Ровно 35 лет тому назад коллективом, представителем которого является автор настоящей работы, была опубликована одна из первых статей по результатам применения бигуанидов в клинической онкологии [1]. Позднее, помимо констатации того факта, что с помощью этих средств можно добиться коррекции определенных гормонально-метаболических нарушений, та же группа, включив бигуаниды (сначала фенформин и буформин, а с середины 80-х гг. ХХ века – диформин/метформин) в список препаратов для метаболической реабилитации онкологических больных, обнаружила благоприятные сдвиги от их использования и на уровне итоговых результатов лечения, включая более высокую безрецидивную и кумулятивную выживаемость при раке толстой кишки и молочной железы [2, 3]. В широко известном британском исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetic Study) было отмечено, что применение метформина у больных диабетом приводило к заметному снижению риска возникновения инфаркта миокарда (39%) и смертности от всех причин (36%), но частота онкопатологии и уровень смертности от нее при этом специально не изучались [4]. Добавим, что ныне весьма популярное и начавшееся с 90-х гг. ХХ века применение метформина при поликистозе яичников [5, 6] оправдано не только вовлечением инсулинорезистентности и гиперандрогении в картину этого заболевания, но и ролью последнего как фактора риска рака эндометрия [7], что подтверждается и многочисленными ссылками, которые можно найти в поисковых системах типа PubMed и MedLine. Тем не менее основные события, связавшие в новом контексте в тесный узел слова «метформин» и «рак», произошли в текущем десятилетии. Прежде чем перейти к анализу этих сведений, имеются основания кратко рассмотреть вопрос о том, есть ли какая либо ассоциация между диабетом и раком и, если есть, как она отражается не только на риске возникновения онкологических заболеваний, но и на смертности от них.

Отмечаемое на протяжении достаточно длительного времени увеличение частоты заболеваемости сахарным диабетом (СД) в развитых и особенно в развивающихся странах [8, 9] оказалось основанием для серьезного беспокойства в отношении роста числа других основных неинфекционных заболеваний, включая рак. Действительно, по данным эпидемио­логических исследований, проведенных на протяжении нескольких последних десятилетий, лица, страдающие СД (в первую очередь 2 типа (СД2)), в большей степени, чем популяция в целом, предрасположены к развитию злокачественных опухолей определенных локализаций. В этом ряду чаще всего упоминаются рак печени, почек, поджелудочной и молочной железы, колоректальный рак и рак тела матки, причем величина относительного риска варьирует – в зависимости от локализации – в пределах 1,4-4,5 [10, 11, 12]. В отношении других новообразований опубликованные сведения отличаются меньшим постоянством. Однако, даже когда позитивная связь с пред­существовавшим явным СД, казалось бы, не обнаруживается, есть основания полагать, что нарушенная толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность сохраняют свое значение в качестве факторов повышенного онкологического риска. С другой стороны, у онкологических больных, страдающих СД, риск смерти при прочих равных условиях более высок (ОР 1,25-1,40), чем у больных без СД [10, 12], что подтвердил и недавний метаанализ 23 публикаций по этой проблеме [13]. Существенно добавить, что по материалам исследования, проводившегося на базе Популяционного ракового регистра и Территориального диабетологического центра (г. Санкт-Петербург), более чем в 60% наблюдений злокачественное новообразование выявлялось позже установления диагноза «СД» [14], что так или иначе имеет отношение к основному вопросу настоящей работы, обсуждаемому в следующем ее разделе.

В работе, опубликованной в 2005 г. Evans J. и соавт. [15], было впервые обращено внимание на то, что прием метформина больными СД может сочетаться у них со снижением риска развития злокачественных новообразований. В этой публикации группа медицинских статистиков и диабетологов проанализировала базу данных 11 876 жителей района Тэйсайд (Шотландия), заболевших СД2 в 1993-2001 гг., и установила, что 923 человека позднее (не менее, чем через год после выявления болезни) были госпитализированы по поводу рака. Средний возраст этих людей был равен 73 годам, а средняя протяженность заболеваемости диабетом – 8,4 года. Последующий анализ, учитывающий и некоторые «мешающие» факторы (типа курения, индекса массы тела (ИМТ), артериального давления (АД) и др.), показал, что у больных, получавших хотя бы то или иное время метформин, относительный риск развития злокачественных новообразований по сравнению с больными, не принимавшими этот лекарственный препарат, равен 0,77, т.е. снижается на 23%. По мере увеличения длительности приема метформина и количества принятого препарата за все время лечения ОР достигал значений 0,56-0,57 (снижение – на 43,5%). Никаких сведений о локализации опухолей при этом не приводилось, но указывалось на необходимость продолжения подобного рода исследований [15].

Второй по порядку и, не исключено, по важности следует упомянуть работу Bowker S. и соавт. [16], вошедшей затем в диссертацию [17]. К этому исследованию, проводившемуся в Канаде, было привлечено 10 309 больных СД2 (средний возраст – 63,4 года, 55% мужчин, средняя длительность наблюдения – 5,4 года). 6 969 человек лечились метформином, 3 340 – препаратами сульфонилмочевины (СМ). Среди лечившихся метформином в 82,4% случаев (5 740 чел.) со временем присоединялись препараты СМ, а в 16,3% случаев – инсулин; в группе, получавшей препараты СМ, инсулин периодически использовался в 9,2% наблюдений. При перерасчете на 1000 человеко-лет прослеживания выяснилось, что смертность, ассоциированная с раком, равнялась 6,3 в группе метформина, 9,7 – в группе СМ (р<0,001) и 9,9 – в группе так или иначе принимавших инсулин (по сравнению с 6,8 в группе, инсулином не лечившейся, р<0,01). Сведений о локализации опухолей опять-таки не приводилось, но делался вывод о том, что лишь дальнейшие изыскания смогут установить, идет ли – применительно к уровню смертности – речь о протективных свойствах метформина или же о неблагоприятных эффектах СМ и инсулина [16]. Наконец, в работе, опубликованной в 2010 г. и выполнявшейся в Нидерландах, было отмечено, что у 1 353 больных СД, прослеженных в среднем в течение 9,5 лет, смертность от злокачественных новообразований (n=122), природа которых не уточнялась, при приеме метформина была достоверно ниже, чем в случае, когда данное средство не использовалось (ОР=0,43), причем эффективность препарата в этом отношении была вновь тем выше, чем большей была его суточная доза [18].

Прежде чем продолжить анализ имеющихся сведений о метформине, нужно отметить, что задачей данной работы не является рассмотрение онкологических последствий лечения диабета инсулином, препаратами СМ, тиазолидиндионами, инкретинами и т.д. Число таких публикаций (особенно в отношении инсулинотерапии), как известно, в последнее время неуклонно растет [12, 19-28]. Для настоящего анализа как работы Evans J. и соавт. [15] и Bowker S. и соавт. [16], так и исследования [12, 19-28], значимы, в частности, потому, что, во-первых, они указали на необходимость при оценке связи таких процессов, как рак и диабет, обращать внимание на характер терапии последнего, а во-вторых, подметили желательность учета различий в механизмах действия и точках приложения сравниваемых антидиабетических препаратов, о чем речь пойдет ниже.

Возвращаясь к метформину и к последствиям его применения у больных СД, следует рассмотреть группу работ, в которых анализ онкологической заболеваемости базировался на регистрации локализации новообразований. В ретроспективном когортном исследовании, проводившемся в США с привлечением 191 233 больных СД (средний возраст – 56 лет, 49% женщин) и анализом выписываемых им рецептов, в ходе наблюдения, продолжавшегося в среднем 3,9 года, было выявлено 813 случаев рака. Хотя по большей части это исследование имело целью оценить динамику онкологической заболеваемости на фоне приема тиазолидиндионов, среди привлеченных больных была выделена группа пациентов, получавших монотерапию метформином. При изолированном приеме метформина (по сравнению с больными, не получавшими этот препарат) было отмечено отсутствие влияния на риск возникновения рака мочевого пузыря (ОР=0,99), тенденция к повышению риска возникновения рака поджелудочной железы (ОР=1,26) и к снижению риска развития колоректального рака (ОР=0,67) и рака печени (ОР=0,73) [29]. В двух других, относительно немногочисленных по количеству пациентов, исследованиях, проводившихся на госпитальном уровне, соответственно, в США и Италии, было, напротив, при приеме метформина больными, страдавшими диабетом, установлено не повышение, а снижение риска возникновения рака поджелудочной железы (ОР=0,38; р=0,001) [30] и подтверждено снижение риска развития гепатобластомы (ОР=0,33; р=0,006) по большей части за счет больных мужчин [31].

В значительно более масштабной работе [21] к анализу привлекали сведения о лечившихся в Великобритании 62 809 больных СД в возрасте старше 40 лет. Они были разделены на 4 группы (монотерапия метформином – 31 429 чел., изолированная терапия препаратами СМ – 7 439 чел., комбинация метформина и СМ – 13 882 чел., инсулинотерапия – 10 067 чел.) со средним возрастом, соответственно, 58,6, 70,0, 64,4 и 63,7 года и долей женщин, варьировавшей между 42,1 и 48,9%. Результаты работы оценивали по риску «продвижения» к развитию любого солидного новообразования или опухолей молочной железы, толстой кишки, поджелудочной и предстательной железы. Общая длительность наблюдения составила 152 065 человеко-лет, что в пересчете на число больных СД давало в среднем величину в 2,42 года. После поправки на возраст, пол и фактор курения выяснилось, что имеются, хотя и небольшие в количественном отношении, но достоверные различия в эффекте метформина (ОР к 5-му году =0,96) – с одной стороны, и СМ или инсулина (ОР=0,94) – с другой, а сочетание метформина с препаратами СМ нивелировало неблагоприятный эффект последних, в первую очередь, при раке поджелудочной железы, а также толстой кишки (р=0,02), при котором и позитивный эффект самого метформина был наиболее выраженным [21]. При другом и, несомненно, важном способе подсчета (сравнении с группой больных СД, не подвергавшихся никакому лечению) ОР в отношении риска возникновения любых злокачественных новообразований был равен: метформин – 0,90; СМ – 1,23; комбинация метформина и препаратов СМ – 0,97; инсулинотерапия – 1,28 [21]. Определенная вариабельность результатов применительно к отдельным локализациям рака была подтверждена в исследовании Wright J. and Stanford J. [32], в котором, в отличие от работы Currie C. и соавт. [21], при приеме метформина больными диабетом выявилось снижение риска возникновения рака предстательной железы, правда, только у европеоидов, но не у афроамериканцев. Еще один заметный и пока не совсем понятный момент – отсутствие, по ряду данных, у больных, страдающих диабетом и лечившихся метформином, заметного влияния на риск возникновения рака молочной железы [21, 29], чего можно было ожидать на основании некоторых преклинических испытаний и что может объясняться различными причинами [19, 33]. Тем не менее в работе Libby G. и соавт. [34] применение метформина большой группой лиц, страдающих диабетом (свыше 4 000 чел.), привело у них при 10-летнем наблюдении к уменьшению на 37% риска развития не только всех новообразований en masse, но и в равной степени опухолей легких, толстой кишки и молочной железы, что заставляет дополнительно задумываться о причинах и медиаторных механизмах этого эффекта.

(Механизмы, эффекты, точки приложения в клинической онкологии)

Для того чтобы ответить на вопрос, вынесенный в заглавие раздела, необходимо хотя бы кратко остановиться на потенциально имеющих отношение к делу механизмах действия и эффектах метформина. Начиная с 2001 г., когда появилась работа Zhou G. и соавт.[35], все более популярной становится точка зрения о том, что метформин, как и ранее применявшийся фенформин, относится к числу активаторов аденозинмонофосфаткиназы (AMPK). Этот фермент входит в число ключевых регуляторов клеточного метаболизма и энергетики и является мишенью гена-супрессора LKB1, утрата или мутация которого сопряжена с развитием синдрома Peutz-Jeghers (гастроинтестинальные полипы, пигментация кожи и слизистых), а также имеет отношение к возникновению рака молочной железы и некоторых других опухолей [36]. Напротив, активация АМРК связана с угнетением клеточной пролиферации (при участии оси p53-p21 и циклин-зависимых киназ, что приводит к остановке клеточного цикла на стадии G1), синтеза белка (мишень – mammalian target of rapamycin, mTOR) и гликолиза (клеточной энергетики) [37], что естественным образом уже может объяснять тормозящий эффект метформина на опухолевый рост. В пользу этого говорит и тот факт, что, помимо ингибирующего / замедляющего влияния, выявленного на некоторых моделях экспериментального канцерогенеза in vivo, в частности при раке молочной железы [38, 39], метформин уменьшал и число опухолевых клеток при их культивации in vitro [40, 41], что может свидетельствовать как о торможении клеточного размножения, так и о стимуляции апоптоза под влиянием этого соединения в зависимости от объекта и условий воздействия [42].

Тот же процесс – активация AMPK – вовлечен в реализацию нормализующего влияния метформина на инсулинорезистентность [36, 43] – узловой эндокринно-метаболический фактор предрасположенности к ряду основных неинфекционных заболеваний, включая новообразования гормонозависимых тканей. Более того, как недавно выяснилось, способность метформина угнетать активность ароматазы [44] – финального звена в биосинтезе эстрогенов, роль которых в создании предрасположенности к развитию целого ряда опухолей не нуждается в дополнительных характеристиках – также может опосредоваться АМРК, в том числе в стромальных клетках молочной железы [45].

Естественно, не сводя дело в эффектах метформина только к AMPK, можно, тем не менее, обобщить представленные сведения в двух важных для настоящего изложения направлениях: а) существуют механизмы, позволяющие понять, почему этот бигуанид может оказаться полезным в клинической онкологии; б) эти же механизмы указывают на то, что приложения метформина с указанной целью могут идти «за пределы» группы людей, страдающих явным СД (к чему сводилась и одна из идей метаболической реабилитации [1, 2, 3]), нарушенной толерантностью к глюкозе, инсулинорезистентностью и т.п.

Примеры второго рода постепенно накапливаются и составляют предмет большого интереса, поскольку в итоге могут привести и к расширению показаний к клиническому использованию метформина. В одной из первых работ, иллюстрирующих этот тезис, у 37-летней больной, страдающей резистентной к прогестинам атипической гиперплазией эндометрия (по сути облигатным предраком тела матки), назначение метформина в дозе 1,5 г/сут, не ориентированное на какие-либо эндокринно-обменные нарушения (ИМТ – 26 и т.д.), уже через месяц с начала лечения привело к нормализации состояния внутриматочного эпителия [46]. Успех использования дооперационной химиотерапии при раке молочной железы у получавших метформин больных диабетом [47] повлек за собой дополнительный всплеск интереса к подобному подходу и у больных, не страдающих диабетом. Такая идея, как отмечалось, уже высказывалась не только много лет назад [2, 3], но и относительно недавно [37, 48], и все чаще находит сторонников (см. также далее).

Одну из точек приложения метформина видят, в частности, в ситуациях, характеризующихся резистентностью к гормоно-, химио- и биотерапии рака [49, 50]. Эта проблема столь велика и объемна, что в случае позитивных результатов отношение к применению метформина в качестве потенциального средства профилактики и лечения в онкологии поднимется на новую и более значимую ступень.

Данные, имеющиеся в отношении возможности применения метформина как потенциального средства снижения риска некоторых злокачественных новообразований у больных СД2 и выявившиеся в не планировавшихся специально исследованиях (а потому пока не учитывавшие роль степени компенсации углеводного обмена, типа жироотложения и т.д.), позитивно восприняты значительным числом экспертов [19, 21]. Накопленные сведения, с одной стороны, соответствуют современным представлениям о механизмах действия и точках приложения метформина, а с другой – оправдывают расширяющиеся попытки дальнейшей проверки метформина в клинической онкологии. Свидетельством такого отношения является, в частности, то, что лишь в течение второй половины 2009 – начала 2010 г. под эгидой Национального института здоровья / Национального института рака США начато 9-10 клинических испытаний, связанных с оценкой биологических эффектов и результатов использования метформина при раке молочной железы, предстательной железы, почки и т.д. на разных этапах течения и лечения этих заболеваний [51]. В этих условиях не выглядит крамольной идея о целесообразности возврата к фенформину [52] (и, возможно, сочетания его с метформином), поскольку бытует, не исключено оправданное, мнение о том, что несколько более высокая токсичность нередко сочетается и с более высокой эффективностью, особенно важной для решения многих онкологических проблем. С учетом возможного более широкого применения метформина в онкологической практике будет необходим поиск системных и тканевых (включая саму опухолевую ткань) маркеров чувствительности и резистентности к этому препарату, чему уже уделяется определенное внимание [44, 48].