В работу включены результаты обследования 32 пациентов с СД2 и ожирением, которые получали комбинированное лечение метформином (от 500 до 2550 мг/сут) и ситаглиптином (100 мг). Критериями включения пациентов в исследование явились наличие СД2, диагностированного в соответствии с критериями ВОЗ не менее 1 года назад; возраст не менее 25 лет; показатель гликированного гемоглобина не ниже 6,5% и не выше 11%, измеренный в центральной лаборатории; индекс массы тела (ИМТ) не ниже 27 кг/м2 и не выше 45 кг/м2. В клинической группе число мужчин было 8 (25%), женщин – 24 (75%). Возраст больных клинической группы находился в диапазоне от 40 до 73 лет, в среднем составив 63,6±1,43 лет. На начальном этапе исследования произведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование. Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов использовали показатели гликемии в плазме крови натощак (ГПН) и через 60, 120 мин. после приема 75 г глюкозы (пероральный тест толерантности к глюкозе) (Hitachi 912, «Roche»). Уровень гликозилированного гемоглобина в крови определяли методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы «Boehringer Mangheim» (Австрия).

Состояние функциональной активности β-клеток оценивали по индексу НOMA-β. О степени выраженности инсулинорезистентности судили по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности HOMA-IR. Уровень лептина крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для иммуноферментного анализа. Определение адипонектина в крови осуществляли с помощью стандартных наборов фирмы «BioVendor» иммуноферментным методом.

В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США).

Исходный анализ показателей гликемии натощак и после еды, гликозилированного гемоглобина у больных СД2 и ожирением, представленный в таблице 1, позволил установить, что до лечения углеводный обмен в состоянии декомпенсации был отмечен у 28 (87,5%) больных. Субкомпенсация углеводного обмена имела место у 2 (6,25%) пациентов, а компенсация углеводного обмена наблюдалась также у 2 (6,25%) человек. Таким образом, большинство больных при поступлении в стационар находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена.

Через 18 недель лечения гликемия натощак снизилась с уровня 8,53±0,46 до 7,29±0,52 ммоль/л (Δ1,24 ммоль/л, p<0,05). Постпрандиальная гликемия снижалась с 11,01±0,38 до 8,64±0,35 ммоль/л (Δ2,37 ммоль/л,p<0,01). Прием метформина и ситаглиптина сопровождался снижением гликированного гемоглобина с исходного уровня 8,15±0,31 до 7,31±0,28% (Δ0,84%, p<0,05). Лечение пациентов метформином и ситаглиптином более всего сказалось на снижении постпрандиального уровня глюкозы. Так, глюкоза натощак снизилась на 14,5% (p<0,05), постпрандиальная глюкоза – на 21,5% (p<0,01), а гликированный гемоглобин – на 10,3% (p<0,05).

Распределение больных в зависимости от степени компенсации углеводного обмена принципиально изменялось через 18 недель приема метформина и ситаглиптина. Через 18 недель лечения количество больных с декомпенсацией составляло 25% (n=8), компенсация углеводного обмена наблюдалась в 43,75% случаев (n=14), а субкомпенсация – в 31,25% (n=10).

Абсолютный прирост индекса HOMA-β составил 22,08 усл. ед. (p<0,05). В процентном соотношении прирост индекса функциональной активности β-клеток составил 36,1% (p<0,05). Также достоверно изменялся и индекс HOMA-IR. На фоне терапии метформином и ситаглиптином индекс инсулинорезистентности снизился на 25,9% (p<0,05). Итак, у пациентов с СД2 и ожирением улучшение компенсации углеводного обмена являлось не только следствием улучшения функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, но, в том числе, и результатом повышения утилизации глюкозы периферическими тканями.

Благоприятное влияние ситаглиптина на функциональную активность островкового аппарата поджелудочной железы и инсулинорезистентность было доказано в исследовании на животных Barnett А. с соавт. в 2007 г. [4]. ГПП-1, накапливающийся при действии ингибитора ДПП-4 ситаглиптина, действует как вещество, повышающее чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Кроме того, ГПП-1 способствует образованию АТФ в митохондриях клеток поджелудочной железы, что усиливает секреторный инсулиновый ответ. ГПП-1 способен ингибировать апоптоз β-клеток [5]. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может стимулировать образование новых β-клеток у пациентов с СД2 и недостаточным количеством функционирующих клеток. ГПП-1 усиливает регенерацию островковых клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как PDX-1 [4]. Этот ростовой эффект ГПП-1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим требованиям к β-клеткам, например в условиях инсулинорезистентности, на фоне ожирения. Анализ полученных клинических результатов позволил заключить, что комбинация метформина и ситаглиптина позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития СД2 – инсулинорезистентность, секреторный дефект β-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

Использование метформина и ситаглиптина у больных СД2 и ожирением сопровождалось благоприятными изменениями параметров липидного обмена (табл. 2).

На фоне терапии метформином и ситаглиптином общий холестерин снизился с 6,21±0,4 до 5,39±0,3 ммоль/л на 13,2% (p<0,05). Холестерин липидов высокой плотности (ХС ЛПВП) практически не изменялся, а холестерин липидов низкой плотности (ХС ЛПНП) снижался с 4,13±0,05 до 3,44±0,06 ммоль/л на 16,7% (p<0,001). Снижение ХС ЛПНП привело к снижению коэффициента атерогенности на 18,9% (p<0,001) с 3,92±0,09 до 3,18±0,14. Триглицериды (ТГ) крови эффективно снижались на 31,1% с 2,73±0,06 до 1,88±0,17 ммоль/л (p<0,001).

При терапии метформином и ситаглиптином вес больных снизился в среднем на 3,3 кг (p<0,05) с 109,6±1,2 до 96,3±1,6 кг (табл. 3). Кроме того, у больных уменьшалась окружность талии (ОТ) на 9,5 см – с 117,1±3,0 до 107,6±2,3 см (p<0,05), что свидетельствовало о перераспределении отложений жира в сторону снижения количества абдоминального жира.

Важнейшим клиническим признаком, занимающим центральное место в патогенезе инсулинорезистентности, является абдоминально-висцеральное ожирение. Открытиями последних лет в физиологии жировой ткани показано, что она выполняет функцию не только энергетического депо, но и является своеобразным секреторным органом, производящим более 90 цитокинов (адипокинов), включающих лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, резистин, ангиотензиноген [6]. Наибольший интерес вследствие потенциального влияния на развитие инсулинорезистентности представляют адипонектин и лептин.

У больных через 18 недель лечения метформином и ситаглиптином отмечалось статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови лептина с 25,91±2,7 до 14,43±3,1 нг/мл на 44,3% (p<0,05) и повышение адипонектина с 20,14±2,6 до 31,92±3,4 нг/мл на 58,5% (p<0,05). Гормоны жировой ткани регулируют выраженность инсулинорезистентности. Лептин принимает участие в регуляции аппетита, поэтому снижение в крови лептина может способствовать снижению массы тела [7]. Повышение уровня адипонектина в сыворотке крови способствовало нивелированию отрицательного влияния других адипокинов на степень выраженности инсулиновой резистентности, поскольку адипонектин является практически единственным гормоном жировой ткани, нейтрализующим влияние резистина, фактора некроза опухоли-α на выраженность инсулинорезистентности [8].

В таблице 4 представлены характеристики взаимосвязи между гормонами жировой ткани и индексами инсулинорезистентности, функциональной активности β-клеток у больных СД2 и ожирением.

По результатам корреляционного анализа установлена достоверная тесная корреляционная связь между индексами инсулинорезистентности, функциональной активности β-клеток и гормонами жировой ткани.

Таким образом, на фоне приема метформина и ситаглиптина у больных СД2 и ожирением наблюдалась компенсация гипергликемии натощак и постпрандиально, эффективное снижение гликозилированного гемоглобина с повышением функциональной активности β-клеток островков поджелудочной железы и снижением инсулинорезистентности периферических тканей. Терапия метформином и ситаглиптином сопровождалась благоприятными изменениями липидного спектра крови, профиля секреции гормонов жировой ткани и снижением массы тела, что повышало клиническую эффективность использования такой комбинации лекарственных веществ.