В исследование вошли 60 больных СД (1 типа – 6, 2 типа – 54, возраст – 58,2±8,9 [34-73] лет, М : Ж = 7 : 53), последовательно набранных в отделении терапевтической эндокринологии МОНИКИ. Критериями включения были: возраст старше 18 лет, наличие ГТР, ОТР (по МКБ-10) или ССТ (наличие симптомов ГТР/ОТР, по числу или степени выраженности не достигающих критериев МКБ-10), высокий уровень личностной тревожности (ЛТ) или реактивной тревоги (РТ) по шкале Спилбергера, информированное согласие на участие. Критериями исключения были снижение остроты зрения (невозможность психологического тестирования), наличие депрессивного расстройства (≥26 баллов по опроснику CESD+заключение психиатра), противопоказания к приему Атаракса или Грандаксина по инструкциям к применению.

Исследование было открытым, проспективным, рандомизированным, сравнительным, с двумя параллельными группами. После исходного обследования с оценкой критериев включения/исключения проводилась простая рандомизация (по таблице случайных чисел) на терапию либо тофизопамом (Грандаксин, «Эгис», Венгрия) либо гидроксизином (Атаракс, «Солвей Фарма», Бельгия). Оба препарата назначали в среднетерапевтических дозах: Грандаксин по 50 мг 3 раза в сутки, Атаракс по 50 – 75 мг/сутки в три приема (начальная доза Атаракса – 12,5 мг/сут с последующим повышением на 12,5 мг каждые 2-3 дня). Длительность лечения анксиолитиками составила 3 месяца. Динамическое наблюдение проводили через 1 и 3 месяца от начала лечения, после чего препараты отменяли и повторяли обследование через месяц после отмены. Сахароснижающую терапию в процессе исследования существенно не меняли.

Исходно больные проходили рутинное обследование в эндокринологическом стационаре с применением стандартных клинико-лабораторных методов обследования. Уровень HbA1с определяли на автоматическом анализаторе DiaSTAT, Bio-RAD Laboratories, США (норма<6,2%). Состояние больных до начала лечения, эффективность противотревожной терапии и состояние после 1 месяца отмены препаратов оценивали по динамике РТ и ЛТ (шкала тревоги/тревожности Спилбергера), суммарному баллу соматических симптомов тревоги (Гессенский опросник психосоматических жалоб, ГОСЖ), систолическому и диастолическому АД (САД и ДАД) и HbA1c. Диагнозы ТР ставили по МКБ-10 в ходе консультации психиатра, подтверждая их данными перечисленного выше психометрического обследования.

Статистический анализ. Анализ проводили в популяции больных, закончивших исследование по протоколу (ПП). Количественные переменные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде среднего ± стандартного отклонения [медиана]. В зависимости от типа распределения данных для сравнения групп Атаракса и Грандаксина использовали t-критерий для несвязанных выборок или тест Манна-Уитни; для оценки динамики внутри групп – тест Вилкоксона или t-критерий для связанных выборок. За уровень статистической значимости принимали р=0,05.

Исследование было разработано и проведено сотрудниками кафедры эндокринологии после разрешения этическим комитетом МОНИКИ, при поддержке компании «Солвей Фарма» в виде предоставления обоих лекарственных препаратов.

В группе в целом (рандомизировано 60, завершили исследование 47 больных) трехмесячный курс терапии анксиолитиками сопровождался выраженным уменьшением психологических симптомов тревоги (нарушений сна, хронического беспокойства, раздражительности, волнений по многочисленным поводам). Снижение психологического компонента тревоги объективно подтверждалось положительной динамикой показателей по шкале Спилбергера: нормализацией балла РТ с 32,3±9,0 [32,0] до 25,5±9,3 [26,0] и снижением балла ЛТ с 52,5±9,7 [52,0] до 47,1±8,8 [47,0] (везде р<0,05).

Анксиолитическая терапия положительно влияла и на соматические эквиваленты тревоги: суммарный балл ГОСЖ снизился с 38,0±13,2 [37,0] до 31,5±12,2 [32,0]. При анализе динамики по субшкалам ГОСЖ было установлено значимое уменьшение числа жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и опорно-двигательного аппарата, что указывало на существенное улучшение самочувствия больных за счет уменьшения числа и выраженности соматических (вегетативных и вегетативно-болевых) симптомов ТР. Выраженность жалоб по субшкале «истощение» ГОСЖ (вялость, сонливость, быстрая истощаемость и т.д.) не менялась, однако исходно они не были выраженными, что и характерно для ТР, в отличие от депрессивных расстройств.

На фоне терапии анксиолитиками в группе в целом отмечалось значимое улучшение компенсации углеводного обмена: уровень HbA1c (%) снизился с 7,9±1,4 [7,6] до 7,4±1,4 [7,1] (p<0,05, тест Вилкоксона). Таким образом, у пациентов, закончивших полный курс лечения, абсолютное снижение HbA1c равнялось -0,5%, то есть было не только статистически, но и клинически значимым.

Исходно 57 из 60 больных (95%) страдали артериальной гипертензией, все они получали антигипертензивную терапию. После подключения терапии анксиолитиками наиболее положительную динамику продемонстрировали показатели САД – с 141,4±12,4 [140,0] до 129,8±13,5 [130,0] мм рт.ст. (р<0,01), в несколько меньшей степени ДАД – с 82,3±7,4 [80,0] до 77,8±8,6 [80,0] мм рт.ст. (p<0,05). Улучшение отмечалось со стороны еще одного фактора (или маркера, по мнению ряда авторов) сердечно-сосудистого риска – частоты сердечных сокращений: с 76,3±9,5 [77,0] до 72,7±5,6 [72,0] (p<0,05, везде тест Вилкоксона).

Исходно две группы, получавшие разные анксиолитики, были сопоставимы между собой по основным клиническим и психологическим характеристикам. Через 3 месяца лечения значимой разницы между лечением Атараксом и Грандаксином ни по одному из изученных параметров не было (табл. 1).

При сравнении двух препаратов были выявлены небольшие различия. Так, в отличие от Грандаксина, Атаракс заметно снижал уровень ЛТ, но не оказывал выраженного влияния на ДАД и ЧСС. При приеме Грандаксина отмечалась положительная динамика HbA1c, ЧСС, которая не достигала статистической значимости на фоне лечения Атараксом. Тем не менее отсутствие достоверных межгрупповых различий по этим параметрам в конце исследования позволяет предполагать, что эти особенности, возможно, были связаны с недостаточным размером выборки в каждой группе. Это особенно очевидно при сопоставлении показателей HbA1c в группе Атаракса, где фактическое абсолютное снижение HbA1c составило -0,8% и было клинически, но не статистически значимым.

По окончании трехмесячного курса лечения прием обоих препаратов прекращали одномоментно без постепенного снижения дозы. Клинических признаков синдрома отмены ни у одного пациента не возникало. Повторное обследование через 1 месяц после отмены анксиолитиков показало, что рецидива психических симптомов ТР и их соматических эквивалентов не отмечалось. Все изученные показатели стабильно оставались на уровне, достигнутом после лечения, за исключением ДАД, которое у больных, ранее получавших Грандаксин, достоверно повысилось, возвратясь к показателю до начала лечения: с 76,5±5,6 [75,0] через 3 месяца лечения до 81,0±8,3 [80,0] мм рт.ст. через 1 месяц после отмены.

Переносимость обоих препаратов была хорошей. Нежелательные явления наблюдались в группе Атаракса у 5 человек: по 1 – эпизод артериальной гипотонии, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, боли в ногах, появление симптомов депрессии. Из них 2 больных выбыли из исследования из-за нежелательных явлений (эпизод гипотонии и тромбоэмболия легочной артерии). Кратковременный эпизод гипотонии, расцененный нами как вероятно связанный с приемом Атаракса, развился у больной через 2 недели после выписки из стационара, где ей была назначена комбинированная антигипертензивная терапия. Пациентка не захотела уменьшить дозу гипотензивных препаратов и приняла решение об отмене Атаракса. Тромбоэмболия легочной артерии с летальным исходом развилась через 2 недели от начала приема препарата у больного, страдавшего сопутствующей варикозной болезнью и, вероятно, имевшего недиагностированный тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Данное нежелательное явление было расценено как не связанное с препаратом. Остальные нежелательные явления в группе Атаракса также были расценены как не связанные с препаратом, а развитие депрессии – как естественное течение/исход ТР. В группе Грандаксина нежелательные явления отмечались у 2 человек: головная боль – 1 (возможно, связанная с приемом препарата), депрессия – 1. К концу лечения из группы Атаракса выбыли 7 (23%), из группы Грандаксина – 6 (20%) человек, из них 5 в группе Атаракса и все 6 в группе Грандаксина выбыли по причинам, не связанным с лечением.

Полученные данные относятся к сравнению только средних терапевтических доз двух анксиолитиков. В случае, если бы при наличии технической возможности дизайн исследования предусматривал повышение суточной дозы каждого из них до максимально переносимой, соотношение пользы и риска для каждого препарата могло быть иным.