По данным эпидемиологических исследований, проведенных на протяжении нескольких последних десятилетий, лица, страдающие СД, предрасположены к развитию злокачественных опухолей определенных локализаций. В этом ряду чаще всего упоминаются рак печени и поджелудочной железы, колоректальный рак и рак тела матки, реже – рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Величина относительного риска при этом варьирует от 1,15–1,20 в отношении рака молочной железы в менопаузе до 3,0–4,5 в случае рака поджелудочной железы [6–8]. В отношении других новообразований опубликованные сведения отличаются меньшим постоянством или направленностью связи. Так, не установлено ассоциации между диабетом и риском развития рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста [9], а риск возникновения рака предстательной железы, по ряду данных, у больных диабетом даже несколько снижен [10]. Вынужденно не вдаваясь здесь в анализ причин подобных особенностей (некоторые из которых рассмотрены в консенсусе, подготовленном экспертами Американской диабетической ассоциации и Американского общества по изучению рака [8]), отметим лишь два обстоятельства. Первое из них сводится к тому, что, несмотря на варьирующий характер связи диабета и онкологической заболеваемости, у онкологических больных, страдающих СД, риск смерти при прочих равных условиях более высок, чем у больных без диабета [7, 11], что подтвердил и недавний мета-анализ публикаций по этой проблеме [12]. Второе и не менее важное обстоятельство указывает на различия между СД 1 типа (СД1) и СД2 как в отношении риска возникновения злокачественных опухолей (причем, иногда с его неожиданным перевесом при СД1 (!), что, правда, может объясняться и характером лечения таких больных, см. далее), так и структуры онкологической заболеваемости [13, 14]. Подобные различия являются важным примером того, что гетерогенность природы диабета (которая, безусловно, более разнообразна, чем здесь представлено) и, как будет упомянуто ниже, ожирения и, соответственно, особенности воздействия этих патологических процессов через опосредующие механизмы и сигналы на ткани-мишени определяют в немалой степени и итоговый результат, понимая под этим популяционный уровень распространенности онкологических заболеваний.

Хотя ожирение, как считается, более заметно, чем сахарный диабет, повышает риск развития злокачественных опухолей, и этот эффект проявляется в отношении большего числа их локализаций [5, 9, 15], выявляющиеся закономерности в немалой степени зависят от половой принадлежности исследуемых контингентов и тканевой специфичности процесса. Помимо этого, модифицирующее влияние оказывают возраст, менструальный статус (что хорошо известно в отношении риска развития рака молочной железы, когда ожирение в менопаузе ассоциировано с пробластомогенным, а в репродуктивном возрасте, наоборот, – с антибластомогенным воздействием), курение с присущей ему «нейтрализацией» проканцерогенного эффекта ожирения, а также, как выяснилось относительно недавно, сходное в этом отношении с курением влияние заместительной гормонотерапии в менопаузе [16]. Таким образом, хотя самое масштабное из проведенных проспективных исследований констатировало, что избыточная масса тела «отвечает» за 14% смертности от рака у мужчин и 20% – у женщин [17], имеется немало нюансов, вносящих в подобное суммарное заключение существенную в практическом плане коррекцию. 

Весьма значимым здесь представляется тот факт, что само ожирение неоднородно и, соответственно, проблему его связи с опухолевым ростом желательно рассматривать именно под таким углом зрения. «Маркерами» этой неоднородности являются, в частности, особенности клеточности (создающие базу для гипертрофического и гиперпластического ожирения) и эндокринной функции жировой ткани. Эта функция проявляется, среди прочего, различиями в секреции отдельными жировыми депо, включая висцеральное, подкожное, маммарное, глютеальное и др., адипоцитокинов, стероидов и факторов роста, нередко обладающих и туморогенными свойствами [18, 19]. Вопрос о жировых депо тесно смыкается с представлением о топографии жироотложения. При этом верхнее (андроидное, центральное) ожирение практически неотделимо от инсулинорезистентности и других проявлений метаболического синдрома, нередко связано с перееданием, но, в то же время, базируется на серьезной основе, указывающей и на значимое вовлечение в его происхождение повреждений генома [20]. Гиноидное (нижнее) ожирение, по ряду данных, частично объясняется социальными и этническими факторами [20], и, как показано достаточно давно, в целом в меньшей степени, чем андроидное (верхнее), связано с развитием основных неинфекционных заболеваний, включая рак [21]. Это, однако, нуждается в дополнительном современном анализе, затрагивающем не только такие опухоли, как рак эндометрия или молочной железы.

Уже из подобных, далеко не исчерпывающих проблему сведений следует, что не все формы ожирения одинаково «плохи». Это подтверждается и существованием такого понятия, как metabolically healthy obese («метаболически нормальное» ожирение, или MHO). Группе МНО, преимущественно выделяемой на основании сочетания «ожирение + нормолипидемия + сохранение чувствительности к инсулину и нормальной толерантности к глюкозе», при сравнении с людьми с «обычным» ожирением оказались свойственны более низкий уровень в крови маркеров легкого хронического воспаления, более высокий уровень адипонектина, отсутствие заметных отличий по концентрации лептина в крови, менее выраженные признаки эндотелиальной дисфункции [22, 23]. Тем не менее, хотя смертность от всех причин, кардиоваскулярных заболеваний и злокачественных опухолей при «метаболически нормальном» ожирении оказалась, по данным CremonaStudy, ниже, чем при ожирении с признаками инсулинорезистентности [24], «благоприятность» МНО, скорее всего, относительна [25]. Как полагают, многие вопросы изучения ожирения, в том числе, в онкологической клинике, для своего разрешения нуждаются в непосредственном анализе состояния жировой ткани.

В то же время, жировая ткань является хотя и важным, но лишь одним из компонентов состава тела, имеющих отношение к возникновению ожирения. Можно представить себе два разных состояния, наблюдать которые есть возможность и в условиях клиники: при одном из них увеличение жировой ткани сопровождается, а при другом – не сопровождается увеличением мышечной массы. Несомненного внимания при этом заслуживает миостатин – достаточно давно открытый гормоноподобный ростовой фактор мышечной ткани, который тормозит дифференцировку и рост мышечных волокон и подавление продукции которого, наряду с предупреждением прибавки жира в теле, сопровождается сдвигом в сторону усиленного образования бурого жира [26] и противодействует опухолевой кахексии и потере мышечной массы [27]. 

Упоминание бурой жировой ткани позволяет напомнить, что в последнее время к ней отмечается значительный и повторный интерес. Повторный – потому, что эта ткань находилась под пристальным вниманием физиологов и биохимиков на протяжении многих десятилетий, главным образом, как важнейшей элемент системы термогенеза, т.е. теплообеспечения организма. Теперь же вектор исследований повернулся в том направлении, которое ранее упоминалось, по большей части, вскользь – в сторону потенциального вовлечения бурого жира в проблему ожирения и прямо или косвенно – в подходы к предупреждению диабета, причем, как СД1, так и СД2 [28, 29]. Существенно, что помимо белой и бурой жировой ткани выделяют и бежевую (beige, brite) жировую ткань и соответствующие клетки, понимая под этим «эктопическое» обнаружение бурого жира в соматических тканях, в частности, в скелетной мускулатуре, а то и непосредственно в самой белой жировой ткани. Этот процесс обозначают как browning («побурение») и связывают с несколькими причинами, включая, прежде всего, особенности стволовой дифференцировки адипоцитов из клеток-предшественников, взаимоконверсию жировых клеток и воздействие активаторов образования бурого жира [30]. Применительно к патофизиологическим (в частности, онкологическим) аспектам проблемы следует подчеркнуть, что побурение белого жира, в принципе, может иметь разнонаправленные последствия: а) характеризуясь меньшей наклонностью к заселению макрофагами/развитию инсулинорезистентности, препятствовать ожирению, нарушению толерантности к глюкозе/диабету [30] и онкогенезу; б) будучи ассоциировано с активацией митохондрий, одной из  функций которых является участие в окислительном стрессе, способствовать оксидативному повреждению ДНК/генотоксичности и тем самым промотировать опухолевый рост [31]. Нельзя исключить, в то же время, вероятность медиации бурым жиром (в частности, благодаря продуцируемым в нем биологически активным субстанциям) эффекта опухолевых супрессоров [32] и их мутаций. Во втором случае это способно реализоваться в виде генотоксического, а не промоторного варианта гормонального канцерогенеза и может быть одним из элементов феномена, обозначаемого как гормональное обеспечение генетической предрасположенности к опухолевому росту (HOGEN) [33, 34]. 

Практически устоявшееся мнение о том, что исследование особенностей генома, ассоциированных с тем или иным заболеваниям, способно помочь в понимании его патогенеза и подборе терапии, в определенной степени справедливо и в отношении диабета и ожирения, несмотря на полигенный характер природы значительного числа их случаев [35]. В то же время, хотя при полногеномном анализе (GWAS) выявлены многие полиморфные генетические локусы, встречающиеся более часто при СД2 и ожирении, чем у людей с нормальной толерантностью к глюкозе и/или нормальной массой тела [36, 37, 38], их вклад в «формулу риска» развития этих состояний не всегда заметен и уступает в данном отношении – например, при оценке на основе диабетического балльного индекса – ряду анамнестических и антропометрических данных [39, 40]. Тем не менее, представляет несомненную важность вопрос, какова степень общности генетических маркеров диабета и ожирения, с одной стороны, и рака, с другой. В одной из первых работ такого рода нам удалось показать, что продемонстрировавший связь с СД2/нарушенной толерантностью к глюкозе гетерозиготный генотип Gln/Arg полиморфного маркера Gln223Arg гена рецептора лептина LEPR [41] ассоциирован как с увеличенным риском рака молочной железы (ОР 2,03; р=0,027), так и рака тела матки (ОР 2,05; р=0,046) [42]. Риск колоректальной карциномы оказался повышен у женщин (но не мужчин) – носителей полиморфного варианта гена-предиктора СД2 TCF7L2_rs7903146, в то время как носительство другого предиктора диабета – полиморфизма интерлейкина 13_rs20541 снижало риск возникновения этой опухоли [43]. Неоднозначные результаты были получены и в отношении факторов генетической предиспозиции к ожирению, хотя обе работы, о которых идет речь, основывались на изучении контингентов, проживающих в Китае. В частности, как оказалось, семь полиморфных локусов в ассоциированных с ожирением генах SEC16B/RASAL, TMEM18, MSRA, SOX6, MTCH2, FTO и MC4R были связаны, даже после поправки на массу тела, с увеличением на 15–30% риска возникновения рака эндометрия [44]. В то же время, при исследовании другого полиморфизма rs9939609 одного из только что названных генов, а именно FTO (fatmassand obesity-associated), связи с развитием злокачественных новообразований у его носителей обнаружено не было [45].

Аллельные полиморфизмы, естественно, по своим последствиям далеки от мутаций, которые в случае сцепления с половыми хромосомами передаются по наследству. Следует также разграничивать наследственные и семейные формы таких заболеваний, как ожирение и диабет. Семейных случаев, в возникновении которых значительную роль играют культурно-социологические факторы, передающиеся от одних членов семьи к другим особенности питания и т.д., по определению должно быть больше, чем наследственных. В этом отношении заслуживают внимания различия, выявившиеся, в том числе, по нашим данным, при анализе семейных форм ожирения, с одной стороны, и диабета – с другой, с риском развития злокачественных опухолей. В частности, при передаче ожирения по семейному типу риск развития колоректального рака [46], рака молочной железы и эндометрия [47] возрастал, в то время как в случае семейного диабета наклонность к возникновению тех же и некоторых других новообразований демонстрировала, прежде всего у женщин, тенденцию к снижению [48, 49, 50]. Подобные различия могут объясняться как уже упоминавшейся гетерогенностью самих ожирения и диабета, что может сказываться на характере их связи с онкологической заболеваемостью, так и особенностями влияния на последнюю тех лечебных воздействий, которые используются для коррекции нарушений углеводного обмена [50] и устранения избыточной массы тела. Вопрос о роли терапевтических мер такого рода применительно к онкологической заболеваемости и смертности, несомненно, заслуживает обсуждения и вне проблемы семейности диабета и ожирения, что находит подтверждение в нарастающем интересе к этой тематике в последние годы. 

Тот факт, что характер лечения СД может сказываться на частоте онкологической заболеваемости и, возможно, ее структуре, начал активно привлекать внимание с начала 2000 годов, хотя отдельные сведения такого рода появлялись и ранее. С учетом ограниченности места для изложения и ранее публиковавшихся в отечественной печати обобщений, главным образом по метформину [51, 52, 53, 54], представляется целесообразным дать сжатую информацию о тенденциях, складывающихся в обсуждаемом отношении применительно к основным антидиабетическим средствам.

К середине 2012 г. сформировалось мнение о том, что применение метформина больными СД2 снижает общую частоту заболеваемости злокачественными новообразованиями, преимущественно влияя при этом на риск развития колоректального рака и рака печени, но не опухолей ряда других локализаций, в частности, рака предстательной, а, по некоторым данным, и молочной железы. В дополнение, накапливаются сведения о позитивном воздействии метформина при СД2 на клиническое течение онкологических заболеваний и выживаемость больных. Проводится и работа в направлении использования этого препарата, а, возможно, и возврата к фенформину [52, 53, 55] у опухоленосителей, не страдающих диабетом [56]. К числу сложностей, возникающих при оценке имеющихся материалов, относят нехватку рандомизированных исследований, редкое использование предикторов чувствительности к бигуанидам (БГ), в том числе, фармакогенетических, и вариабельность в подборе групп («точек отсчета»), с которыми проводится сравнение модифицирующего онкологическую заболеваемость и смертность эффекта антидиабетических бигуанидов [57]. Как следствие, определенные трудности возникают и при попытках объективно оценить аналогичное влияние других средств, в частности, препаратов сульфонилмочевины и инсулина. 

Несмотря на то, что публикаций по данной проблеме становится все больше, только что отмеченные трудности в дизайне и характере исследований остаются серьезным препятствием в понимании происходящего и выработке (что, очевидно, потребуется) необходимых рекомендаций. Высказываемые в настоящее время заключения, базирующиеся в своем большинстве на обсервационных исследованиях, сводятся, в основном, к следующему. Производные сульфонилмочевины (СМ) и препараты инсулина (Инс) характеризуются при их применении у больных диабетом и в сравнении с БГ большей «онкологической опасностью», хотя такое заключение подтверждается не всегда и в отношении далеко не всех злокачественных новообразований [57, 58, 59]. Объяснение, которое при этом обычно используется, трактует различия между СМ и Инс, с одной стороны, и БГ, с другой, их противоположным по направленности воздействием на систему инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1, а также на пролиферацию/клеточное размножение [8, 60]. Вряд ли оправдано в настоящее время из-за недостатка соответствующих, прежде всего рандомизированных, исследований сопоставление онкологического риска в отношении отдельных групп препаратов СМ и средств инсулинотерапии, несмотря на то, что такие попытки иногда и предпринимаются [8, 59, 61].Тем не менее, заслуживает внимания (из-за дискуссии, имевшей место в недавнее время), что по данным, полученным на основе сведений французской национальной системы страхования здоровья [62], и по материалам исследования ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), представленным на ежегодной конференции ADA-2012[63], инсулин гларгин при в среднем 6-летнем применении не повышал риска развития злокачественных новообразований.

Сведения об этой группе препаратов, когда речь идет об «онкологических последствиях» их применения у больных СД2, представляются менее определенными, чем в случае производных СМ и БГ, что сказывается как меньшим числом соответствующих публикаций, так и разнонаправленностью содержащихся в них заключений [8, 64]. Как и в случае других обсуждавшихся антидиабетических средств, отмечается значимость длительности приема глитазонов и потенциальная роль различий в их химической структуре [65]. С другой стороны, наряду с высказывающимся мнением о необходимости настороженности при продолжительном приеме тиазолидиндионов в отношении риска развития рака мочевого пузыря, параллельно под эгидой Национального Ракового Института (NCI) в Бетезде проводятся испытания этих же средств как потенциальных противоопухолевых препаратов при лечении онкологических больных.

Данный раздел, включающий в себя, прежде всего, аналоги и агонисты инкретинов и ингибиторы DPP-4, уже относительно не нов для диабетологии, но еще не накопил достаточно материалов в свете онкологической безопасности или, напротив, опасности. Экспериментальные данные о гиперплазии C-клеток щитовидной железы и потенциальном риске медуллярных тиреоидных карцином у грызунов под влиянием аналогов GLP-1 не находят подтверждения в клинических наблюдениях, хотя высказываются предложения о необходимости проведения соответствующих проспективных исследований [66]. В то же время, исходя из вышесказанного (см. раздел «Ожирение, его гетерогенность и рак»), следует считать несомненно полезной в плане возможного онкопротективного воздействия способность некоторых агонистов рецепторов GLP-1 и ингибиторов DPP-4 к часто регистрируемому снижению массы тела у больных диабетом [3, 67].

Помимо использования только что упоминавшейся группы антидиабетических препаратов и не всегда выраженной весоредуцирующей способности метформина [4, 68], существуют и сравнительно более эффективные подходы к снижению избыточного веса тела, сознательно ориентированные на лечение ожирения. Последствия их применения с указанной целью были и являются предметом изучения и с точки зрения возможного влияния на онкологическую заболеваемость и смертность. В частности, умеренно гипокалорийная диета в сочетании с осторожно увеличиваемой физической активностью уже достаточно давно рассматривается как средство, способное улучшить не только качество жизни, но и итоговые результаты лечения онкологических больных при целом ряде злокачественных новообразований [69, 70]. Использование в терапии ожирения таких средств, как сибутрамин и орлистат на популяционном уровне (австралийский континент), не сопровождалось заметным изменением сердечно-сосудистой и онкологической заболеваемости, однако длительность фармакологического воздействия при этом не превышала одного года [71]. В то же время, следует иметь в виду, что, помимо влияния на содержание жира в теле, орлистат способен оказывать «прямой» противоопухолевый эффект путем угнетения синтетазы жирных кислот и активации апоптоза [72]. Наконец, бариатрическая хирургия как метод лечения ожирения ведет не только к значительному и устойчивому снижению веса тела, но и к улучшению гликемического профиля, ремиссии СД2 и, не исключено, к его профилактике [73, 74, 75], а также, что важно в контексте настоящего изложения, – к уменьшению частоты злокачественных опухолей [76, 77].

Совокупность представленных сведений свидетельствует о том, что в треугольнике «диабет – ожирение – рак» важны все связи, которые при этом не носят однонаправленного характера в силу как разнообразия (гетерогенности) составляющих, так и модифицирующей роли продолжительной и не всегда удачной антидиабетической и весоредуцирующей терапии. Понятно, что в столь объемной проблеме многие вопросы фундаментального и прикладного характера нуждаются в дальнейшем анализе. Одной из его целей, как можно предположить, является учет и, при возможности, потенциация тех векторов, которые в настоящем изложении причислены к «антирискам» и способны при их более глубоком понимании привести к снижению частоты основной неинфекционной патологии человека, включая, прежде всего, СД и онкологическую заболеваемость [19].

Настоящим автор подтверждает, что конфликта интересов, как-либо связанных с настоящей статьей, не имеется.