Увеличивающаяся средняя продолжительность жизни, демографические изменения в разных возрастных группах населения, усиливающийся процесс урбанизации и дальнейшее ускорение научно-технического прогресса по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), могут привести к увеличению количества больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) к 2010 году в два раза. Важнейшим событием в диабетологии в 2008 г. явилось представление результатов нескольких завершенных многолетних международных исследований. Представленные данные носили противоречивый характер и поэтому активно обсуждаются. Главным вопросом этих дискуссий является вопрос о необходимом и безопасном уровне компенсации углеводного обмена, который в то же время обеспечивает профилактику сосудистых осложнений диабета. В настоящее время представлены сравнительные данные следующих исследований: ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease; Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), ACCORD – (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), PROactive (The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events).

Известным является факт, что степень компенсации углеводного обмена существенно влияет на предполагаемую продолжительность жизни больных СД. Так, при уровне гликогемоглобина 7%, она составляет 83 года; при 8% – 42 года; при 9% – 28 лет, при 10% – 21 год и при 11% – 16 лет соответственно.

Известные сегодня результаты приведенных выше международных исследований носят противоречивый характер. Основой при планировании исследования ADVANCE явились выводы предшествующего исследования UKPDS и результаты 30-летнего наблюдения больных СД2. После завершения основного этапа исследования в 1997 г. больные, участвовавшие в исследовании, продолжили наблюдение у врачей общей практики. При этом и врачи, и пациенты были ориентированы на поддержание максимально близких к нормальным показателей углеводного обмена и артериального давления. В ходе наблюдения один раз в год больные проходили клиническое обследование. К 2007 г. были получены и суммированы данные о 1525 пациентах. Уровень общей смертности через 10 дополнительных лет составил 44%, ведущими причинами летальных исходов явились сердечно-сосудистые (51,5%) и онкологические (24,2%) заболевания (рис. 1).

К 2002 г. только 5% больных оставались на монотерапии диетой. 46% получали один или несколько пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и 46% – получали инсулин в качестве монотерапии или в комбинации с ПССП.

Вторым исследованием, результаты которого были положены в основу при планировании ADVANCE, было исследование STENO 2 (Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes). В данное исследование были включены 160 пациентов с микроальбуминурией; исходный уровень HbA1c в группе составил ~ 8,4%. Исследование было рандомизированным, открытым, в параллельных группах. Активное наблюдение (лечение) продолжалось в течение 7,8 лет, затем оно продлилось еще 5,2 лет (всего 13 лет). Диабетон являлся препаратом сульфомочевины (СМ) первого выбора в группе интенсивной терапии.

Анализ данных STENO 2 показал долгосрочные преимущества многофакторного воздействия при лечении СД2 (рис. 2).

Основными результатами STENO 2 является то, что:

Достигнуто 50%-ое снижение риска развития макро- и микрососудистых осложнений. Исходя из вышеприведенных данных, можно сформулировать цель исследования ADVANCE следующим образом:

изучение эффективности режима интенсивного контроля гликемии, основанного на применении гликлазида модифицированного высвобождения (диабетона МВ), а также эффективности антигипертензивной терапии в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2.

В исследовании были поставлены три основных вопроса:

1. Какие преимущества могут быть получены в результате жесткого контроля (более выраженного снижения) АД у пациентов с СД2, включая нормотензивных?

2. Какие преимущества могут быть получены в результате более интенсивного гликемического контроля (HbA1c <6,5%) в сравнении со стандартным?

3. Какие преимущества могут быть получены в результате комбинации первых двух?

По окончании исследования оценивались первичные и вторичные конечные точки.

К первичным конечным точкам были отнесены комбинации микро- и макрососудистых осложнений. Из макрососудистых учитывали нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или смерть по причине сердечно-сосудистого осложнения (включая внезапную смерть); из микрососудистых – впервые возникшую или прогрессирующую нефропатию, диабетическое поражение глаз. При оценке вновь развившейся или прогрессирующей нефропатии оценивали развитие макроальбуминурии (соотношение альбумин-креатинин >300 мкг/мг [33,9 мг/ммоль]), удвоение креатинина плазмы выше 200 мкмоль/л (2,3 мг/%), возникновение необходимости почечно-заместительной терапии или смерть по причине патологии почек.

О прогрессировании ретинопатии судили по развитию пролиферативной ретинопатии, макулярного отека, слепоты по причине диабета или проведению ретинальной фотокоагуляции.

Вторичными конечными точками в исследовании являлись:

Исследование ADVANCE изначально было разработано таким образом, чтобы обеспечить статистическую мощность не менее 90% для обнаружения снижения относительных рисков основных макрососудистых и микрососудистых событий на 16%. Вычисленные размеры требуемой выборочной совокупности и длительность наблюдения основывались на предположениях о том, что общая частота макро- и микрососудистых событий составит около 3%, различие по уровням АД между группами активной терапии и плацебо в антигипертензивной ветви исследования составит 6 мм рт. ст., а различие по уровням гликогемоглобина между группами интенсивного и стандартного контроля превысит 1%. Однако в середине периода наблюдения (приблизительно через 3 года) стало очевидным, что общая частота регистрируемых событий значительно меньше, чем ожидалось. С целью повышения статистической мощности для достоверного выявления эффектов лечения было принято решение о продлении периода наблюдения пациентов в антигипертензивной ветви исследования на 12 месяцев, а в сахароснижающей – на 18 месяцев.

Критерии включения в исследование были следующие:

Схема проведения исследования представлена на рис. 3.

Интенсивная стратегия лечения заключалась в более частых визитах к врачу, акценте на изменение образа жизни, назначении препаратов – на усмотрение врача, исходя из поставленных целей по уровням HbA1c и глюкозы плазмы натощак:

Титрация доз препаратов в группе интенсивного контроля проводилась по следующей схеме. Если уровень HbA1с был 6,5% или меньше, оставлялась прежняя терапия. Если уровень HbA1c был в пределах 6,5%–7,5%, то проводилась титрация дозы препарата. При уровне HbA1c ≥7,5% проводилась титрация дозы и/или назначалась дополнительная терапия. Разрешалось не­ограниченное использование других сахароснижающих препаратов (кроме производных сульфонилмочевины (ПСМ)), при этом обязательным был самоконтроль уровня глюкозы крови, диета, физические нагрузки. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

В начале исследования пациенты получали разные схемы лечения и не было существенных различий между группами интенсивного и стандартного контроля (табл. 2).

В конце исследования терапия в группах была изменена и имелись существенные отличия между группами (табл. 3).

Следует обратить внимание на то, что большинство пациентов в конце исследовании получали комбинированную терапию, причем в большинстве случаев она включала более двух препаратов. В группе интенсивной терапии обязательной составляющей любой комбинированной терапии являлся диабетон МВ. Важно отметить, что у подавляющего большинства больных препарат назначался в максимальной дозе – 120 мг в сутки (4 таблетки).

Выбор в пользу диабетона МВ как основы сахароснижающей терапии в группе интенсивного контроля был сделан в связи с тем, что применение метформина ассоциируется с высокой частотой случаев непереносимости лечения и наличия противопоказаний (около 30%). В то же время диабетон МВ не имеет подобных ограничений. Из опубликованных ранее работ известно, что диабетон МВ – это:

Доказано, что в диабетоне МВ действующее начало (гликлазид) помещено на специальный матрикс, представленный волокнами гипромелозы. При попадании в желудок за счет присоединения воды из матрикса образуется гель, из которого при продвижении по кишечнику высвобождается активное вещество. Главной особенностью подобного механизма выделения препарата является то, что, будучи введенным один раз в сутки (вся доза утром), препарат обеспечивает поддержание нормогликемии в течение всех суток [1, 2] (рис. 4).

Особые свойства диабетона МВ обусловлены наличием в его структуре азобициклооктанового кольца (рис. 5).

Уникальные свойства диабетона МВ подтверждены во многих клинических исследованиях. Доказано, что диабетон МВ обеспечивает прямое превентивное действие на сердечно-сосудистую систему, связанное с уникальным антиоксидант­ным эффектом, приводящим к подавлению окисления липопротеидов низкой плотности и уменьшению выработки свободных радикалов кислорода [3, 4]. Это уникальное свойство препарата объясняет, почему диабетон МВ способен ослаблять прогрессирование атеросклероза в сонных артериях и уменьшать массу миокарда левого желудочка у пациентов с СД2 [5].

Имеются доказательства более высокой эффективности диабетона МВ в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и выживаемости у пациентов с СД2 по сравнению с другими ПСМ (глибенкламид, глипизид, толбутамид) [6]. В исследовании GUIDE (Glucose control in type 2 diabetes Diamicron MR versus glimepiride study) было убедительно показано, что при использовании диабетона МВ наблюдается на 50% меньше гипогликемий при равном уровне эффективности по сравнению с глимепиридом [7]. Это делает еще более убедительным обоснование возможности его применения в высоких дозах (до 4-х таблеток в сутки).

Результаты исследования ADVANCE [8], безусловно, будут иметь огромное значение для реальной клинической практики, поскольку результаты подобных исследований помогают разработать эффективную систему профилактики сахарного диабета и, следовательно, уменьшить последствия грядущего резкого роста распространенности этого заболевания.