На сегодняшний день достоверно установлен рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена. Это обусловлено как увеличением заболеваемости сахарного диабета (СД) в популяции, так и улучшением качества диагностики [
Несмотря на актуальность проблемы, до настоящего времени отсутствуют однозначные подходы, касающиеся многих вопросов, связанных с диагностикой и терапией ГСД. Изменяющиеся со временем алгоритмы скрининга и терапии ГСД в России нашли свое отражение в разрабатываемых экспертами эндокринологами и регулярно публикуемых ЭНЦ Минздрава России «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Рекомендуемым подходом в настоящее время является стратификация беременных женщин по группам риска и проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы пациенткам, попадающим в группу высокого риска. В России проводится 2-часовое исследование с 75 г глюкозы [
В «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в редакции 2003 г. скрининг основывался на факторах риска и рекомендовалось проведение ПГТТ с 50 г глюкозы только пациенткам с высоким и средним риском развития ГСД. В случае положительного теста проводился ПГТТ с нагрузкой 100 г глюкозы [
Вышесказанное определяет обоснованность дальнейшего изучения перспективных методов диагностики нарушений углеводного обмена у женщин с учетом специфики гормонально-метаболических изменений во время беременности. Существуют объективные и субъективные трудности исполнения существующего диагностического алгоритма. Во-первых, согласно наблюдениям акушеров-гинекологов, некоторых женщин пугает исследование с 75 г глюкозы, так как для этого необходима предварительная подготовка (10-часовое голодание), тест длится 2 часа, что требует безотлучного нахождения в медицинском учреждении, а также прием глюкозы может спровоцировать сильный приступ тошноты и даже рвоту. Кроме этого тошнота, вызванная приемом глюкозы, может затруднить диагностику раннего гестоза. Таким образом, встает вопрос о том, не является ли проведение 2-часового ПГТТ устаревшим и существует ли в настоящее время метод, который можно рекомендовать для замены данного теста у беременных женщин?
В настоящее время исследование гликированного гемоглобина (HbA1c) прочно вошло в практику врачей-эндокринологов, однако не все акушеры-гинекологи имеют четкое представление об определении, предназначении и методах определения HbA1c.
Доказано, что общепризнанным показателем выраженности и степени компенсации нарушений углеводного обмена является уровень HbA1c. Гликирование – неферментативный процесс, который протекает в течение всей жизни эритроцита (около 120 дней). Содержание HbA1c имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегральным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60–90 дней. Скорость образования HbA1c зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4–6 недель после достижения нормального уровня гликемии.
Для состояний, при которых имеет место изменение или нарушение скорости обновления эритроцитов, таких как беременность, гемолитическая или железодефицитная анемии (ЖДА), диагностика СД должна проводиться с использованием критериев определения показателей гликемии. Ранее установленные критерии диагностики СД по показателям гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой по-прежнему остаются актуальными [
В настоящее время существует около 6 различных методов определения HbA1c. Не все они отвечают требованиям высокой точности и соответствуют стандартам, принятым в исследовании DCCT (Diabetes Control and Complication Trial). Это послужило основанием для создания национальной программы стандартизации HbA1c (NGSP – The National Glycohemoglobin Standartization Program), целью которой явилась стандартизация результатов измерения [
В 2008 г. на базе лаборатории клинической биохимии ЭНЦ Минздрава России была проведена сравнительная оценка точности и воспроизводимости результатов, полученных с помощью основных используемых в нашей стране методов определения HbA1c: ВЭЖХ (анализатор D10 «Био-Рад»); хроматография низкого давления (анализатор DiaStat «Био-Рад»); иммунотурбидиметрия (диагностический набор Tina-Quant HbA1c Roche – исследования выполнялись на биохимическом анализаторе HITACHI 912); аффинная хроматография (диагностический набор «Диабет-тест» Фосфосорб). Целью данной работы было сравнение результатов определения уровня гликированного гемоглобина, полученных разными методами. Среднее значение гликированного гемоглобина, полученное методом иммунотурбидиметрии (Tina-Quant HbA1c) практически совпало с таковым, полученным референсным методом ВЭЖХ (анализатор D10), но при патологическом уровне HbA1c, где наиболее высок риск развития осложнений и критически необходима точность, значения СV превысило принятые стандарты [
В связи с этим нами было проведено исследование, целью которого являлось обоснование использования измерений HbA1c методом прямой иммунотурбидиметрии в качестве диагностического инструмента для выявления ГСД с учетом наличия экстрагенитальной патологии (ЖДА). На основании полученных результатов обосновывали диагностический уровень HbA1c для максимальной чувствительности теста.
Исследование проводилось на базе роддомов №2, №3, №4 г. Томска. В результате скрининга женщин на всех сроках гестации (сбор анамнеза, анкетирование, выявление факторов риска, проведение ПГТТ с 75 г глюкозы на разных сроках гестации) в исследование включено 74 беременных женщины с наличием одного или нескольких факторов риска, либо с верифицированным диагнозом ГСД. Среди пациенток впервые беременных было 6 (8,1%) женщин, повторнобеременных – 68 (91,8%), медиана и интерквартильный размах возраста пациенток составил 28 (25,0–33,0) лет; среди них старше 30 лет – 36 (48,6%) женщин, старше 40 лет 7 (9,4%) пациенток. Отягощенный акушерский анамнез выявлен у 60(81%), соматическая патология определялась у 71(95,9%) пациентки. На момент выявления всем участницам проводилось исследование HbA1c прямым иммунотурбидиметрическим методом (автоматический анализатор Hitachi 917). В течение беременности женщины находились под наблюдением врача-эндокринолога и получали необходимое лечение (диетотерапия или инсулинотерапия). Всеми пациентками подписано информированное согласие.
Обработка данных осуществлялась при помощи программы SPSS 11.5 for Windows. Для сравнения количественных признаков в независимых выборках использовался критерий Манна-Уитни, качественных признаков – критерий χ-квадрат. Уровень статистической значимости считался достигнутым при p<0,05.
Клиническая характеристика включенных в исследование беременных женщин приведена в табл. 1. Обращает внимание одинаково частое выявление пациенток с ГСД во всех триместрах беременности при использовании лабораторного скрининга, без учета факторов риска. Это важно отметить, так как при выполнении существующего алгоритма диагностики ГСД часть женщин осталась бы вне диагностического поиска, особенно в 1 триместре, когда риски формирования врожденных аномалий развития плода при нарушениях углеводного обмена максимально высоки.
В случае использования HbA1c в качестве диагностического инструмента встает вопрос о пороговом значении HbA1c, при котором ГСД может быть верифицирован. При проведении ПГТТ в нашем исследовании был выявлен ГСД у 37 беременных женщин на разных сроках гестации. Одновременно у пациенток исследовался HbA1c прямым иммунотурбидиметрическим методом. Как оказалось, при расчете чувствительности метода, у 100% женщин, которым ГСД был диагностирован при проведении ПГТТ, HbA1c определялся более 5,5% (табл. 2).
Согласно рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (AДA) (2010) и российским рекомендациям, изложенным в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2009, 2011) уровень HbA1c до 6% соответствует нормальному углеводному обмену. Однако, как видно из табл. 2, часть пациенток (2,7%) с ГСД имели уровень HbA1c менее 6%, таким образом, CV метода иммунотурбидиметрии в нашем исследовании составил 2,7%. По результатам нашего исследования можно было говорить об уровне HbA1c как о диагностическом инструменте со 100% чувствительностью метода только в случае снижения диагностического уровня до 5,5% (табл. 2).
Были проанализированы результаты ПГТТ и HbA1c, используемые для диагностики ГСД (табл. 3). В нашей выборке, у 6 женщин из 37 ГСД был диагностирован в I триместре, при этом только у 3 из них были факторы риска (ожирение) и у всех отсутствовали нарушения углеводного обмена во время предыдущих беременностей. Таким образом, они не попадали в группу высокого риска, и, согласно существующим алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, не должны были быть подвергнуты лабораторному скринингу нарушений углеводного обмена.
Проанализировав данные табл. 3 также можно отметить, что при проведении скрининга только по уровню HbA1c без проведения ПГТТ только 1 пациентка в 3 триместре с нарушениями углеводного обмена осталась бы без диагноза ГСД. Такой результат мы получаем в том случае, если считать нормой уровень HbA1c 6%, рекомендованный AДA для диагностики СД в общей популяции. Если же снизить диагностический порог до 5,5%, то выявляемость ГСД по уровню HbA1c будет равняться 100%.
Особый интерес представляют клинические особенности пациенток, у которых ГСД диагностирован только определением HbA1c. Как видно из табл. 4, у этих женщин, так же как и в группе сравнения (женщины, у которых ГСД диагностирован по результатам ПГТТ), определялись избыточная масса тела и ожирение, уровень HbA1c соответствовал диабетическому (AДA, 2010). Отмечалась патологическая прибавка массы тела во время беременности в сопоставимом проценте с группой сравнения, регистрировались эхоскопические признаки макросомии плода и многоводия. У этих женщин чаще встречались отклонения в ходе родов и родоразрешение путем кесарева сечения. Однако в сравнении с группой женщин, у которых ГСД подтвержден двумя методами, у этих женщин при ретестировании после родов значимо реже регистрировались нарушения углеводного обмена и уровень HbA1c после родов в большинстве случаев нормализовался (табл. 4). Таким образом, показатели перинатальных и постнатальных осложнений практически не различались в обеих группах. Это, несомненно, повышает диагностическую ценность определения HbA1c с целью выявления женщин из группы риска по перинатальным осложнениям, ассоциированным с нарушением углеводного обмена.
Концепция лабораторной диагностики ГСД состоит из двух этапов: в качестве первичного исследования выбирают тест, обладающий наибольшей чувствительностью. Как правило, при высокой чувствительности первичного теста, его специфичность достаточно низка, в связи с чем отмечается определенное количество ложноположительных результатов. Таким образом, для выбора первичного теста важнее надежный отрицательный прогностический результат, чем высокая специфичность.
Чувствительность – доля позитивных результатов теста в группе больных пациентов. Специфичность – доля негативных результатов теста в группе здоровых пациентов. Мы подсчитали чувствительность и специфичность для метода диагностики ГСД с использованием измерений HbA1c. Чувствительность для HbA1c составила 0,91, а специфичность для HbA1c – 0,83.
Столь высокая чувствительность позволяет говорить о возможности использования HbA1c в качестве скринингового теста для диагностики нарушений углеводного обмена. В случае с ГСД низкая специфичность не должна уменьшать его значимость, так как даже дополнительное выявление случаев ГСД не несет выраженного негативного влияния на пациентку. При ГСД стартовой терапией всегда является диетотерапия с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов. Данная рекомендация редко бывает лишней для большинства беременных женщин. Кроме этого, выработка правильных пищевых привычек во время беременности позволяет женщине контролировать свой вес после родов и является профилактикой ожирения и сопряженных с ним нарушений углеводного обмена.
Учитывая особенности эритропоэза при беременности, которые могли бы существенно изменять диагностическую ценность определения гликогемоглобина у данной категории пациенток, мы провели анализ диагностической эффективности метода (определение уровня гликированного гемоглобина с целью выявления ГСД) в зависимости от наличия или отсутствия анемии (данные для расчета показателей и построение четырехпольной таблицы представлены в табл. 5). В нашей выборке у 86% женщин была выявлена ЖДА легкой степени (согласно критериям ВОЗ легкая степень анемии характеризуется значением гемоглобина 110–90 г/л).
Таким образом, анализируя данные табл. 5, было решено рассчитать чувствительность и специфичность метода (HbA1c) по сравнению с ПГТТ с 75 г глюкозы при наличии и отсутствии анемии. Для этого мы построили четырехпольную таблицу и применили следующие формулы для расчета Чувствительность (Se)=a/(a+c) – число истинно положительных результатов/общее число больных;
Специфичность (Sp)=d/(b+d) – число истинно отрицательных результатов/число пациентов без данной патологии
В случае наличия анемии чувствительность метода составила 0,9, а специфичность – 0,7. Аналогичные показатели при отсутствии анемии составили 0,8 и 0,6 соответственно. Таким образом, можно говорить о том, что анемия 1 степени не оказывает значимого отрицательного влияния на диагностическую эффективность определения HbA1c во время беременности при использовании иммунотурбидиметрического метода.
Исследование, описанное в данной статье, поддержано грантом 12-04-31949 " Молекулярно-генетические маркеры нарушения функционирования энтероинсулярной гормональной системы при гестационном сахарном диабете".
The authors declare that there are no conflicts of interest present.