразумевал достижение целевого уровня HbA1c в соответствии с местными рекомендациями по лечению СД.

Важной особенностью исследования ADVANCE являлся постепенный темп снижения показателей гликемии. Снижение HbA1c в группе интенсивного контроля составило лишь 0,5% в первые 6 месяцев лечения и достигло целевого уровня 6,5% только через 36 месяцев исследования.

Стратегия лечения в группе интенсивного контроля гликемии привела к достижению следующих результатов. Отмечалось достоверное снижение:

В исследовании ADVANCE эффект замедления прогрессирования нефропатии был обнаружен у пациентов как с высоким, так и низким уровнем систолического АД. В группе интенсивного контроля при применении Диабетона МВ впервые была продемонстрирована регрессия альбуминурии и даже ее нормализация. 

Главным фактором, внесшим существенный вклад в снижение на 10% относительного риска комбинированной конечной точки в группе интенсивного контроля, являлось снижение на 21% относительного риска возникновения и прогрессирования нефропатии. Что касается общей частоты макрососудистых событий, то в исследовании ADVANCE было продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой смертности на 12%, которое не достигало порога статистической значимости. Однако благоприятные эффекты интенсивного гликемического контроля на риск основных макрососудистых событий не могут быть полностью исключены. По результатам обсервационных исследований, характеризующих зависимость между уровнем HbA1c и риском сердечно-сосудистых событий, а также по данным мета-анализа рандомизированных исследований [8, 9], следовало бы ожидать, что уменьшение уровня HbA1c на 0,7% приведет к снижению частоты макрососудистых событий приблизительно на одну шестую. Недостаточная статистическая мощность исследования ADVANCE не позволила с достоверностью подтвердить наличие такого эффекта. В данном исследовании ежегодная частота макрососудистых событий была меньше (2,2%), чем ожидалось на основании анализа проведенных ранее исследований (3,0%) [10, 11], что, вероятно, связано с более широким применением статинов, гипотензивных и антитромбоцитарных средств. 

В исследовании ADVANCE было показано, что взаимосвязь между уровнем HbA1c и риском макрососудистых и микрососудистых событий, а также общей смертности носит нелинейный характер. Были установлены так называемые пороговые значения гликированного гемоглобина: так, ниже уровня 7,0% риск макрососудистых событий и смертности не изменялся, а ниже уровня 6,5% – не наблюдалось достоверно значимого изменения риска микрососудистых осложнений. 

Однако выше этих значений риск сосудистых осложнений увеличивался значительно: каждый 1% повышения уровня HbA1c ассоциировался с увеличением риска макрососудистых событий на 38%, микрососудистых – на 40%, смертности – на 38% (во всех случаях p<0,0001) [12].

Результаты сахароснижающей и гипотензивной ветвей исследования ADVANCE анализировались как независимо друг от друга, так и одновременно [13, 14]. Изначально пациенты были рандомизированы в соответствии с дизайном исследования на следующие группы: с постоянным приемом комбинации периндоприл/индапамид или плацебо и независимо от этого в группы стандартной и интенсивной сахароснижающей терапии. Всего было сформировано 4 группы, не отличающиеся по основным клинико-демографическим характери­стикам. 

В среднем через 4,3 года наблюдения в группе больных, получавших интенсивную гипогликемизирующую и гипотензивную терапию, средний уровень систолического АД был ниже на 7,1±0,3 мм рт. ст. и диастолического на 2,9±0,2 мм рт. ст. по сравнению с группой больных, получавших плацебо и стандартную сахароснижающую терапию (р<0,001). Различие по уровню HbA1c в этих группах составило 0,61±0,02% (р<0,001).

Результаты наблюдения показали, что в отношении влияния на конечные клинические точки исследования не наблюдалось взаимодействия между данными терапевтическими эффектами, что указывало на их независимость друг от друга. Однако оба проводимых вмешательства дополняли друг друга, причем данный аддитивный эффект в наибольшей степени был выражен в снижении риска прогрессирования нефропатии и в отношении показателя смертности от любых причин (рис. 1). 

Всего за весь период наблюдения у 1799 пациентов были зарегистрированы основные макро- и микрососудистые события: 431 (15,5%) в группе, получавшей сочетанную терапию, и 498 (17,9%) в группе, получавшей плацебо и стандартную сахароснижающую терапию. Общий относительный риск макро- и основных микрососудистых событий в первой группе был ниже на 15% (95% ДИ 3–25%, р=0,02), микрососудистых событий – на 19% (95% ДИ 3–32%, р=0,02), и для макрососудистых событий изменения были статистически не значимы.

Анализ комбинированного влияния интенсивного контроля гликемии и гипотензивной терапии на макро- и микрососудистые осложнения показал неоспоримую эффективность и необходимость многофакторного подхода в профилактике осложнений СД. При сравнении результатов (конечных точек) в группе больных с интенсивной тактикой снижения гликемии и получавших фиксированную комбинированную гипотензивную терапию (периндоприл/индапамид) с группой больных, получавших стандартную сахароснижающую терапию и плацебо, было установлено: 

Таким образом, было показано, что воздействие на два фактора риска ССЗ привело к более значимым эффектам, причем наблюдаемым уже через 5 лет от начала терапии. Эффективность многофакторного подхода в предотвращении прогрессирования сосудистых осложнений СД была продемонстрирована и ранее в исследовании UKPDS и STENO-2, однако исследование ADVANCE явилось самым масштабным, и наблюдаемые эффекты отмечались уже через 5 лет наблюдения. На основании прямого сравнения, через 6 лет наблюдения в исследовании UKPDS все еще не было статистически значимых различий по риску развития как микро-, так и макроальбуминурии, в то время как исследование ADVANCE к этому времени уже подтвердило статистически значимое снижение риска как микро-, так и макроальбуминурии.

Чтобы понять важность полученных результатов исследования ADVANCE, необходимо вспомнить, что:

Одной из ветвей ADVANCE было исследование AD‑REM Project, целью которого являлась оценка эффективности гипотензивной терапии и интенсивного контроля гликемии на возникновение и прогрессирование ретинопатии. В исследовании наблюдалась четкая позитивная тенденция к снижению новых случаев и прогрессирования ретинопатии, однако не достигшая статистической достоверности: в части интенсивного контроля АД – на 22%, в части интенсивного снижения гликемии – на 15%. 

В 2014 г.ожидаются первые результаты исследования ADVANCE ON, которое предназначено для оценки влияния интенсивного контроля гликемии на основные сосудистые исходы в течение более длительного периода наблюдения. 

Больные СД имеют высокий риск сердечно-сосудистой патологии. Во многих странах разработана и используется система оценки сердечно-сосудистых рисков для выявления пациентов с высоким риском ССЗ. СД сам по себе рассматривается в качестве значимого фактора риска ССЗ. Результаты многих исследований показали, что по влиянию на дальнейший прогноз жизни пациента СД может быть приравнен к перенесенному ранее ИМ. 

Существующие системы оценки рисков развития ССЗ разработаны как для больных СД, так и для общей популяции. Однако для больных СД их значительно меньше. Несмотря на убедительные положительные данные, полученные при использовании мультифакторного подхода в лечении больных СД (помимо компенсации углеводного обмена, проводилась гиполипидемическая и гипотензивная терапия), многие страны используют нормированный  подход к назначению терапии, направленной на снижение сердечно-сосудистого риска. Национальные руководства предполагают, что для каждого пациента должен быть рассчитан индивидуальный сердечно-сосудистый риск, и лечение по стандартам страховой медицины будет проводиться пациентам с высоким абсолютным риском ССЗ.

Системы оценки рисков ССЗ были разработаны в результате анализа крупных популяционных исследований. Всего с этой целью было проведено 17 исследований (15 в США и Европе, 2 в Китае). Численность анализируемой когорты составляла от 1500 до 205 178 человек, продолжительность от 4,7 до 25 лет. Среди больных СД2 было проведено 8 исследований. Большинство систем оценки рисков включало такие классические факторы, как возраст, пол, курение, артериальное давление и уровень холестерина. 

 Для больных СД были выделены следующие факторы риска ССЗ: возраст на момент диагностики СД, длительность СД, показатели компенсации СД (гликированный гемоглобин и уровень гликемии натощак). 

Дизайн и результаты исследования ADVANCE позволили разработать современную модель прогнозирования сердечно-сосудистого риска. Была предложена модель для оценки 4-летнего риска ССЗ у 7168 участников, не имевших ранее CCP [14]. По мнению авторов, представленная модель может использоваться для количественной оценки рисков ССЗ и определять интенсивность лечения пациентов с диабетом. Возраст на момент постановки диагноза, длительность диабета, пол, пульсовое артериальное давление, наличие гипотензивной терапии, мерцательная аритмия, ретинопатия, уровень HbA1c, соотношение альбумина/креатинина в моче и холестерин ЛПВП в исходном состоянии были выявлены в качестве значимых предикторов сердечно-сосудистых событий.

Абсолютно очевидно, что воздействие на модифицируемые факторы позволяет снизить риск развития ССЗ. 

Данные исследования ADVANCE доказывают эффективность интенсивной стратегии сахароснижающей терапии с применением гликлазида модифицированного высвобождения (Диабетон МВ) в профилактике микро- и макрососудистых осложнений, что наиболее выражено при мультифакторной тактике лечения. 

Успех интенсивной сахароснижающей терапии, основанной на применении гликлазида МВ, в определенной степени связан с особыми уникальными характеристиками препарата: доказанными антиоксидантными свойствами, отсутствием влияния на апоптоз бета-клеток, отсутствием влияния препарата на механизмы ишемического прекондиционирования (селективность по отношению к бета-клетке), низким риском развития гипогликемий (безопасность).

Результаты исследования ADVANCE послужили основанием для вынесения решения Минздравсоцразвития России о внесении дополнительных показаний к применению Диабетона МВ. Было внесено дополнение №4 в инструкцию к препарату от 14.02.2011г., согласно которому этот препарат рекомендуется в качестве средства профилактики осложнений СД, для снижения риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (ИМ, инсульт) осложнений у пациентов СД2 путем интенсивного контроля гликемии.

Согласно последним рекомендациям IDF, EASD/ADA, препараты сульфонилмочевины рекомендованы в качестве альтернативных препаратов при непереносимости или неэффективности монотерапии метформином и на сегодняшний день наряду с метформином являются лидирующим классом сахароснижающих препаратов. Данный класс препаратов неоднороден. Уникальные свойства Диабетона МВ, убедительная доказательная база, примером которой является исследование ADVANCE, указывают на несомненные его преимущества и должны быть приняты во внимание при выборе лечения больных СД2. 

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.