Появление СД2 у детей и подростков создает серьезные трудности для диагностики типа диабета. Согласно современному определению, СД1 может быть теоретически диагностирован при наличии аутоантител к β-клетке и снижении секреции инсулина, в то время как пациенты с СД2 не имеют антител к β-клетке, а секреция инсулина достаточная. Практически проводить дифференциальный диагноз между СД1 и СД2 во многих случаях может оказаться достаточно сложно. При этом возможна существенная степень их наложения.

СД2 развивается при неадекватной секреции инсулина и увеличенной потребности в нем, связанной с инсулинорезистентностью [15]. У пациентов с СД2 и плазменный инсулин, и концентрация C-пептида обычно высоки [16]. Секреция инсулина зависит от продолжительности заболевания и может изменяться от отсроченного, но заметно повышенного уровня в ответ на стимуляцию глюкозой до абсолютно сниженного. Хроническая гипергликемия может вызвать транзиторный дефицит инсулина («глюкозотоксичность») изначально с низкой концентрацией инсулина в плазме несмотря на инсулинорезистентность. Уровни инсулина и C-пептида поэтому могут быть обманчиво низкими при остром ухудшении метаболических процессов в период манифестации заболевания [5]. Наоборот, «резервы инсулина» могут быть довольно высокими у пациентов с СД1 в течение длительного периода времени. Поэтому измерение инсулина и C-пептида может быть полезным в дифференциальной диагностике СД1 и СД2, особенно когда уровень их повышен, однако существенная степень «наложения» существует во время острой манифестации. Из-заэтого наложения измерение уровней инсулина и C-пептида помогает в оценке функции островкового аппарата поджелудочной железы, но не является абсолютно диагностическим критерием.

Аутоантитела к островковым клеткам (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GADА) и тирозинфосфатазе (ICA-512 или островковый антиген 2), используемые отдельно или в комбинации, могут быть полезны для дифференциальной диагностики. Как сообщается, аутоантитела выявляются у 90% пациентов при манифестации СД1 [17]. Наоборот, наличие аутоантител у взрослых с клинически предполагаемым СД2 связано в конечном счете с высоким риском появления инсулинозависимости, условно обозначаемой как латентный аутоиммунный диабет [18, 19]. Таким образом, отсутствие антител теоретически должно бы§ть ассоциировано с СД2, в то время как их наличие указывает на СД1. Однако взаимоотношения между экспрессией антител и патофизиологией диабета не являются полностью прямыми. Недавно проведено сравнительное исследование ICA и Т-клеточного ответа к островковым белкам у детей (моложе 18 лет) с клиническим диагнозом СД2 (n=19), СД1 (n=37) или с неопределенным диагнозом (n=16) [20]. Клинический диагноз был основан на данных клиники: кетоз в анамнезе, признаки инсулинорезистентности, наличие acanthosis nigricans и ожирения. Пациенты, имевшие клинические признаки и СД1, и СД2, были отнесены в группу с неопределенным диагнозом. Все дети с СД1 имели аутоантитела и/или реактивность T-клеток к белкам островка Лангерганса. Однако 14 из 19 человек с СД2 (73%) имели положительные антитела ICA, и 6 из 14 (42%) имели T-клеточный ответ на белки островка. В группе с неопределенным диагнозом 11 из 16 (68%) пациентов были положительны по аутоантителам, и 6 из 16 (37%) пациентов были положительны по ответу T-клеток на белки островка. В другом исследовании из 48 детей и подростков с клинически определенным СД2 8,1% пациентов имели ICA, 30,3% – GAD, 34,8% – IAA без предыдущей инсулинотерапии. Интересно, что ни у одного из испанских пациентов в этой когорте не было обнаружено аутоантител к β-клетке [21]. С другой стороны, когда диагноз СД2 был ограничен пациентами с доказанной сохраненной секрецией инсулина (уровень C-пептида натощак >0,5 nmol/L), только 4 из 37 пациентов (10,8 %) были положительны по GAD, 3 – по IAA и 2 – по двум антителам [22].

Патофизиология аутоиммунного СД2 неясна. Нельзя исключить, что это – аутоиммунный СД1 у лиц с избытком веса или ожирением и исходной инсулинорезистентностью. Однако наиболее признанным в настоящее время является предположение, что образование антител является ответной реакцией на усиление процессов апоптоза в β-клетках, стимулированное ожирением и инсулинорезистентностью [23].

Исследование аутоантител, специфичных для СД1, нужно проводить у всех детей с клиническим диагнозом СД2 из-за высокой частоты аутоиммунитета против островковых клеток при «типичном» СД2, поскольку наличие антител может свидетельствовать о развитии более ранней потребности в инсулине. Кроме того, наличие антител может направить диагностический поиск на исследование аутоиммунитета к щитовидной железе и других аутоиммунных заболеваний.

Представленные данные демонстрируют, как трудно различить СД1 и СД2 на основании результатов клинического обследования. Вероятно, потому, что ожирение и инсу­лино­­резистентность становятся более распространенными среди населения развитых стран и не соответствуют определению СД1. Соответственно, островковый аутоиммунитет выявляется в высоком проценте у детей с клиническими признаками, позволяющими предполагать наличие СД2. Это может быть ожидаемым, так как детское население становится вообще более тучным и инсулинорезистентным, включая пациентов с СД1. Поэтому клинические особенности становятся менее надежными для проведения дифференциальной диагностики. Когда дополнительная информация о секреции инсулина включается в диагностический алгоритм, становятся более ясными взаимоотношения с аутоиммунитетом [5]. Кроме того, технические проблемы сохраняются при определении антител, и результаты могут различаться между лабораториями. Оптимизация и стандартизация этих исследований в дальнейшем позволит улучшить и облегчить диагностику. Таким образом, необходима тщательная биохимическая, иммунологическая и гормональная диагностика у пациентов, прежде, чем определять тип диабета и в последующем – терапевтическую тактику.

Результаты исследований пациентов в разных частях мира свидетельствуют о существенных клинических особенностях течения СД2 в детском и подростковом возрасте [5] (табл. 1). Во-первых, СД2 возникает почти исключительно у детей и молодежи, которые имеют избыток массы тела или входят в группу риска по развитию ожирения (индекс массы тела (ИМТ) – 85-я возрастная процентиль и ИМТ – 95-я процентиль соответственно). Во-вторых, возраст диагностики в большинстве случаев приходится на середину пубертатного периода. И, наконец, от 50 до 75% пациентов имеют больного родителя и до 90% пациентов имеют по крайней мере одного родственника первой или второй степени родства с СД2 [6, 24, 25].

Самым очевидным клиническим фактором риска СД2 у детей и подростков, вероятно, является выраженное ожирение. Средний ИМТ (вес в килограммах, разделенных на квадрат роста в метрах) у пациентов с СД2, по опубликованным данным, колеблется от 35 до 39 кг/м2, в то время как нормальный диапазон (5-я – 95-я процентиль) для детской популяции составляет 15–27 кг/м2. Около трети детей с СД2 имеют ИМТ больше 40 кг/м2, что указывает на морбидное ожирение, а 17% имеют ИМТ больше 45 кг/м2. В недавнем исследовании [26] была детализирована клиническая манифестация СД2 у европейских детей и подростков в возрасте 11–16,9 лет. Средний ИМТ был 33,7 кг/м2 со средним стандартным отклонением ИМТ (SDS) 2,8. Только 10% имели избыток массы тела, 20% имели умеренное ожирение и 70% имели тяжелую степень ожирения.

Однако, несмотря на выраженную ассоциацию между ожирением и СД2, важно отметить, что ожирение не защищает детей и подростков от СД1. Более того, согласно современной гипотезе акселерации, которая стремится связать повышение уровня заболеваемости СД1 с возрастающей частотой инсулинорезистентности, распространение последней ведет к изменению фенотипа больных СД1 [27]. Таким образом, поскольку распространенность ожирения в общей популяции увеличивается, дети с СД1 станут более тучным наряду с их сверстниками. Среди 128 детей с диагностированным СД2, основанным на клинических проявлениях, у 36% выявили по крайней мере один тип аутоантител к β-клетке [28]. Примечательно, что эти дети не отличались значительно от детей с СД2 без аутоантител по возрасту, полу, степени ожирения, липидному профилю, артериальному давлению, уровню C-пептида, глюкозы и гликированного гемоглобина A1c (HbА1С), так же как по частоте аутоантител к щитовидной железе и по потребности в инсулинотерапии в будущем. По мнению Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. [5], поскольку стартовое лечение инсулином у пациентов с СД1 важно, диагноз СД2 должен ставиться с осторожностью и только при отрицательных аутоантителах к β-клеткам.

Помимо тучности, при манифестации могут наблюдаться другие клинические признаки СД2. Общим доминирующим признаком является инсулинорезистентность, и клинические особенности включают симптомы «метаболического синдрома». В дополнение к абдоминальному ожирению они включают гипертонию, дислипидемию, микроальбуминурию, гиперлипидемию и acanthosis nigricans [29] (табл. 1).

Средний возраст подростков с СД2 в различных исследованиях составляет от 13 до 14 лет [15–18], хотя имеется сообщение о диагностике СД2 у ребенка в возрасте 5 лет [30]. Однако, несмотря на характерный возраст пациентов с СД2 во время манифестации, этот показатель не очень полезен в дифференциальной диагностике между СД1 и СД2 у подростков, так как СД1 будет все еще составлять большую часть подростков с впервые диагностированным диабетом. С другой стороны, чем моложе ребенок, тем более вероятно, что у него СД1.

В имеющихся сообщениях пациенты с СД2 почти всегда находятся в пубертатном периоде (стадия 3 или выше по Таннеру), хотя некоторые исследования сообщили о препубертатных случаях. Возраст этих детей иногда удивительно молодой, потому что возраст начала полового созревания среди детей с ожирением может быть более ранним, чем среди их сверстников. Поскольку половое созревание характеризуется относительной инсулинорезистентностью, очевидно, что оно может ускорить появление манифестного СД2 у подростков с ожирением.

Девочки оказываются более восприимчивы к СД2, чем мальчики, при соотношении женщины/мужчины 1,7/1, независимо от расы. Для американских индейцев это соотношение более выражено – 4-6/1 [24]. Однако, поскольку эти соотношения основаны на исследованиях центров диабета, а не популяционного скрининга, половое несоответствие может быть следствием более высокой пропорции не диагностированных случаев среди мальчиков, вызванных более низкой частотой медицинских посещений среди юношей по сравнению с девушками. Данные, основанные на популяционных исследованиях, будут полезны в решении этого вопроса.

Подростки с СД2 в общем поступают из семей, в которых родители также имеют ожирение и тенденцию к инсулинорезистентности или непосредственно клинический СД2. В представленных публикациях у 60–80% пациентов с СД2 имеется один пораженный родственник первой степени родства [24]. От 74 до 100% имеют родственников первой или второй степени родства с СД2 [6, 31]. Кроме того, здоровые сибсы пациентов с СД2, как сообщается, имели повышенный уровень C-пептида и проинсулина, оба из которых связаны с высоким риском развития СД2. А родственники первой степени родства, как оказалось при последующей оценке, имели недиагностированный диабет. Семьи с СД2 необходимо отличать от семей с MODY, аутосомным заболеванием, с относительно умеренной гипергликемией, но в основном без ожирениея. Важно иметь в виду, что СД2 достаточно широко распространен среди населения в целом, так что много семей, включая и детей с СД1, будут иметь родственников с СД2.

Этническая принадлежность, кажется, играет заметную роль в восприимчивости к СД2. Две трети подростков с СД2, о которых сообщается в современных публикациях, являются афроамериканцами или мексиканцами-американцами, а остальные – кавказоидами (европейцами) [24]. Таким образом, СД2 более распространен в одних этнических группах по сравнению с другими. Это те же популяции, которые имеют более высокую распространенность СД2 среди взрослых. Опубликованные отчеты указывают, что дети и подростки с СД2 имеются во всех этнических группах – афроамериканцы, выходцы из Латинской Америки, кавказоиды, японцы, аборигены в Канаде, ашкенази или сефардические евреи. Этническая принадлежность, поэтому, не является защищающим фактором в каждом конкретном случае.

Вообще, пациенты с СД2 чаще при манифестации имеют признаки хронической гипергликемии, в то время как пациенты с СД1 в большинстве случаев имеют более острую метаболическую декомпенсацию (табл. 2). Однако диапазон клинических проявлений СД2 у молодежи может быть достаточно широким – от умеренной бессимптомной гипергликемии до тяжелого кетоацидоза [24, 31, 32]. Приблизительно 20% подростков с СД2 имеют полиурию, полидипсию и потерю веса, то есть их жалобы соответствуют обычным клиническим признакам и СД1, и СД2. С другой стороны, у многих пациентов СД2 диагностируется при рутинном обследовании в лаборатории как часть диспансеризации либо при обследовании по поводу ожирения или отягощенной наследственности, а не в результате наличия определенных жалоб. Такой «случайный» диагноз редок при СД1. Точно так же у 25% девочек с СД2 главной жалобой при манифестации заболевания является влагалищная инфекция. В то время как проявления вульвовагинита являются типичной жалобой среди взрослых женщин с СД2 и указывают на длительно существующую глюкозурию, этот признак чрезвычайно редок при манифестации у пациентов с СД1. Пациенты с СД2 имеют обычно множество жалоб, включая тяжелые инфекции (oстеомиелит и фарингит), ожирение, дизурию и энурез [5].

Некоторые подростки, особенно афроамериканцы, у которых в конечном счете диагностируется СД2, могут иметь при манифестации диабетический кетоацидоз (ДKA), который традиционно рассматривался в качестве патогномоничного симптома СД1. В одном из исследований 42% афроамериканцев с СД2 при манифестации имели кетонурию и 25% – ДKA [32]. Это наблюдение было также продемонстрировано среди тучных афроамериканских взрослых пациентов, которые имели при манифестации кетоз и ДKA, но в последующем оказывалась типичная клиническая картина СД2 [33]. Механизм развития кетоза у пациентов с СД2 не ясен. Предполагается, что инсулинорезистентность в комбинации с неблагоприятным влиянием хронической гипергликемии на секрецию и действие инсулина («глюкозотоксичность») приводит к относительному дефициту инсулина. Когда дефицит становится серьезным (из-за длительной гипергликемии с декомпенсацией или интеркуррентного заболевания), он приводит к усилению липолитических процессов и повышению уровня свободных жирных кислот, кетонемии и кетонурии, характерных для пациентов с СД1 [5]. Почему это явление больше распространено у афроамериканцев и испанских пациентов с СД2, неизвестно, хотя проведенные исследования показали, что базальная чувствительность к инсулину в этих группах ниже, чем у их сверстников-кавказоидов, что, возможно, увеличивает их чувствительность к развитию относительной инсулиновой недостаточности [34].

Гипергликемическое гиперосмолярное состояние (ГГС) является опасной для жизни чрезвычайной ситуацией и редко встречается в детском возрасте при СД1. Стандартными диагностическими критериями являются уровень глюкозы крови >33 ммоль/л (600 мг%) и осмолярности сыворотки >330 мОсм/л с умеренным ацидозом (бикарбонаты в сыворотке >15 ммоль/л) и умеренной кетонурией (<15 мг/дл) [35]. Провоцирующие факторы часто удается идентифицировать. Они включают инфекционные заболевания, медикаменты, некомплаентность, недиагностированный диабет, токсикоманию, наличие других хронических заболеваний. Первое сообщение о ГГС при СД2 в детском возрасте было описано у 11-летнего мальчика с аутизмом, морбидным ожирением, acanthosis nigricans и астмой (этническая принадлежность не была определена) [36]. Впоследствии было сообщено о семи тучных афроамериканских молодых людях (шесть – мужского пола) в возрасте 13–21 года с не диагностированным ранее СД [37]. Все они первоначально были диагностированы как больные с ДКА, но анализ результатов обследования показал, что все удовлетворяли критериям ГГС. Все семь пациентов умерли, при вскрытии у трех зарегистрировано отсутствие инсулита, что подтверждает клинический диагноз СД2.

В недавнем систематическом обзоре публикаций случаев 190 детей с СД2 за 5-летний период в Детской больнице Филадельфии, Fourtner и соавт. [37] выявили семь пациентов в возрасте 10–17 лет (пять – лица мужского пола, средний возраст при дебюте СД 13,3 лет) с развившимся ГГС при манифестации заболевания. На основании этих данных авторы приводят частоту ГГС – 3,7%. Все заболевшие молодые люди были афроамериканцами. У одного пациента развилась полиорганная недостаточность с летальным исходом, рассчитанный коэффициент смертности составил 14,3%. Оставшиеся в живых имели существенные неврологические осложнения.

В настоящее время описано 29 случаев развития ГГС у подростков, из которых 26 были афроамериканцами, и 22 случая – у взрослых мужчин. Как и у взрослых, ГСС у подростков ассоциирован с высокой смертностью (12 из этих 29 случаев, 41,4%). Причиной смерти являлись гиповолемический шок, полиорганная недостаточность, массивная легочная эмболия и др. Редкие осложнения ГГС (панкреонекроз, распространенный некроз тонкого кишечника и тромбоз восходящей брыжеечной артерии) также описаны среди подростков [5].

Дифференциальная диагностика СД1, СД2 и моногенных форм диабета имеет принципиальное значение, поскольку пациенты нуждаются в различных терапевтических подходах уже при манифестации и в дальнейшем – на протяжении заболевания. Кроме того, верификация диагноза необходима при определении прогноза течения диабета, развития осложнений и риска развития СД для ближайших родственников и потомства при медико-генетическом консультировании.

Необходимость проведения дифференциального диагноза между СД1 и СД2 в настоящее время возникла по следующим причинам [29]:

Клинические особенности, которые могут помочь отличить типы СД, суммированы [39] в табл. 3. Главные пункты: постепенное начало, отсутствие аутоантител и ожирение. Другие различия – умеренные полиурия и полидипсия и небольшая потеря веса или ее отсутствие при манифестации. Аутоантитела, характерные для СД1 (к глютаматдекарбоксилазе, к островковым клеткам), обычно отрицательны, но могут быть положительными в 3–30%. 85% и больше детей с СД2 имеют избыток веса или ожирение при диагностике. Acanthosis nigricans является признаком инсулинорезистентности и наблюдается у 90% пациентов. В комплексе с другими признаками полезным тестом в дифференциации между СД1 и СД2 может быть измерение уровня инсулина или C-пептида натощак. При СД2 уровень C-пептида обычно выше нормального или находится в верхней половине нормального диапазона, отражающего инсулинорезистентность, хотя он ниже, чем ожидаемый для данной степени гипергликемии в результате сосуществующей недостаточности секреции β-клеток. Считается, что у пациентов, имеющих СД1, редко можно обнаружить нормальный уровень C-пептида в период вне «медового месяца», то есть через 3 года после диагноза. У детей с избыточной массой тела или с ожирением и клинической картиной СД1 (потеря веса, кетоз/кетоацидоз), у некоторых из которых может быть СД2, необходимо проводить тестирование специфичных для СД1 аутоантител и исследование уровня С-пептида.

Существует немного сообщений, которые сравнивают распространенность СД2 с диабетом зрелого возраста у молодых (MODY). Во многих странах MODY редко обнаруживается и может быть принят за СД2, особенно, когда пациенты с MODY имеют избыток веса или ожирение. В одном из опубликованных исследований в британской популяции распространенность MODY у детей была подобна этому показателю при СД2. Поперечный обзор всех детей с «диабетом не 1 типа» в течение 2000 г. продемонстрировал минимальную распространенность 0,21 на 100 000 для диабета 2 типа и 0,17 на 100 000 – MODY для возраста до 16 лет [40]. Все пациенты с MODY имели подтвержденный молекулярный диагноз. В целом был сделан вывод, что, вероятно, происходит значительная недооценка этого заболевания, поскольку истинная распространенность, изученная на основе генетического тестирования, к настоящему времени не была пока выполнена ни в одной стране.

В оригинальном определении диагноз MODY устанавливается у больных диабетом моложе 25 лет с аутосомно-доминантным наследованием и при манифестации без кетоза. Однако с появлением СД2 у детей это определение стало менее полезным, так как дети с СД2 также соответствуют этим критериям, поскольку они обычно имеют семейный анамнез по диабету и в 45–80% имеют одного из родителей с СД [6]. По мнению Gill-Carey O. и Hattersley A., лучше при дифференцировании MODY от СД2 рассматривать такие факторы, как отсутствие тучности при условии низкой распространенности ожирения в популяции, отсутствие Acanthosis nigricans, и когда только один родитель, а не оба, имеет СД (табл. 3). Однако ни один из этих диагностических критериев не является абсолютным. Недавно опубликовано наблюдение развития СД без кетоза у 13-летнего мальчика с ожирением, артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и наличием случаев СД в трех поколениях [41]. Обнаруженная мутация гена ядерного фактора-1α гепатоцитов позволила верифицировать MODY 3 у больного, несмотря на наличие инсулинорезистентности. При большой продолжительности диабета у детей с отягощенной наследственностью должны быть расширены показания для того, чтобы проверить на наличие подтипов MODY. Это особенно важно при мутации в печеночном ядерном факторе (HNF)-1α или (HNF)-4, поскольку обнаружение данных мутаций будет означать, что эти пациенты чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам и достигнут превосходного контроля при употреблении очень низких доз препарата [42]. Если диагноз не будет верифицирован, эти пациенты будут неправильно диагностированы как СД1 и получать лечение инсулином, или как СД2 – и получать лечение метформином и иметь в результате более плохой метаболический контроль. Генетическое тестирование должно зависеть от фенотипа пациента [42], однако это является темой для отдельного анализа.

Появление СД2 в детском и подростковом возрасте стало реальностью. Его клинические проявления могут оказаться схожими с таковыми при СД1 и МОDY, что требует пристального внимания эндокринологов при верификации диагноза. Увеличение распространенности ожирения в популяции приводит к тому, что все больше случаев СД1 и МОDY будут иметь ожирение. Все случаи манифестации диабета у больных с ожирением требуют дополнительного исследования иммунологического статуса и инсулиновой секреции. При манифестации диабета с кетозом исследование функции β-клеток необходимо повторить после компенсации диабета (снятия «глюкозотоксичности»). При наличии отягощенного семейного анамнеза (СД в 3 поколениях) необходимо молекулярно-генетическое тестирование на MODY. Учитывая мягкую, асимптоматическую манифестацию СД2 во многих случаях, необходимо проводить активное выявление СД в группах повышенного риска, к коим в первую очередь относятся дети и подростки с ожирением и с отягощенной по СД2 наследственностью, а также лица с проявлением инсулинорезистентности (Acanthosis nigricans, поликистоз яичников у девушек).

Потребуются еще значительные клинические, лабораторные и молекулярно-генетические исследования, чтобы выработать надежные дифференциально-диагностические признаки верификации СД2 в детском и подростковом возрасте.