Диабетическая нефропатия (ДН) является одной из основных причин ранней инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД) и развивается в среднем у 40% больных СД 1 типа (СД1) [1]. По мере увеличения длительности течения СД1 увеличивается распространенность и тяжесть ДН. Так, по данным исследования, проведенного на базе ФГБУ ЭНЦ в 2007 г., у больных СД1 с длительностью заболевания более 20 лет нормоальбуминурия (НАУ) встречалась лишь в 27,6%, в то время как хроническая почечная недостаточность (ХПН) – у 41,9% [2]. Прогрессирование почечной недостаточности (ПН) у больных СД1 сопряжено с повышением риска общей и кардиоваскулярной смертности. Эта закономерность была продемонстрирована в 5-летнем исследовании, где у больных с НАУ общая смертность составляла 11%, доля кардиоваскулярной смертности – 7%, а у больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) показатель общей смертности достигал 71%, из которых 43% приходилось на долю кардиоваскулярных событий [3]. В 2005 г. эксперты International Diabetes Federation (IDF) приравняли пациентов с СД1 в возрасте старше 30 лет по риску развития ишемической болезни сердца (ИБС) к больным СД 2 типа (СД2), а в случае наличия поражения почек – уже независимо от возраста [4]. Больные с СД1, получающие заместительную почечную терапию (ЗПТ) гемодиализом, имеют одинаковый риск кардиоваскулярной смертности с лицами в возрасте 80 лет и старше, в связи с тем, что снижение почечной функции вследствие развития ДН и сама процедура гемодиализа обеспечивают воздействие дополнительных факторов, ускоряющих и утяжеляющих сердечно-сосудистую патологию: гиперфосфатемия, дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), анемия [5]. Для унификации диагностики и лечебно-профилактических мероприятий при хронической патологии почек, в том числе при СД, в 2002 г. в клиническую практику было введено предложенное Национальным почечным фондом США наднозологическое понятие «Хроническая болезнь почек» (ХБП) [6]. ХБП подразумевает лабораторные и/или структурные отклонения, указывающие на наличие поражения почек, или, при их отсутствии, стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73м2 в течение трех месяцев и более. Понятие ХБП особенно актуально для больных СД, так как позволяет своевременно определить стадию, тяжесть поражения почек, лечебно-диагностическую концепцию, оценить эффективность терапии, составить прогноз. Минеральные и костные нарушения (МКН) являются неотъемлемой составляющей частью ХБП. Современное понятие МКН при ХБП включает в себя один из следующих признаков или их комбинацию: 

СД1 характеризуется нарушением минерального и костного обмена, вне зависимости от функционального состояния почек. В 1948 г. Albrigt F. и Reifehstein E.C. впервые предположили, что СД может самостоятельно приводить к снижению костной массы [8]. Позднее, в 1976 г., снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) было описано практически у 50% детей с СД1 [9]. Снижение МПКТ при СД1 характеризуется нарушением процессов ремоделирования кости. Главная роль в нарушении метаболизма костной ткани при СД принадлежит дефициту инсулина [10]. В норме инсулин стимулирует биосинтез белка, обладает анаболическим эффектом на метаболизм костной ткани и прямым стимулирующим влиянием на синтез коллагена, усиливает всасывание аминокислот и кальция в кишечнике, включение их в костную ткань, обеспечивает процесс дифференцировки остеобластов [11]. Абсолютный дефицит инсулина снижает выработку остеобластами коллагена и щелочной фосфатазы, необходимых для образования костного матрикса и его минерализации, уменьшает стимуляцию остеобластов, опосредованную через инсулиноподобные и другие факторы роста. Прямое влияние гипергликемии за счет конечных продуктов гликирования может усиливать резорбцию кости остеокластами; вследствие сниженной секреции инсулина может развиваться недостаток активных метаболитов витамина D, что влечет за собой снижение всасывания кальция в кишечнике и усиление секреции и активности ПТГ, создающие отрицательный баланс кальция в организме и усиливающие резорбцию костной ткани [12]. Кроме того, такие осложнения СД, как ретинопатия, полинейропатия, ведут к увеличению риска падений и вследствие этого к переломам костей. В исследованиях по изучению перестройки костной ткани при диабете было показано снижение массы костной ткани, уменьшение количества остеобластов и снижение их функциональной активности [13]. Было выявлено замедление биосинтеза и секреции коллагена I типа, сопровождающееся уменьшением объема остеоида, нарушение формирования минерального матрикса кости. В эксперименте на крысах было показано, что в телах позвонков при моделировании диабета значительно уменьшается объем трабекулярной сети, нарушаются процессы остеогенеза в области замыкательных пластинок. Имеются клинические и экспериментальные доказательства повышения резорбция костной ткани при СД [14]. 

Известно о супрессивном влиянии гипергликемии на секрецию ПТГ [15], что особенно актуально для больных СД1, получающих ЗПТ, так как у этой группы пациентов имеется высокий риск развития адинамической костной болезни (АКБ). В свою очередь, в исследовании, проведенном London G.M. и соавт., было показано, что наличие АКБ у пациентов с ТПН ассоциировано с выраженностью кальцификации артерий [16]. Сравнительное изучение состояния фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с СД1 и у лиц без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по уровню СКФ (ХБП 3, 4), полу, возрасту продемонстрировало, что у пациентов с СД1 отмечались более высокие показатели фосфора, фосфорно-кальциевого произведения и выраженное снижение уровня витамина D [17].

Почки являются основным органом, регулирующим фосфорно-кальциевый гомеостаз. Прогрессирование ХБП оказывает влияние на реабсорбцию фосфора. Имеется прямая взаимосвязь между выраженностью гиперфосфатемии и степенью гипертрофии левого желудочка, между высоким фосфорно-кальциевым произведением и частотой выявления гипертрофической кардиомиопатии [18]. Фосфор является наиболее значимым и изученным активатором сосудистой кальцификации. Внеклеточные фосфаты стимулируют минерализацию сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК) в зависимости от дозы и от времени воздействия путем увеличения потока фосфатов, что приводит к индукции факторов остеобластной дифференциации [19]. По данным исследования, больные с гиперфосфатемией (>6,5 мг/дл) имеют более высокий риск смерти в результате кардиоваскулярных событий, в сравнении с пациентами, уровень фосфора которых был <6,6 мг/дл [20]. В исследовании The Spokane Heart Study было продемонстрировано, что высокий уровень сывороточного фосфора является независимым предик­тором кальцификации коронарных артерий, которая, в свою очередь, была сравнима с традиционными факторами риска развития ИБС [21]. Имеются данные о негативном влиянии высокого уровня фосфора на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов не только с ХБП, но и с сохранной функцией почек. В исследовании, включившем 290 пациентов с клиническими признаками ИБС и СКФ более 60 мл/мин/1,73 кг/м2, была выявлена положительная корреляция между уровнем фосфора и выраженностью сосудистой кальцификации: уровень фосфора был выше у пациентов с индексом Agatstona больше 10 [22].

Помимо классических показателей минерального и костного обмена, таких как кальций, фосфор, ПТГ, витамин D, в настоящее время активно изучаются фосфатурические гормоны, прежде всего фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), действующий на молекулярном уровне c участием трансмембранного белка Klotho. 

FGF-23 – пептид массой 32 кДа, секретируемый остеоцитами, остеобластами и остеокластами в ответ на гиперфосфатемию и повышение уровня кальцитриола [23]. FGF-23 реализует свое действие посредством связи с FGF-рецептором (FGFR1, FGFR3, FGFR4) и ко-рецептором Klotho [24]. У экспериментальных крыс, лишенных Klotho, развивались фенотипические признаки преждевременного старения, атеросклероз, остеопороз, гиперфосфатемия, внекостная кальцификация сосудистой стенки и других тканей [25]. Гиперфосфатемия, обусловленная снижением массы функционирующих нефронов, оказывает стимулирующее влияние на синтез и секрецию ПТГ, является одним из основных стимулов секреции FGF-23 остеоцитами [26]. FGF-23 ингибирует реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах, увеличивая его клиренс, а также снижает синтез кальцитриола и, как следствие, повышает синтез ПТГ [27]. У больных СД с ДН на стадии протеинурии выявлена прямая корреляционная связь между уровнем FGF-23 и прогрессированием ХБП [28]. По данным эпидемиологических исследований, повышенный уровень FGF-23 имел ассоциацию со смертностью у пациентов, получающих ЗПТ программным гемодиализом [29, 30]. Кроме того, в общей популяции населения повышенный уровень FGF-23 ассоциирован с кардиоваскулярными событиями [31], гипертрофией миокарда левого желудочка [32], эндотелиальной дисфункцией [33] и атеросклеротическим поражением сосудов [34]. 

Выявлено, что FGF-23 помимо почечной ткани воздействует на околощитовидные железы (ОЩЖ), активируя митоген-активную протеинкиназу (MARK), которая снижает синтез и секрецию ПТГ [35]. 

Повышение уровня FGF-23 и снижение числа функционирующих нефронов приводят к снижению уровня альфа-1 гидроксилазы, фермента, участвующего в синтезе кальцитриола – активного метаболита витамина D [36]. Снижение уровня кальцитриола приводит к нарушению всасывания кальция в кишечнике, снижению уровня кальция в крови, компенсаторному повышению секреции ПТГ [37], что является причиной ВГПТ у больных с ХБП. Среди внекостных негативных эффектов ПТГ следует отметить нарушение метаболизма кардиомиоцитов, что приводит к прямому повреждающему действию на миокард, усугублению атеросклеротических изменений, активацию фибробластов [38]. 

ВГПТ вызывает не только развитие ренальной остео­дистрофии, но и играет значимую роль в патогенезе кальцификации сосудов и мягких тканей и увеличивает уровень кардиоваскулярной заболеваемости и смертности на более поздних стадиях ХБП [39]. 

При ХБП кальцификация в основном встречается не только в медии сосудистой стенки, что приводит к повышению ригидности сосудистой стенки, артериального давления и скорости пульсовой волны. Интимальной кальцификации артерий часто предшествует атеросклеротическое поражение [40]. В результате кальцификации гладкомышечные клетки фенотипически измененной сосудистой стенки теряют свою сократительную способность. Сосудистые осложнения часто предшествуют костным изменениям, которые развиваются позже [41]. Особенности развития и прогрессирования сосудистой кальцификации у пациентов с СД1 с поражением почек по сравнению с группой контроля (сопоставимой по уровню СКФ без нарушений углеводного обмена) были продемонстрированы в работе Stavroulopoulos A. и соавт. В 2-летнее исследование было включено 103 пациента (49 больных с СД1). Авторы показали, что распространенность кальцификации коронарных артерий была выше в группе с СД1 при первичном обследовании (73% против 46%, р=0,005) и через 2 года (80% против 50%, р=0,002); степень прогрессирования кальцификации коронарных артерий была значимо выше у пациентов с СД1. При оценке выраженности кальцификации коронарных артерий у пациентов с СД1 индекс коронарного кальция (индекс Agatstona) в 60% случаев был более 100, 1/3 из которых имели индекс более 400, в то время как в группе контроля индекс больше 100 имели лишь 20% обследуемых [17]. Результаты исследования показали, что больные СД1 имели более высокую вероятность прогрессирования и тяжесть кальцификации коронарных артерий. 

Важную роль в развитии кальцификации артерий играет дефицит ингибиторов кальцификации. фетуин-А – молекула, которая ингибирует образование кристаллов гидроксиапатита. Имеется корреляция между снижением уровня фетуина-А и повышением смертности больных на гемодиализе и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [42]. Остеопротегерин (ОПГ) также участвует в подавлении сосудистой кальцификации. Исследования на мышах, нокаутных по ОПГ, показали развитие у них кальцификации аорты, почечных артерий и остеопороза [43]. В вышеупомянутом исследовании Stavroulopoulos A. и соавт. уровень фетуина-А в группе с СД1 был значимо ниже, чем в группе контроля (р=0,003). 

В последнее время активно изучается концепция о возможной обратимости кальцификации сосудов. В эксперименте на животных моделях было показано, что применение высоких доз витамина К приводило к регрессу кальцифицирующего медиасклероза, вызванного антагонистами витамина К (варфарин) [44]. 

Среди костных морфогенетических протеинов ВМР-7 (bone morphogenetic proteins-7) ассоциирован со снижением сосудистой кальцификации. В экспериментах на мышах, получавших ВМР-7 с пищей, показано снижение экспрессии сосудистого остеокальцина [45].

Существует определенная взаимосвязь между снижением массы костной ткани и степенью прогрессирования сосудистой кальцификации, что было показано в исследовании, проведенном на 193 пациентах, получающих ЗПТ программным гемодиализом. Кальцификация аорты у гемодиализных пациентов наблюдалась чаще, чем в общей популяции (79% по сравнению с 37,5%), а ее тяжесть прогрессировала по мере увеличения продолжительности лечения гемодиализом. Наблюдалась связь между возрастом и продолжительностью гемодиализа и распространенностью остеопоротических переломов позвонков [46]. Аналогичные данные были получены в исследовании Matias P.J. и соавт., где была показана высокая распространенность кальцификации сосудов среднего и мелкого калибра у пациентов с множественными переломами позвоночника [47]. Выявлена взаимосвязь между снижением МПКТ, сосудистой кальцификацией и переломами, независимо от возраста больного [48]. 

Своевременная коррекция МКН при ХБП является важным компонентом в профилактике развития кардиальных осложнений у больных с сосудистой кальцификацией. Современная терапия гиперфосфатемии при ХПН включает в себя низкофосфорную диету и применение фосфат-биндеров, что позволяет поддерживать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень ПТГ в пределах целевых значений, установленных K/DOQI. Наиболее часто используются препараты на основе кальция: кальция карбонат и кальция ацетат. Однако их применение недопустимо у диализных пациентов при гиперкальциемии и уровне ПТГ ниже 130 пг/мл [49]. 

В настоящее время все большее предпочтение в лечении фосфорно-кальциевых нарушений отдается фосфат-биндерам, не содержащим кальция. В Российской Федерации зарегистрирован севеламер гидрохлорид – синтетический препарат, не содержащий кальция, обладающий высоким индексом связывания фосфатов. По данным многих исследований, помимо гипофосфатемического действия, севеламер снижает не только ригидность сосудистой стенки, но и уровень липопротеидов низкой плотности [50], замедляет развитие атеросклероза и кальцификации сосудов [51], сокращает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, аритмии) [52], тем самым снижая общую смертность пациентов. Имеются данные о снижении уровня гликированного гемоглобина, FGF 23, маркеров оксидативного стресса у больных СД с ХБП на фоне приема севеламера [53]. Таким образом, севеламер демонстрирует высокую эффективность, безопасность, существенное повышение качества жизни и выживаемость пациентов.

Уровень ПТГ, наряду с гиперфосфатемией, также требует регулярного мониторинга, своевременной коррекции и поддержания в пределах целевых значений у больных с ХБП. Широко применяемыми и доступными препаратами в лечении ВГПТ являются активные метаболиты витамина D, хотя наряду с эффективным снижением уровня ПТГ применение высоких доз препаратов сопряжено с риском развития гиперфосфатемии, стимуляцией сосудистой кальцификации, что значительно ограничивает их применение [54]. 

Кальцимиметики являются принципиально новым лекарственным средством лечения ВГПТ. Кальцимиметики I типа прямо активируют кальциевые рецепторы (препараты, содержащие ионы Ca2+ и Mg2+). Кальцимиметики II типа обусловливают положительную аллостерическую модуляцию паратиреоидных рецепторов кальция (CaR), повышая их чувствительность к внеклеточному кальцию, вследствие чего секреция ПТГ подавляется [55]. Кальцимиметик цинакальцет (ЦК)  применяется для лечения ВГПТ у диализных больных с 2003 г. в мире, с 2008 г. – в Российской Федерации.

Эффекты ЦК обусловлены повышением чувствительности CaR на кальций крови, который является основным ингибитором секреции ПТГ, что приводит к снижению его уровня в крови, уменьшению резорбции костной ткани, сывороточной концентрации кальция и фосфора [56]. По данным многих исследований, на фоне приема ЦК отмечался регресс гиперплазии паращитовидных желез, что снижало потребность в оперативном лечении по поводу ВГПТ. При оценке эффектов ЦК на костную ткань выявлено повышение МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости, а также уменьшение выраженности фиброзного остеита [57, 58, 59]. 

В исследовании EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events), с участием 3883 диализных больных лечение ЦК продемонстрировало снижение числа госпитализаций по поводу неблагоприятных кардиоваскулярных событий и риска смертности [60], что было обусловлено снижением прогрессирования сосудистой кальцификации [61], выраженности артериальной гипертензии, вследствие прямого вазодилатирующего эффекта, а также подавления секреции ренина. Имеются данные о повышении эффективности противоанемического лечения человеческим рекомбинантным эритропоэтином (рчЭПО), снижении резистентности к рчЭПО, улучшении контроля анемии у пациентов, получающих ЗПТ на фоне терапии ЦК [62]. 

Прогрессирование ХБП сопровождается неуклонным снижением уровня 1,25(ОН)2D3 (кальцитриола). Низкий уровень кальцитриола ассоциирован с высокой распространенностью неблагоприятных кардиоваскулярных событий и смертности не только у пациентов с ХБП, но и в общей популяции [63]. Физиологические эффекты витамина D разнообразны и не ограничиваются только классическим воздействием на фосфорно-кальциевый обмен и ПТГ. Так, известно о супрессивном действии витамина D на секрецию ренина, что рассматривается в качестве основного механизма его кардио- и нефропротективного действия [64, 65]. Подобные результаты были получены в исследовании VITAL  у пациентов с ДН на фоне приема парикальцитола  (активатора рецептора витамина D) в дозе 2 мкг/сут. Отмечалось снижение выраженности альбуминурии, ассоциированное с понижением уровня АД и повышением СКФ, предположительно за счет витамин D-опосредованной супрессии ренина [66]. 

Основные эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия c рецептором витамина D (VDR), обладающим высокой аффинностью и специфичностью [67]. Активация vdr ингибирует синтез промотеров (коллаген I типа, костный морфогенный протеин (BMP2) [68] и повышает продукцию ингибиторов кальцификации (матрикс-gla-протеин, фетуин‑а, остеопонтин и коллаген IV типа) [69]. Благодаря этим свойствам кальцитриол получил широкое применение в терапевтической практике. Однако, наряду с неоспоримыми положительными эффектами, кальцитриол повышает сывороточные концентрации общего кальция, фосфора и, соответственно, кальций-фосфорное произведение. В связи с этим, в последние годы в лечении МКН-ХБП все большее предпочтение отдается селективным активаторам VDR (парикальцитол). Парикальцитол, в отличие от неселективных активных метаболитов витамина D, не повышает уровень фосфора и реже приводит к гиперкальциемии, вне зависимости от применяемой дозы, уменьшает костную резорбцию, при этом отмечается эффективное снижение ПТГ, сопоставимое с действием кальцитриола [70]. Парикальцитол демонстрирует длительный стабильный контроль секреции ПТГ у больных, резистентных к терапии кальцитриолом [71]. В исследовании, проведенном на мышах с индуцированной ХБП, получавших гиперфосфатное питание, на фоне применения парикальцитола в течение 3 недель наблюдалось повышение сывороточной и мочевой концентрации Klotho, фосфатурии, уменьшение гиперфосфатемии и повышение FGF-23 в крови, а также повышение ингибитора кальцификации остеопонтина в медии аорты [72]. Кроме того, на экспериментальных моделях были показаны антиоксидантный и нефропротективный эффекты парикальцитола при контраст-индуцированной нефропатии [73]. 

Комплексный терапевтический подход к лечению МКН при ХБП с использованием современных лекарственных препаратов позволит улучшить не только контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена, но и предотвратить развитие инвалидизирующих и опасных для жизни осложнений.

Выраженность и особенности развития МКН при ХБП у больных СД1 обусловлены снижением почечной функции в условиях хронической гипергликемии, которая сама по себе является фактором нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза и костного метаболизма. Таким образом, больные СД1, в большинстве случаев имеющие истинно диабетическое поражение почек, составляют группу высокого риска развития МКН, кардио­васкулярной патологии и смертности, что определяет актуальность проведения дальнейших исследований в этом направлении. 

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.