Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, тенденцией к стремительному росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. 

Согласно современным представлениям, СД 2 типа (СД2) является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания нескольких патогенетических процессов. Определение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Американской диабетической ассоциации характеризует СД2 как тяжелое и прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат следующие механизмы повреждения:

Из данного определения становится очевидным, что между двумя этими положениями нет существенной разницы, поскольку снижение чувствительности к инсулину и недостаточность функции β-клеток присутствуют в каждом из вариантов, только в разной степени выраженности. Инсулинорезистентность предшествует развитию СД2 в некоторых случаях за 10–15 и более лет. При инсулинорезистентном варианте СД2 гипергликемия сопровождается гиперинсулинемией, развивающейся многие годы и всегда с дефицитом резервных возможностей в плане секреции инсулина. Для инсулинчувствительного варианта СД2 характерна сниженная функция β-клеток поджелудочной железы в плане секреции инсулина. Нарушения секреции инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же больного, и порой неясно, какое нарушение является причиной гипергликемии [1]. 

Необходимо подчеркнуть, что среди применяемых методов лечения СД2 назначение инсулина направлено на коррекцию всех вышеперечисленных дефектов, в том числе и на инсулинорезистентность. Важно, что ткани-мишени резистентны по отношению к действию инсулина – за счет дисфункции инсулиновых рецепторов на поверхности клеток-мишеней или послерецепторных дефектов. С течением времени продукция инсулина β-клетками начинает снижаться, вплоть до развития абсолютной инсулиновой недостаточности. Следовательно, включение инсулина в комплекс терапии пациентам с СД2 необходимо на своевременном этапе [2, 3]. К сожалению, значительная часть пациентов начинают получать инсулин на поздних стадиях болезни и часто в неадекватных схемах и дозах. 

В идеале, главным принципом инсулинотерапии является достижение нормального профиля гликемии, по возможности без набора веса и/или гипогликемий [4]. В качестве инициации инсулинотерапии вариантом выбора является присоединение к пероральной сахаро­снижающей терапии базального инулина [5]. Базальный инсулин обеспечивает относительно постоянный профиль глюкозы днем и ночью, подавляя гиперпродукцию глюкозы в печени и таким образом контролируя уровни глюкозы между приемами пищи и ночью. Базальные аналоги человеческого инсулина являются более предпочтительными среди других препаратов инсулина этого типа, поскольку на фоне их применения наблюдается меньшее количество гипогликемий, особенно ночных, и меньшая прибавка массы тела [6, 7]. 

В соответствии с современными алгоритмами лечения СД2 схема инсулинотерапии с добавлением прандиального инсулина является вариантом выбора дальнейшей терапии не только при неэффективности базального инсулина и таблетированных сахароснижающих препаратов, но и при активном образе жизни пациента, требующем достижения целевых значений гликемического контроля и улучшения качества жизни [8]. Препараты ультракоротких инсулиновых аналогов обеспечивают лучший постпрандиальный контроль гликемии за счет своих фармакокинетических профилей по сравнению с традиционными человеческими инсулинами [9]. 

Согласно существующим представлениям, идеальная программа лечения инсулином больных СД2 должна быть индивидуально подобрана для пациента с учетом плана питания и физических нагрузок и основана на результатах гликемии по дневнику самоконтроля. Факти­чески мы переносим подходы лечения и обучения больных СД1 на пациентов с СД2, получающих базис-болюсную терапию. При этом ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть пропорционален комфортному режиму инсулинотерапии и индивидуальным целям терапии, что часто является сложно выполнимой задачей и создает барьеры на пути адекватной и своевременной инсулинотерапии. 

В апреле 2012 г. были опубликованы обновленные рекомендации АDA/EASD по управлению гипергликемией у пациентов с СД2. Как уже упоминалось выше, сегодня основным приоритетом лечения является индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом длительности заболевания, мотивированности пациента, наличия и тяжести сосудистых осложнений и сопутствующих заболеваний (рис. 1) [10]. 

Подобные подходы рекомендованы и в последнем издании алгоритмов лечения СД Российской ассоциации эндокринологов [8].

При достижении целевой гликемии натощак и нецелевом уровне HbA1c необходимо проконтролировать постпрандиальные уровни гликемии. Постпрандиальные подъемы гликемии (ГК>8,8 ммоль/л) свидетельствуют о необходимости инсулинозамещения перед приемами пищи. Современные способы интенсификации инсулинотерапии зависят от количества инъекций прандиального инсулина, необходимых конкретному пациенту для контроля над постпрандиальной гликемией, типа применяемого инсулина, гибкости используемого режима. На рис. 2 представлены возможные варианты интенсификации инсулинотерапии, рекомендованные ADA/EASD в 2012 г.

Мягкая, пошаговая интенсификация инсулинотерапии является предпочтительной, и, в зависимости от гибкости назначаемого режима, пациент может продолжать получать базальный инсулин и 1 инъекцию прандиального инсулина в основной прием пищи в течение длительного времени. На рис. 3 показаны возможные варианты введения прандиального инсулина в разные приемы пищи. Подобная схема интенсификации понятна и проста для пациента, что позволяет преодолеть страх многократных инъекций, при этом значительно улучшить гликемический контроль.

В исследовании STEPwise™, продолжавшемся 36 недель, было проанализировано два подхода к назначению прандиального ультракороткого инсулина аспарт (НовоРапид®) при СД2 [11]. Дизайн исследования был подобран согласно алгоритму ADA/EASD. Вначале были оптимизированы дозы базального инсулина детемир (Левемир®) с последующей интенсификацией (дополнительная доза прандиального инсулина аспарт) при HbA1c≥7,5%. Инсулин аспарт назначался последовательно: 1 раз в день, затем 2 или 3 раза в день при необходимости. Критериями включения в исследование были следующие:

Все участники исследования были разделены на 2 группы: 1-я группа SimpleSTEP и 2-я группа ExtraSTEP. В группе SimpleSTEP аспарт назначался в наибольший прием пищи, а во 2-й группе ExtraSTEP – в зависимости от наибольшей постпрандиальной гликемии с последующей соответствующей титрацией доз. В группе SimpleSTEP целью титрации было достижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) 4–6 ммоль/л. В группе ExtraSTEP инсулин аспарт титровали до целевых значений постпрандиальной гликемии (ГПП) 6–8 ммоль/л. 

В таблице 1 приведены исходные характеристики пациентов, принявших участие в исследовании.

По данным исследования, 61,6% пациентов имели максимальную постпрандиальную гликемию утром и получили первую инъекцию инсулина аспарт в завтрак (группа ExtraSTEP), у 55,3% пациентов основным приемом пищи был обед, и им был назначен прандиальный инсулин в обед (группа SimpleSTEP) (рис. 4). Полученные результаты свидетельствуют о том, что не у всех пациентов максимальная постпрандиальная гликемия прямо пропорциональна объему принятой пищи и количеству углеводов, а может зависеть и от гиперпродукции глюкозы печени (61,6% vs 55,3%) (рис. 4). 

В обеих группах наблюдалась положительная динамика по НbА1с к 36-й неделе терапии, уровень которого снизился на 1,3% в группе ExtraSTEP и на 1,1% в группе SimpleSTEP (рис. 5).

В течение года наблюдения пациенты, включенные в исследование, строго следовали предложенному алгоритму титрации, и при нецелевых показателях гликемии добавлялись 2-я и 3-я инъекции инсулина аспарт. 

Наиболее значимое влияние на гликемический контроль оказали 1-я и 2-я инъекции прандиального инсулина как в группе SimpleSTEP, так и ExtraSTEP. В группе SimpleSTEP при назначении 1-й инъекции HbA1c снизился на 0,5%, а при назначении 2-й инъекции – еще на 0,5%. Назначение 3-й инъекции привело к минимальному улучшению контроля (дополнительное снижение на 0,1%) (рис. 5). Аналогичная картина наблюдалась и в группе интенсификации инсулинотерапии ExtraSTEP, где каждая последующая инъекция инсулина аспарт назначалась в прием пищи с наибольшим постпрандиальным уровнем гликемии. Первая инъекция снизила уровень HbA1c на 0,4%, вторая инъекция – на 0,7%. Назначение 3-й инъекции привело к незначительному как клинически, так и статистически улучшению контроля на 0,2% (рис. 5).

Однако абсолютному большинству пациентов (77%) было назначено три инъекции инсулина аспарт. На двух инъекциях осталось только 20% пациентов (рис. 6).

Таким образом, исследование STEPwise™ продемонстрировало высокую эффективность мягкой пошаговой интенсификации инсулинотерапии. 

Ниже представлены основные выводы исследования:

Еще одно исследование Fix vs Flex было посвящено обучению пациентов с СД2, находящихся на базисно-болюсной схеме инсулинотерапии [12]. Не секрет, что многие пациенты с СД2 имеют трудности в подсчете углеводов по хлебным единицам (ХЕ). Не всех больных можно научить свободному подсчету ХЕ и самостоятельной коррекции дозы инсулина, сопряженной с многократным в течение суток самоконтролем. Сложности в обучении больных с СД2 и выполнении ими рекомендаций являются важным барьером на пути интенсификации инсулинотерапии. 

Годичное исследование Fix vs Flex показало, что фиксированный режим питания без расчета ХЕ и дозы прандиального инсулина тоже имеет высокую эффективность при использовании инсулинового аналога аспарт (НовоРапид®) [12]. В исследование были включены 372 пациента с СД2, ранее получавшие базальный или двухфазный инсулин в сочетании с таблетированными сахароснижающими препаратами и нуждающиеся в интенсификации инсулинотерапии. На этапе скрининга все пациенты были переведены на базальный инсулиновый аналог детемир в одной инъекции (99% пациентов). 

В таблице 2 представлены основные характеристики участников исследования.

Пациенты были распределены на 2 группы. В группе Fix при подборе дозы прандиального инсулинового аналога аспарт проводилось обучение по программе фиксированного режима питания с заменой продуктов без расчета ХЕ. Коррекция дозы инсулина аспарт проводилась только на приеме у врача по результатам суточного профиля гликемии, проводимого не более 2 раз в неделю. Такое обучение заняло около 7 часов в течение 12 недель титрации дозы прандиального инсулина.

В группе Flex обучение проводилось по программе расчета ХЕ, самостоятельной коррекции дозы прандиального инсулина в зависимости от уровня гликемии, количества съеденных ХЕ в каждый прием пищи (табл. 3). Подобное обучение заняло в 2 раза больше времени в течение 12 недель титрации инсулина аспарт.

Через 52 недели наблюдения были получены высокоэффективные результаты в обеих группах. Уровень HbA1c в группе Fix снизился на 1,4%, в группе Flex – на 1,6% (р=НД) (рис. 7). 

Количество пациентов, достигших индивидуальных целевых значений HbA1c от 6,5% до 7,5%, было сопоставимо в группах Fix и Flex (рис. 8).

Кроме этого, были получены интересные результаты по частоте гипогликемий и динамике веса в обеих группах исследования. Количество гипогликемий в группе на фиксированных режимах питания и инсулинотерапии было не выше, чем в группе с хорошим уровнем обучения и свободным подсчетом ХЕ (рис. 9). 

В группе Fix суточная доза инсулина аспарт (НовоРапид®) составила 48,6 Ед, инсулина детемир (Левемир®) 27,1 Ед. В группе Flex суточная доза инсулина аспарт составила 45,2 Ед, инсулина детемир 25,4 Ед (р=НД). Практически все пациенты (99%) были на одной инъекции в сутки инсулина детемир.

Главный вывод данного наблюдения – фиксированное назначение углеводов и дозы ультракороткого инсулина на прием пищи одинаково эффективно, как и гибкая самостоятельная коррекция дозы ультракороткого инсулина в зависимости от количества употребляемых ХЕ у пациентов с СД2.

Таким образом, применение инсулиновых аналогов ультракороткого действия аспарт (НовоРапид®) в сочетании с базальным инсулиновым аналогом детемир (Левемир®) позволяет упростить патогенетически обоснованную интенсификацию инсулинотерапии у пациентов с СД2. Назначение прандиального инсулина в наибольшие приемы пищи в фиксированной дозе, обуче­ние и контроль уровня гликемии по фиксированной схеме позволяет значительно улучшить гликемический контроль, минимизируя неудобства и сложности интенсификации инсулинотерапии у больных СД2.

Индивидуальная интенсификация инсулиновыми аналогами (аспарт, детемир) обеспечивает эффективное и безопасное долгосрочное улучшение гликемического контроля и позволяет широко использовать разные режимы в зависимости от степени и способности к обучению пациентов с СД2.