Гипогликемия (от греч. hyp – ниже, glukus – сладкий, haima – кровь) – снижение содержания глюкозы в крови. Естественно, что при сахарном диабете (СД) врачи сталкиваются в основном с ятрогенными гипогликемиями. Эта проблема впервые появилась в 1922 г. с момента первого применения инсулина [1] (2 в Def). В течение многих лет клинический синдром гипогликемии документируется триадой Whipple, предложенной в 1938 г. [2]: симптомы, низкий уровень глюкозы в плазме, исчезновение симптомов после нормализации уровня глюкозы. Но единого определения гипогликемии, так же как и единого уровня глюкозы плазмы, соответствующего гипогликемии, не существует. С одной стороны, оптимальное определение гипогликемии должно быть применимо для принятия клинических решений как пациентами с СД, так и медицинскими работниками, а также для клинических исследований сахароснижающих препаратов, приборов для измерения глюкозы и выработки стратегий управления СД. С другой стороны, определение гипогликемии должно быть: 1) свободно от ошибок измерения; 2) клинически значимо; 3) применимо ко всем лицам с СД; 4) применимо к любому времени суток; 5) измеримо широкодоступными методами; 6) сообщаемо в стандартизованном виде. Так, рабочая группа по гипогликемии Американской диабетической ассоциации (ADA ) включает все эпизоды низкого уровня глюкозы, которые могут принести потенциальный вред организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к гипогликемиям [3-7]. В дополнение к этому система контррегуляции запускается у здоровых людей при уровне глюкозы плазмы 3,6–3,9 ммоль/л. В связи с этим ADA различает следующие виды гипогликемий и дает им определение [8]:

1) тяжелая гипогликемия:

2) подтвержденная симптоматическая гипогликемия:

3) бессимптомная гипогликемия:

4) вероятная симптоматическая гипогликемия:

Многие пациенты лечат симптомы углеводами без измерения глюкозы плазмы.

5) относительная гипогликемия:

Хорошо известно, что некоторые пациенты с хронически плохим гликемическим контролем испытывают симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы >3,9 ммоль/л. Эти симптомы вызывают дистресс и ограничивают достижение оптимального гликемического контроля.

European Agency for Evaluation of Medicinal Products различает следующие виды гипогликемий [9]:

1) большие гипогликемические эпизоды:

2) малые гипогликемические эпизоды:

3) предполагаемые гипогликемические эпизоды:

Канадская диабетическая ассоциация включает в определение гипогликемии следующее [10]:

В «Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом», которые являются национальными стандартами диагностики и лечения СД, написано, что «гипогликемия – снижение глюкозы плазмы до <2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до <2,2 ммоль/л, независимо от наличия симптоматики» [11]. Это определение взято из литературы [12-15]. Также в Российских стандартах различают легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица, и тяжелую, при которой потребовалась помощь другого лица (с потерей сознания или без нее). При этом отмечается, что мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД при проведении медикаментозной сахароснижающей терапии следует начинать при уровне глюкозы плазмы 3,3 – 3,9 ммоль/л.

Как минимум эпизод гипогликемии должен быть зарегистрирован в каждой из трех категорий: тяжелая гипогликемия, документированная симптоматическая гипогликемия, бессимптомная гипогликемия. Поскольку тяжелые гипогликемии относительно редки, большинство сообщенных эпизодов будут требовать соответствующего подтверждения путем измерения уровня глюкозы. Такие критерии используются для исследований новых препаратов и разработки стратегий лечения. Но в этом случае мы можем столкнуться с недооценкой частоты гипогликемий. Поэтому было бы полезно регистрировать и вероятные симптоматические гипогликемии, и относительные гипогликемии, хотя их и не следует использовать для статистических расчетов. В настоящее время нет стандартизованного соглашения о сообщении частоты гипогликемий. Рабочая группа по гипогликемиям ADA рекомендует, что следует регистрировать как пропорцию (процент) больных, имевших эпизоды гипогликемии, так и частоту эпизодов (например, количество эпизодов на 100 пациенто-лет) для каждой из категорий гипогликемии. Часто, особенно у больных СД 1 типа (СД1), гипогликемии встречаются в ночное время [16, 17]. Эпизоды ночных гипогликемий колеблются в интервале от бессимптомных до тяжелых и даже потенциально опасных для жизни. К тому же бессимптомные ночные гипогликемии вызывают постепенное нарушение контррегуляции и нарушение распознавания гипогликемий [3, 4, 18,19]. Следовательно, необходимо отдельно учитывать ночные и дневные эпизоды гипогликемий. Также надо отметить, что, если пациенты с высоким риском гипогликемий исключаются из исследования, это может повлиять на анализируемую частоту гипогликемий.

В некоторых случаях можно столкнуться с псевдогипогликемиями. Они встречается при некоторых хронических лейкемиях, когда число лейкоцитов заметно повышено. Эта артефактная гипогликемия отражает утилизацию глюкозы лейкоцитами, после того как взят образец крови. Такое гипогликемическое состояние, следовательно, не связано с симптомами СД. Другие артефактные гипогликемии могут наблюдаться при неправильном взятии проб или их хранении, ошибках в методике анализа или путанице между концентрациями глюкозы в плазме и цельной крови. Содержание глюкозы в цельной крови примерно на 12% ниже, чем в плазме. Следует помнить, что для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение концентрации глюкозы лабораторными методами должно проводиться сразу после взятия крови или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия, или храниться при температуре 0-4° С, или быть взята в пробирку с консервантом (флуорид натрия) [20]. Хотя точное лабораторное определение глюкозы плазмы для диагностики гипогликемий было бы идеальным, на практике мы используем результаты самоконтроля или длительного мониторирования глюкозы, которые дают определенную ошибку.

Распространенность гипогликемий будет напрямую зависеть от выбранного уровня глюкозы. Определение гипогликемии, как любого случая снижения уровня глюкозы ниже 4,0 ммоль/л может привести к завышенной частоте (клинически значимой) гипогликемии. Глюкоза плазмы снижается ниже этого уровня у здоровых лиц, и нахождение в диапазоне 3,5–4,0 ммоль/л, по-видимому, имеет небольшое клиническое значение. Результаты некоторых исследований по титрации инсулина определили взаимосвязь между частотой возникновения и уровнем определения гипогликемии. Ниже, на рисунке 1, представлена частота гипогликемий в зависимости от выбранного уровня глюкозы плазмы для определения гипогликемии и уровня HbA1c [21]. Естественно, что чем ниже выбран порог глюкозы для определения гипогликемии, тем меньше встречаемость гипогликемий. В то же время было показано, что чем ниже порог глюкозы для гипогликемии, тем больше число симптоматических гипогликемий.

Частота гипогликемий существенно различается при СД1 и СД2. Так или иначе гипогликемия – это факт жизни для большинства больных СД1. Средний пациент имеет неизвестное число эпизодов бессимптомной гипогликемии и страдает от двух эпизодов симптоматической гипогликемии в неделю, что означает тысячи таких эпизодов в течение жизни [22]. У него бывает не менее 1 эпизода тяжелой гипогликемии в год. Пока нет доказательств, что проблема была решена со времени проведения исследования DCCT в 1993 г. [16]. Например, исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании в 2007 г. сообщила, что частота тяжелых гипогликемий составляет 110 и 320 эпизодов на 100 пациенто-лет у лиц с СД1 с длительностью заболевания менее 5 лет и более 15 лет соответственно [23]. При СД2 гипогликемии встречаются реже. Проспективное популяционное исследование, проведенное Donnelly [24], показало, что частота гипогликемий у пациентов с СД2 на инсулинотерапии составляет примерно 1/3 от той, которая наблюдалась при СД1. Частота любой и тяжелой гипогликемии составила 4 300 и 115 эпизодов на 100 пациенто-лет соответственно при СД1 и 1 660 и 35 при СД2 на инсулинотерапии. В исследовании UKPDS примерно 3% испытывают тяжелые гипогликемии и 40% – гипогликемии любой тяжести [25], что меньше встречаемости гипогликемий у больных СД1 в исследовании DCCT [17]. От 15 до 21% больных на препаратах сульфонилмочевины сообщили о каких-либо эпизодах гипогликемии в течение 10 лет по сравнению с 8% больных на метформине [26]. При этом доля больных, имевших эпизоды тяжелых гипогликемий, была значительно выше в группе интенсивного лечения, особенно среди получающих инсулинотерапию. Частота гипогликемий при СД2 также прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Например, исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию менее 2 лет и более 5 лет. Было обнаружено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25%, а частота – 10 и 70 эпизодов на 100 пациенто-лет соответственно [23]. Соответствующие значения для легких гипогликемий были 51 и 64% и 410 и 1 200 эпизодов на 100 пациенто-лет.

Основной причиной гипогликемии является избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов извне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов (мышечная работа).

Провоцирующие факторы разделяются на [27]:

1) непосредственно связанные с медикаментозной сахароснижающей терапией:

2) связанные с питанием:

3) повышение чувствительности к инсулину: длительная физическая нагрузка, ранний послеродовой период;

4) беременность (первый триместр) и кормление грудью.

Поскольку мозг использует глюкозу как основной источник энергии, он очень чувствителен к ее недостатку. Когда возникает гипогликемия, чтобы избежать повреждения жизненно важных органов и структур, в работу вступает система контррегуляции, которая позволяет повысить уровень глюкозы даже без поступления ее извне за счет собственных запасов (продукция глюкозы печенью). Первый ответ на снижение глюкозы крови – подавление секреции инсулина и продукция контррегуляторных гормонов. Снижение секреции инсулина начинается при уровне глюкозы в пределах нормального уровня, в среднем ниже 4,5 ммоль/л [3]. Глюкагон и адреналин являются основными гормонами обратной регуляции. Повышение их секреции начинается при уровне глюкозы 3,6–3,9 ммоль/л. Другими гормонами, реагирующими гипогликемический стресс, являются норадреналин, кортизол и гормон роста, но их действие замедленное. Метаболические эффекты глюкагона и адреналина – немедленные: стимуляция гликогенолиза в печени и, позднее, глюконеогенеза приводит в результате к повышенной продукции глюкозы печенью. Глюкагон, по-видимому, является наиболее важным гормоном обратной регуляции во время острой гипогликемии. Если секреция глюкагона не нарушается, то симптомы гипогликемии ликвидируются быстро. Если секреция глюкагона снижена или отсутствует, то катехоламины являются основными гормонами обратной регуляции с немедленным эффектом. Порог для контррегуляции может быть выше при СД2 по сравнению с СД1.

Симптомы гипогликемии неспецифичны [27-29]. Чем быстрее снижается уровень глюкозы, тем больше выраженность проявлений гипогликемии. Начало когнитивных, физиологических и симптоматических изменений может встречаться как в пределах порогового уровня гликемии, определенного для здоровых лиц, так и при высоком уровне глюкозы у длительно декомпенсированных больных. Все симптомы условно можно разделить на три группы:

1) автономные (активация автономной нервной системы): дрожь, потливость, учащенное сердцебиение, мидриаз, бледность кожи, чувство голода, беспокойство, тошнота, парестезии. Часть из них является адренергическими, часть – холинергическими;

2) нейрогликопенические (недостаточное снабжение головного мозга глюкозой): слабость, нарушение концентрации, головокружение, головная боль, затрудненная речь, нарушение координации, нарушение зрения, чувство тепла, нарушение поведения, эмоциональная лабильность. При тяжелой гипогликемии возникают судороги, спутанность сознания, кома.

Следует помнить, что симптомы гипогликемии очень индивидуальны. Даже у одного и того же человека в разных ситуациях симптомы могут быть различными и возникать в разной последовательности. На них влияют различные факторы – такие как прием алкоголя и лекарственных препаратов, сон, психологическое состояние человека и другие.

Это сниженная способность определять начало острой гипогликемии, которая включает в себя нарушения профиля симптомов, снижение интенсивности или количества симптомов, нарушение способности интерпретировать симптомы. В ряде случаев (около 7%) может проявляться полной нечувствительностью к гипогликемии [30]. Нарушение чувствительности к гипогликемиям (или нарушение распознавания гипогликемий) является результатом нарушения системы контррегуляции, т.е. сниженного симпатоадреналового ответа на низкий уровень глюкозы [3, 31-34]. Встречается у 20–25% больных СД1, 10% больных СД2 на инсулинотерапии. Повышает риск тяжелой гипогликемии в 3-6 раз [35, 36]. Для диагностики этого состояния необходимо соблюдение следующих условий: предшествующий опыт гипогликемий, последний эпизод гипогликемии в рамках предшествующего года, оценка проводится на основании субъективного опыта в состоянии бодрствования. Диагностика проводится на основании описания самого больного, окружающих людей, данных самоконтроля гликемии или длительного мониторирования глюкозы, результатов специальных опросников [35, 37]. Способы борьбы с этим осложнением:

Актуальность проблемы гипогликемий в диабетологической практике не исчерпывается лишь клинической значимостью. Эффективность лечения и исходы СД как хронического заболевания во многом определяются адекватной психологической установкой пациентов на длительное лечение и оценку своего состояния. При этом гипогликемии, являясь специфичным для СД состоянием, могут выступать в роли мощного психотравмирующего фактора и приводить к формированию психогенных реакций (нозогений).

При проведении любой медикаментозной сахароснижающей терапии существует вероятность развития гипогликемий. И это требует от больных умения предотвращать и своевременно купировать подобные состояния. При этом субъективные ощущения, изменения настроения и поведения, возникающие на фоне гипогликемических эпизодов, большинством пациентов характеризуются как крайне неприятные и нежелательные. Все это в ряде случаев способствует формированию эмоционального напряжения, которое в свою очередь может приводить к мотивационным нарушениям и дезадаптивному поведению [38]. Если у больного встречались в анамнезе тяжелые гипогликемии, то у него могут возникнуть нарушения некоторых высших или элементарных психических функций, в зависимости от тяжести и локализации церебральных повреждений, возникших вследствие комы.

От многих других хронических заболеваний СД отличается тем, что о нем практически невозможно забыть даже на короткое время. Он все время напоминает о себе необходимостью измерять гликемию, болью, сопровождающей инъекции инсулина, ограничениями в питании. Сюда можно добавить симптомы гипер- и гипогликемии, которые нередко заявляют о себе разнообразными неприятными ощущениями. СД требует от пациента и многого другого: контроля состояния ног, регулирования физической нагрузки, планирования графика дня таким образом, чтобы была возможность своевременно перекусить и при необходимости ввести инсулин.

Психологические и психопатологические реакции на клинические особенности СД, в том числе гипогликемии, освещены в литературе пока недостаточно. Существование таких реакций не вызывает сомнений, однако они как правило описываются по отношению к дебюту заболевания (например, «проблемы с принятием диагноза», «эмоциональный ответ на диагноз», «выраженный шок») [39-42] и крайне редко – к более поздним его стадиям [43, 44].

Частые гипогликемии – кризис в течении заболевания, для которого характерно развитие тревожно-фобических нозогенных реакций. По данным исследования, проведенного в Эндокринологическом научном центре, такие реакции выявляются у 8,4% пациентов с СД1 и СД2 и ассоциируются с количеством гипогликемий в анамнезе. Так, средний показатель числа легких гипогликемических эпизодов за предшествовавший обследованию месяц у пациентов с этим типом нозогенных состояний соответствовал 9,4±5,6. Преобладающими психотравмирующими факторами в этот период были тяжесть симптомов и неконтролируемость состояния. Клиническая картина реакций проявляется в виде панических атак разной степени выраженности. В тяжелых случаях, наряду с соматовегетативными симптомами, больные испытывают страх смерти (витальная тревога), потери сознания, утраты контроля над своими действиями, неадекватного поведения [45].

Проблема психологического дистресса, связанного с развитием гипогликемических состояний и их последствий, актуальна для значительного числа пациентов с СД, получающих разные виды антигипергликемической терапии. Так, по данным Karter и соавт., 35% пациентов с СД2, начавших получать препараты инсулина, выражают опасения в отношении возможного вреда для здоровья данного вида терапии. При этом одним из наиболее часто обсуждаемых пациентами вопросов в 43% случаев является страх развития гипогликемий [46].

Развитию страха гипогликемий способствуют такие факторы, как наличие гипогликемических эпизодов, особенно тяжелых в анамнезе [47], трудности в распознавании характерных для гипогликемии симптомов [48, 49] и когнитивные и поведенческие нарушения, возникающие во время гипогликемических эпизодов [50].

Опасения, связанные с гипогликемиями и их последствиями, в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов [51]. Страх гипогликемий имеет различную степень выраженности и прямо пропорционален частоте развития тяжелых эпизодов в анамнезе. Страх гипогликемий характерен не только для людей с СД, но и для их родственников. Так, показано, что частота развития гипогликемических состояний у детей с СД1 коррелирует с выраженностью психоэмоционального дистресса у их родителей [52].

Опасения, ассоциирующиеся с гипогликемическими состояниями, могут сопровождаться дезадаптивным поведением. Пациенты с СД1 и нарушенным распознаванием симптомов гипогликемий отличаются менее адаптивным поведением в отношении профилактики их развития и купирования, что может выражаться в неоправданно частом самоконтроле гликемии, неадекватной коррекции терапии, дополнительных приемах пищи [35, 53, 54].

В качестве возможных путей преодоления необходимо использовать: