Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из ранее существующих путем миграции и пролиферации дифференцированных эндотелиальных клеток. Данный процесс протекает в несколько этапов и включает активацию эндотелиальных клеток, экспрессию в них протеаз, растворение базальной мембраны, миграцию эндотелиальных клеток из стенок сосудов через периваскулярную ткань по направлению к ангиогенному стимулу, образование первичных высокопроницаемых сосудистых структур, последующую стабилизацию и «взросление» этих структур за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток и организации их в сложную трехмерную сосудистую сеть. В процессе ангиогенеза взаимодействуют компоненты клеточного матрикса, растворимые факторы и клетки. Основным стимулом к ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях является недостаток кислорода (гипоксия или ишемия), который через индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) индуцирует экспрессию многих ангиогенов, прежде всего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов (VEGFR1 и VRGFR2). VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота NO. В процессе стабилизации и «взросления» вновь образованной незрелой сосудистой сети участвуют тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста фибробластов (FGF), ангиопоэтины и другие факторы [2, 3]. 

Ремоделирование сосудов в физиологических и патологических условиях контролируется балансом между активаторами ангиогенеза и его ингибиторами (табл. 1). Сдвиг баланса в сторону активаторов, как правило, кратковременный, приводит к стимуляции образования сосудов при ишемии, заживлении ран, воспалении. Патологическая активация ангиогенеза характерна для злокачественных опухолей. Недостаточный адаптивный ангиогенез, обусловленный снижением продукции активаторов либо увеличением синтеза ингибиторов, может способствовать нарастанию тяжести ишемических заболеваний сердечно-сосудистой системы: ИБС, ишемии нижних конечностей [2–4].

Васкулогенез. В настоящее время доказано, что новые сосуды в постнатальном периоде могут образовываться не только из ранее существующих сосудов, но и de novo из гематопоэтических клеток. Последний процесс получил название «васкулогенез». Важнейшую роль в васкулогенезе играют эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК). Данные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, характеризующуюся экспрессией различных маркеров клеток гематопоэтического (CD14, CD34, CD133) и эндотелиального (VEGFR2, CD31, CD144, фактор Виллебранда) ряда. ЭПК могут быть идентифицированы в составе мононуклеарных клеток путем сортировки по набору поверхностных антигенов или при культивировании in vitro. Вопрос о том, какие маркеры в наибольшей степени выявляют истинные ЭПК, остается дискуссионным [5–7]. 

Источниками ЭПК являются костный мозг, мезенхимальные предшественники, тканевые резидентные клетки. При возникновении ишемии или повреждении эндотелия ЭПК могут быть мобилизованы в кровоток. Стимуляторами мобилизации ЭПК из костного мозга выступают гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (G‑CSF и GM-CSF), VEGF, ангиопоэтин-1, эритропоэтин и другие регуляторы. Поступившие в кровоток ЭПК мигрируют в зону повреждения, накапливаются в ней и дифференцируются в эндотелиоциты. Сеть эндотелиальных клеток, создаваемая васкулогенезом, в дальнейшем служит каркасом для ангиогенеза [2, 3, 5, 6].

Ретинопатия. Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР) – классический пример патологического процесса, в основе которого лежит неадекватный ангиогенез. Вызываемая ишемией избыточная пролиферация сосудов сетчатки, зрительного нерва, радужки, прорастание сосудов в стекловидное тело являются основной причиной драматического снижения зрения у пациентов с СД. 

Отправной точкой в изучении роли ангиогенеза в формировании ДР послужила работа Glaser B.M. и соавт., в 1980 г. описавших ангиогенную активность сетчатки в условиях in vitro [8]. Экстракты стекловидного тела больных с пролиферативной ДР, в отличие от пациентов без неоваскуляризации, стимулировали пролиферацию эндотелиоцитов. Авторы предположили, что сетчатка глаза способна выделять некий фактор с ангиогенной активностью. Природа этого фактора стала понятной лишь в середине 90-х годов, когда была установлена роль VEGF в стимуляции ангиогенеза при ишемии сетчатки [9, 10]. В серии последующих исследований была показана взаимосвязь между гиперпродукцией VEGF и выраженностью неоваскуляризации [11–16], установлена активация экспрессии рецепторов VEGF (VEGFR-2 и VEGFR-3) при ДР [17]. Оказалось, что блокада сигнальных путей VEGF способна предупреждать неоваскуляризацию сетчатки в экспериментах [18]. Последовавшие вслед за этим клинические исследования показали эффективность локальной нейтрализации VEGF при пролиферативной ДР и других заболеваниях глаз, протекающих с неоваскуляризацией (см. ниже). В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при ДР [19]. 

Вместе с тем, в сетчатке больных СД меняется синтез и других регуляторов ангиогенеза. При пролиферативной ДР и отеке макулы в витреальной жидкости возрастает содержание мощного ангиогена – стромального фактора-1 (SDF-1) [13]. Блокада SDF-1 тормозит неоваскуляризацию сетчатки в эксперименте [20]. У больных с пролиферативной ДР зафиксировано резкое повышение содержания ангиопоэтина-2 в витреальной жидкости [15]. Показано, что высокий уровень глюкозы увеличивает экспрессию ангиопоэтина-2 в эндотелио­цитах сетчатки. Роль ангиопоэтина-2 в патогенезе ДР связана с повышением проницаемости ретинальных сосудов [21]. Кроме того, гиперэкспрессия этого регулятора стимулирует синтез VEGF и ангиопоэтина-1, способствует образованию новых сосудов и снижению числа перицитов [22]. 

Несомненный интерес представляют данные об участии эритропоэтина в развитии неоваскуляризации сетчатки. Установлено, что сетчатка является местом синтеза эритропоэтина и его рецепторов [23]. У больных СД с пролиферативной ДР повышается содержание эритропоэтина в стекловидном теле [24], рецепторы эритропоэтина экспрессируются в микрососудах эпиретинальных мембран [25]. Можно предполагать, что эритропоэтин, действуя аутокринным и паракринным путем, может проявлять свои ангиогенные свойства в сетчатке. Блокада эритропоэтина в эксперименте тормозит ретинальную неоваскуляризацию [14, 24]. Показано, что эритропоэтины, применяемые для лечения нефрогенной анемии (эпоэтин δ, дарбэпоэтин α, эпоэтин β), индуцируют VEGF-зависимый ангиогенез в условиях in vitro. Ангиогенный эффект эритропоэтинов является дозозависимым и различается у разных препаратов [26]. Клиническое значение этих данных требует уточнения.

В некоторых работах изучено содержание ингибиторов ангиогенеза в сетчатке при ДР. Сообщалось о снижении уровня фактора роста пигментного эпителия (PEDF), являющегося ингибитором ангиогенеза, в стекловидном теле у больных с пролиферативной ДР [27]. Низкая внутриглазная концентрация PEDF оказалась предиктором прогрессирования ретинопатии [28]. Другие авторы, напротив, зафиксировали повышение содержания PEDF в стекловидном теле при пролиферативной ДР [12]. Сообщалось, что на прогрессирование ДР влияет баланс между VEGF и ингибитором ангиогенеза эндостатином [11]. Больные с пролиферативной ДР имеют повышенный уровень растворимых рецепторов VEGFR-1 и тромбоспондина-2 в витреальной жидкости [29]. 

Таким образом, развитие ДР характеризуется нарушением баланса между стимуляторами и ингибиторами ангиогенеза в сетчатке. Повышение экспрессии ингибиторов ангиогенеза, зафиксированное некоторыми авторами, наблюдалось на фоне гиперпродукции VEGF и, по-видимому, является защитным механизмом. Сдвиг баланса в сторону стимуляторов ангиогенеза способствует развитию неоваскуляризации. 

Обсуждается роль изменений васкулогенеза в формировании ДР. Предполагают, что нарушение трофической функции ЭПК способствует развитию дегенеративных изменений сосудов сетчатки на непролиферативной стадии ДР, а избыточное количество и/или дисфункция ЭПК могут иметь отношение к неоваскуляризации сетчатки на пролиферативной стадии [6]. Как показали иммуногистохимические исследования сосудов эпиретинальных мембран пациентов с пролиферативной ДР, количество сосудов, экспрессирующих CD133, VEGFR-2, CD14 и SDF-1, а также стромальных клеток, экспрессирующих CD133, VEGFR-2 и CD14, связано с активностью нео­вас­ку­ля­ри­за­ции [30]. Оказалось, что содержание ЭПК (CD34/CD133/CD309) в периферической крови у больных СД 1 типа (СД1) снижено на непролиферативной стадии ДР и повышено у больных с активной неоваскуляризацией. Количество так называемых «зрелых» ЭПК (CD34/CD133/CD309/CD31) увеличено у больных с пролиферативной ретинопатией [31]. У больных СД 2 типа (СД2) с непролиферативной и пролиферативной ДР зафиксирована корреляция между количеством циркулирующих клеток, несущих маркер CD34, и выраженностью изменений в сетчатке [32]. 

Сообщалось, что циркулирующие ЭПК больных с пролиферативной ДР имеют повышенный клоногенный потенциал [33]. По другим данным, функция ЭПК при пролиферативной ДР снижена: это касается способности к миграции, взаимодействию с эндотелиоцитами сетчатки и формированию новых сосудистых структур [34]. Показано, что интраокулярное и системное введение СD34+-ЭПК, полученных от больных СД, не способно активировать васкулогенез в сетчатке у грызунов с диабетической, ишемической и кислород-индуцированной ретинопатией. ЭПК от здоровых людей, напротив, участвовали в репарации сосудов в этих моделях [35]. Роль васкулогенеза в развитии ДР требует дальнейших исследований.

Нефропатия. Сведения об аномалиях ангиогенеза в почках больных СД начали накапливаться с 1987 года, когда R. Osterby и G. Nyberg описали добавочные сосуды в сосудистых тельцах и в капсулах клубочков у больных с СД1 [36]. В 1993 г. W. Min и N. Yamanaka, подвергнув трехмерному анализу фрагменты почек 94 больных с диабетической нефропатией (ДН), обнаружили в области сосудистого полюса некоторых клубочков дополнительные эфферентные сосуды, анастомозирующие с ветвями приносящих артериол и перитубулярными капиллярами [37]. В дальнейшем было показано, что в одном почечном клубочке пациента с ДН может обнаруживаться до 18 дополнительных выносящих сосудов [38]. Феномен неоваскуляризации клубочков наблюдается при обоих типах СД, этот процесс аналогичен таковому в сетчатке и чаще встречается у больных с пролиферативной ретинопатией [39, 40]. 

Длина и площадь поверхности капиллярных петель в клубочках увеличивается на начальных стадиях ДН [41]. По мере прогрессирования нефропатии и формирования гломерулосклероза пролиферативная активность эндотелиоцитов и количество капилляров в клубочках снижаются [42]. Предполагают, что неоваскуляризация, развивающаяся на начальных этапах ДН, представляет собой компенсаторную реакцию на гипертрофию клубочков, экспансию мезангия [40], внутриклубочковую гипертензию или повышенный кровоток [38]. В то же время структурная незрелость вновь образованных сосудов может вести к повышенной проницаемости для компонентов плазмы и росту альбуминурии [43]. 

Для СД характерны значительные изменения синтеза регуляторов ангиогенеза в почках. Показано, что степень неоваскуляризации клубочков у больных СД коррелирует с экспрессией VEGF [44]. Данный фактор рассматривается как один из ведущих медиаторов в развитии ДН. С его гиперпродукцией связывают увеличение проницаемости почечного фильтра, развитие гиперфильтрации и альбуминурии. Основными продуцентами VEGF в клубочках почек являются подоциты, рецепторы VEGF обнаруживаются главным образом в эндотелии [42]. У животных с СД экспериментальная активация синтеза VEGF-A значительно ухудшает течение нефропатии, приводя к развитию узелкового гломерулосклероза и массивной протеинурии [45]. Уровень VEGF в крови у больных СД1 и СД2 прямо связан с альбуминурией [46, 47]. По нашим данным, мочевая экскреция VEGF увеличена у больных СД1 с микро- и макроальбуминурией и коррелирует с объемом мезангия и толщиной базальной мембраны клубочков [48]. Повышение экспрессии VEGFR-2 у крыс с СД наблюдается на самых ранних этапах развития нефропатии; в отдаленный период (32 нед после инъекции стрептозотоцина) экспрессия VEGFR-2 нормализуется [49]. Имеются данные об активации почечной экспрессии ангиопоэтинов при экспериментальном СД [50, 51]. 

Об изменениях васкулогенеза при ДН известно немного. Показано, что стволовые/прогениторные клетки присутствуют в почечной паренхиме и в капсуле почки [6], однако особенности их «поведения» при СД не изучены. Сообщалось, что содержание ЭПК в периферической крови у больных СД1 с микроальбуминурией достоверно ниже, чем у пациентов с нормальной экскрецией альбумина с мочой [52]. Другие авторы не обнаружили различий в количестве ЭПК между больными СД1 с нефропатией и пациентами с длительным СД1 без поражения почек [53]. Известно, что уменьшение количества и ухудшение функциональных свойств ЭПК наблюдаются при хронической почечной недостаточности, даже при умеренном снижении функции почек [54, 55]. Одной из причин снижения мобилизации ЭПК в кровоток у таких пациентов является дефицит эритропоэтина. Введение рекомбинантного эритропоэтина способствует увеличению количества и ангиогенных свойств ЭПК у больных СД на гемодиализе [56]. 

Макроангиопатия нижних конечностей. Гипергликемия и связанные с ней расстройства метаболизма нарушают нормальный ангиогенез в зонах ишемии нижних конечностей, вызванной поражением крупных сосудов. Высокий уровень глюкозы снижает экспрессию рецепторов VEGF в культивируемых эндотелиальных клетках, подавляет способность этих клеток к направленной миграции и формированию сосудоподобных структур. Кроме того, избыток глюкозы уменьшает способность мезенхимальных стромальных клеток стимулировать ангиогенез через паракринную активность [57, 58]. Показано, что выраженность нарушений продукции VEGF, эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и интенсивности ангиогенеза в зоне ишемии конечности у мышей с СД зависит не только от уровня, но и от диапазона колебаний гликемии [59]. Важную роль в нарушении ангиогенеза играют поздние продукты гликирования, накапливающиеся в условиях гипергликемии [60, 61]. 

Большое значение в прогрессировании макроангиопатии нижних конечностей придают нарушениям васкулогенеза. В ряде исследований зафиксировано снижение количества циркулирующих ЭПК у больных СД1 и СД2 [62–67], а также у животных с экспериментальным СД [68]. Обнаружена взаимосвязь между снижением количества ЭПК в крови и выраженностью нарушений периферического кровообращения. Наименьшее содержание ЭПК обнаружено у больных СД2 с ишемией нижних конечностей [63]. Показано, что даже в отсутствие клиники макроангиопатии снижение количества ЭПК у больных СД1 ассоциировано с нарушенной эндотелий-зависимой дилатацией сосудов и толщиной интимы-медии сонных артерий [64]. Наличие ретинопатии и макроангиопатии нижних конечностей оказывает разнонаправленное влияние на количество циркулирующих ЭПК больных СД2 (так называемый «диабетический парадокс») [69, 70]. 

Cнижение числа циркулирующих ЭПК при СД может быть следствием нарушения их мобилизации или повышения апоптоза [71]. Эксперименты на мышах с СД показали торможение дифференцировки костномозговых клеток-предшественниц в ЭПК [72], снижение мобилизации ЭПК в условиях гипоксии [73], недостаточную активацию синтеза HIF-1α, VEGF и мобилизацию ЭПК при ишемии конечности [68]. In vitro высокая концентрация глюкозы снижает пролиферацию и увеличивает апоптоз ЭПК [66]. Проапоптотическим действием обладают поздние продукты гликирования [74, 75]. В крови больных СД с макроангиопатией зафиксировано увеличение числа ЭПК, находящихся в состоянии апоптоза [76]. У крыс линии Zucker, характеризующихся резистентностью к инсулину, обнаружено снижение трансдукции сигнала инсулина в ЭПК и повышенный апоптоз этих клеток [77]. У мышей с частичным дефектом гена инсулинового рецептора (линия IRKO), сохраняющих нормальную толерантность к глюкозе, обнаруживается снижение количества ангиогенных клеток-предшественниц в крови и снижение их мобилизации под действием VEGF [78].

Установлено, что при СД изменяется не только количество, но и функция ЭПК. В ЭПК больных СД 1-го типа обнаружены изменения экспрессии 1591 гена, в числе которых гены, регулирующие жизненный цикл, адгезию и межклеточные коммуникации ЭПК [79]. Ангиогенный потенциал ЭПК при СД снижен, что может являться следствием уменьшения способности к пролиферации, миграции и внедрению в формирующиеся сосуды [62, 73]. Гипергликемия нарушает дифференцировку ЭПК в эндотелиоциты под влиянием SDF-1 [77]. В ЭПК пациентов с СД обнаружено снижение экспрессии рецепторов SDF-1 CXCR4. Экспрессию CXCR4 тормозят высокий уровень глюкозы и окисленные липопротеиды низкой плотности [65]. Поздние продукты гликирования снижают способность ЭПК к миграции и формированию новых сосудов [75]. Нарушения мобилизации, пролиферации и повышенный апоптоз ЭПК у животных с СД ассоциированы с замедленным заживлением ран [81, 82]. 

Таким образом, нарушения васкулогенеза при диабетической макроангиопатии нижних конечностей характеризуются нарушением мобилизации ЭПК в кровоток, повышенным апоптозом и нарушением функциональных свойств циркулирующих ЭПК. Снижение количества и дисфункция ЭПК связаны с метаболическими нарушениями, характерными для СД. Неадекватный васкулогенез нарушает адаптивные возможности и способствует развитию трофических нарушений при ишемической форме синдрома диабетической стопы. 

Открытие роли нарушений ангиогенеза и васкулогенеза в развитии сосудистых осложнений СД поставило вопрос о возможностях коррекции этих нарушений с помощью традиционных и новых методов терапии. 

Влияние сахароснижающих препаратов на васкулогенез оценивалось в нескольких небольших по объему пилотных несравнительных исследованиях. Показано, что метформин повышает количество циркулирующих ЭПК у больных СД2 [83]. Добавление пиоглитазона к метформину способствует увеличению числа ЭПК, снижает их апоптоз, повышает пролиферативную активность и ангиогенный потенциал [84]. Присоединение ингибитора дипептидилпептидазы IV типа ситаглиптина к метформину или секретагогам через 4 недели терапии приводит к повышению количества ЭПК и уровня SDF-1α в крови [85]. Эти данные позволяют предполагать, что препараты, снижающие инсулинорезистентность, могут оказывать положительный эффект на количество и функциональные свойства ЭПК. 

Установлено, что регулярные физические нагрузки способны увеличивать количество и улучшать ангио­генную функцию циркулирующих ЭПК у больных с атеросклерозом нижних конечностей [86]. По предварительным данным, терапия аторвастатином повышает количество циркулирующих ЭПК у больных СД2 [87]. Комплексное лечение больных СД2 с включением метформина, статинов, аспирина и антагонистов рецепторов ангиотензина II в наибольшей степени способствует увеличению количества ЭПК в крови [88]. 

Ингибиторы ангиогенеза. Два десятилетия интенсивных исследований роли VEGF в развитии ДР позволили разработать новый подход к лечению, основанный на интраокулярном применении блокаторов данного фактора. На фармацевтический рынок вышли препараты антител к VEGF для интравитреального введения: ранибизумаб (Lucentis), бевацизумаб (Avastin), пегаптаниб (Macugen). Проходит клинические испытания афлиберсепт (VEGF Trap-Eye) [89]. В настоящее время в России зарегистрирован ранибизумаб для лечения диабетического отека макулы и неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации. 

Эффективность анти-VEGF препаратов (ранибизумаба, афлиберсепта) в лечении отека макулы при СД доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях: RESOLVE, RESTORE, READ-2 и DA VINCI. В исследовании RESOLVE установлено, что терапия ранибизумабом приводит к улучшению остроты зрения и уменьшает отек сетчатки у пациентов с диабетическим макулярным отеком [90]. В исследованиях RESTORE и READ-2 показаны преимущества монотерапии ранибизумабом и ее сочетания с лазерным лечением перед традиционной лазерной терапией [91–93]. Исследование DA VINCI продемонстрировало, что афлиберсепт (VEGF Trap-Eye) в большей степени, чем лазерная фотокоагуляция, восстанавливает остроту зрения и уменьшает толщину сетчатки при отеке макулы [94]. 

Анти-VEGF терапия рассматривается как перспективный метод лечения пролиферативной ДР и нео­васкулярной глаукомы [95]. В пилотных исследованиях установлено, что бевацизумаб может уменьшать интенсивность новообразования сосудов сетчатки и радужки при пролиферативной ДР [96, 97]. Как показали гистологические исследования, введение бевацизумаба уменьшает фенестрацию и усиливает апоптоз эндотелия новообразованных сосудов [98]. Имеются данные, что интраокулярное применение бевацизумаба перед выполнением витрэктомии у больных с пролиферативной ДР снижает риск кровотечений из ретинальных и новообразованных сосудов после оперативного лечения [99]. 

Предполагают, что средства, блокирующие ангиогенез, смогут найти применение в лечении диабетического поражения почек. В экспериментах показан благоприятный эффект ингибиторов ангиогенеза эндостатина, тумстатина, ангиостатина, изокумарина (NM-3) и вазогибина на альбуминурию и выраженность структурных проявлений ДН [51, 100–102]. В модели СД2 у мышей линии db/db ингибитор тирозинкиназы рецептора VEGF снижал экскрецию альбумина [103]. Однако селективный блокатор VEGFR-2 в той же модели вызвал повреждение эндотелия и нарастание альбуминурии [50]. Очевидно, чрезмерное подавление VEGF может оказывать неблагоприятное действие на почки. Описаны случаи развития тромботической микроангиопатии в почках у больных с злокачественными опухолями, получающими бевацизумаб. Показано, что экспериментальная «нейтрализация» гена VEGF в подоцитах воспроизводит тромботическую микроангиопатию в клубочках [104]. Небольшая и обычно бессимптомная протеинурия возникает на фоне лечения ингибиторами VEGF у 21–63% пациентов с опухолями [105]. Влияние ингибиторов ангиогенеза на развитие нефропатии у больных СД не изу­чено. 

Терапевтический ангиогенез. Цель терапевтического ангиогенеза – обеспечить реваскуляризацию ишемизированных тканей за счет стимуляции естественных процессов образования и роста сосудов. Ангиогенная терапия включает в себя применение экзогенных факторов роста, стволовых или прогениторных клеток, а также сочетание этих воздействий [3]. В экспериментальных исследованиях обосновано применение факторов роста (VEGF, ангиопоэтинов), мультипотентных стромальных клеток и ЭПК для ускорения заживления язв у животных с СД и ишемией конечностей [106–108]. Установлена возможность введения ангиогенных факторов роста (VEGF165, FGF-1, HIF-1α) с помощью плазмид или аденовирусов (т. н. «генная терапия») для стимуляции новообразования сосудов в зоне ишемии у пациентов с облитерацией периферических артерий [109]. Показана эффективность стимуляции ангиогенеза у больных с ишемией нижних конечностей с помощью местных внутримышечных инъекций аутологичных мононуклеаров костномозгового происхождения или мононуклеаров, выделенных из периферической крови после стимуляции G-CSF [110].

Мета-анализ 6 рандомизированных контролируемых исследований 2-й фазы, включавших в общей сложности 543 пациента с перемежающей хромотой, язвой или критической ишемией, показал, что методы генной и клеточной терапии, стимулирующие ангиогенез, улучшают результаты лечения облитерирующих заболеваний нижних конечностей. Клинический эффект (комбинированная конечная точка) включал увеличение дистанции ходьбы, уменьшение болей в покое, заживление трофических язв или сохранение конечности (различия с плацебо: OR=1,437, р=0,033; при критической ишемии: OR=2,2, р=0,046). Побочные эффекты (отек, гипотония, протеинурия) несколько чаще встречались в группах активного лечения (OR=1,81, р=0,045) [111]. 

Опубликованы первые результаты применения клеточной терапии у больных СД с критической ишемией нижних конечностей. Показано, что местное внутримышечное введение аутологичных мононуклеарных клеток, выделенных из периферической крови после стимуляции G-CSF, повышает шансы на сохранение конечности [112]. Внутриартериальное введение аутологичных мононуклеарных клеток костномозгового происхождения больным с поражением дистальных артерий ног способствовало уменьшению симптомов ишемии и ускорению заживления язв. Клиническая динамика коррелировала с выраженностью неоваскулогенеза [113].

Таким образом, применение терапевтического ангиогенеза является перспективным направлением в лечении макроангиопатии нижних конечностей и синдрома диабетической стопы, особенно в ситуациях, когда невозможно выполнить реконструктивное вмешательство на сосудах. Для эффективного применения генной и клеточной терапии необходимо решить вопрос об оптимальных дозах, режимах лечения, предикторах его эффективности, определить безопасность лечения у «проблемной» категории больных с пролиферативной ДР и другими состояниями, ассоциированными с повышенным васкулогенезом. 

Анализ литературы свидетельствует о сложных изменениях в системе ангиогенеза и васкулогенеза при СД. Активация ангиогенеза в сетчатке глаза является обязательным атрибутом пролиферативной ДР, усиленный ангиогенез в почках характерен для начальных этапов нефропатии. Развитие макрососудистых осложнений СД, напротив, сопровождается подавлением интенсивности ангио- и васкулогенеза. 

Причины нарушения формирования сосудов при СД окончательно не ясны. Имеющиеся в настоящее время данные указывают на тесную связь этих изменений с гипергликемией и другими расстройствами метаболизма, свойственными СД. Однако в различных сосудистых бассейнах изменения ангиогенеза и васкулогенеза могут существенно отличаться, что предполагает роль локального микроокружения и местных регуляторов. Механизмы изменений ангиогенеза и васкулогенеза в различных органах при СД требуют дальнейших исследований. 

Установление роли нарушений ангиогенеза и васкулогенеза в развитии сосудистых осложнений СД открывает новые перспективы лечения. Ингибиторы ангиогенеза («анти-VEGF терапия») нашли применение в лечении ДР, обсуждается возможность их использования при диабетическом поражении почек. Стимуляция ангиогенеза и васкулогенеза («терапевтический ангиогенез») – перспективное направление лечения макрососудистых осложнений. 

В настоящее время многие вопросы, связанные с клиническим применением препаратов, влияющих на ангиогенез и васкулогенез, остаются не решенными. В частности, не определены показания и наиболее эффективные подходы к коррекции нарушений образования сосудов при диабетических ангиопатиях. Открытым остается вопрос о контроле эффективности и безопасности применения ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза. Не известно влияние ангиогенной и антиангиогенной терапии на клинические исходы осложнений СД, такие как риск слепоты, уремии и ампутаций конечностей. Поиск ответов на эти вопросы – задачи для будущих исследований. 

Авторы выражают признательность член-корр. РАМН проф. М.В. Шестаковой за ценные дополнения при рецензировании статьи.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.