В последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о значительной генетической гетерогенности сахарного диабета, возникшего в детском и подростковом возрасте. Бурное развитие молекулярной генетики позволило расшифровать ряд генетических дефектов, лежащих в основе развития различных генетических синдромов, что дает ключ к пониманию механизмов их развития и верификации диагноза.

На 32 и 33 конгрессах Международного общества по изучению сахарного диабета у детей и подростков (ISPAD) были широко представлены работы, посвященные различным генетическим синдромам, ассоциированным с сахарным диабетом, и обнаруженным генетическим мутациям, определяющим их развитие.

В работе T.G. Barrett (Бирмингемский университет, Велико­британия) «Генетические синдромы и сахарный диабет» были описаны 4 синдрома, в структуру которых входит сахарный диабет: синдром Вольфрама, Уоллкот–Роллисона, Роджерса и Альстрема [1]. Синдром Вольфрама (DIDMOAD-синдром – Diabetes Insipidus Diabetes Mellitus with Optic Atrophy and Deafness): клинически характеризуется симптомами сахарного и несахарного диабета, прогрессирующей атрофией зрительного нерва. С первых лет жизни развивается двусторонняя нейросенсорная глухота. Описаны также катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, атипичная сидеробластная анемия, неустойчивая походка. Молекулярно-генетически определяется мутация в гене WFS1 (WFS1-ген, контролирующий синтез белка вольфрамин. Локализация – 4p16.1). Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Синдром Уоллкот–

Роллисона представляет собой сочетание неонатального диабета, поражения печени, скелетной дисплазии и умственной отсталости. Мутация обнаружена в гене EIF2AK3 (EIF2AK3-ген – Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 gene. Локализация – 2p12). Синдром Роджерса характеризуется триадой признаков: сахарный диабет – инсулинозависимый, сидеробластная анемия и нейросенсорная глухота, развивающаяся в возрасте до 5 лет. Причиной данного заболевания является мутация в гене SLC19A2 (SLC19A2-ген – Solute carrier family 19 (thiamine transporter), member 2. Локализация – 1q23.3). Синдром Альстрема проявляется появлением нистагма и светобоязни на 1-м году жизни, наблюдается снижение центрального и периферического зрения, которое прогрессирует и к 7 годам может привести к слепоте, возможна катаракта; характерно прогрессирующее снижение слуха; с раннего детства отмечается ожирение; после пубертатного периода появляются признаки сахарного диабета – инсулинозависимого и нефропатии, приводящей к почечной недостаточности; половое развитие нормальное, обнаруживается повышение уровня гонадотропинов в моче; интеллект обычно сохранен. Подтверждена мутация в гене ALMS1 (ALMS1 – Alstrom syndrome gene. Локализация – 2p13).

В докладе обращается внимание на необходимость правильной диагностики данных состояний, а также пересмотра классификации сахарного диабета с учетом знания генетических патологий. Интересно, что частота встречаемости описанных 4-х синдромов неуклонно растет, что, вероятно, связано с улучшением диагностики. Автор приходит к мнению, что диабет становится одним из симптомов некоторых состояний, что влечет за собой необходимость уточнения «подтипа» диабета с целью выбора правильной диагностической и терапевтической тактики.

Многие работы, представленные на конгрессе, были основаны на единичных наблюдениях. Так в работе B. Rami (Венский медицинский университет, Австрия) описан случай атипичного течения IPEX-синдрома [8]. IPEX-синдром – это редкое заболевание, обычно заканчивающееся смертью на первых месяцах жизни. Среди клинических проявлений данной патологии можно выделить раннее развитие сахарного диабета, хроническую диарею с атрофией реснитчатого эпителия, экзему, анемию, тромбоцитопению, тиреоидит и повторные инфекции. Для данного заболевания характерна мутация в гене FOXP3 (FOXP3-ген – Forkhead box P3 (scurfin). Локализация – Xp11.23-q13.3). В представленной работе было описано течение данного синдрома у больного 20-ти лет. В возрасте 7 месяцев была выявлена диарея (гистологически – атрофия реснитчатого эпителия), в 4 года у ребенка развился аутоиммунный гепатит, в 18 лет манифестировал сахарный диабет 1 типа. Данная клиническая картина позволила заподозрить IPEX-синдром. Было проведено молекулярно-генетическое исследование – выявлена мутация в FOXP3 гене. Брат пациента погиб на 1 году жизни от сепсиса. Автор предполагает, что существует некий, пока неизвестный иммунный фактор, который, возможно, повлиял на более мягкое течение этого смертельного заболевания.

M. Mihu (Медицинский университет «Carol Davila», Румыния) представил работу: «Синдром Кернс-Соера (KSS) [5]. Диагнос­тический поиск в одном случае». KSS – это митохондриальная миопатия, характеризующаяся следующими клиническими симптомами: прогрессирующей хронической офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, кардиомиопатией, различными гормональными нарушениями и сахарным диабетом. Встреча­ются самые разнообразные поражения: СД, задержка роста, гипопаратиреоз, миопатия, двухсторонняя нейросенсорная глухота, катаракта, деменция и др. Различные нарушения в митохондриальной ДНК влекут за собой наличие соответствующего фенотипа. Описан 15-летний мальчик со следующей клинической картиной: задержка роста (дефицит гормона роста), офтальмоплегия, блефароптоз, миопатия, нейросенсорная тугоухость, церебральная атаксия, нарушение сердечной проводимости, гипопаратиреоз, сахарный диабет, гиперальдостеронизм, ХПН. Изначально из эндокринных расстройств у больного наблюдались недостаток гормона роста, гиперальдостеронизм и гипопаратиреоз. Несмотря на наличие блефароптоза и прогрессирующей энцефаломиопатии, первоначальный диагноз был не KSS. Уточнение диагноза затянулось на 3 года. Диагноз был установлен, когда у ребенка манифестировал СД. С помощью ПЦР были подтверждены нарушения в митохондриальной ДНК. На ЭхоКГ был выявлен пролапс митрального клапана. Сделан вывод, что, несмотря на редкость данной патологии, диагноз может быть просто установлен при наличии классической триады: офтальмоплегия, пигментная ретинопатия и развитие заболевания до 20 лет.

I. Kantor (Josa Andras Hospital, Венгрия) описал клиническую картину, развивающуюся вследствие мутаций гена BETA2/NeuroD [4]. BETA2/NeuroD1-ген ответственен за развитие мозговой ткани и поджелудочной железы. В опытах на мышах выявлено: при потере данного гена отмечаются: глухота, нарушение координации, ретинопатия, сахарный диабет. Описан больной, страдающий перманентным неонатальным СД, развившимся вследствие нарушений в BETA2/NeuroD1- гене. Помимо СД, были также выявлены: синдром Денди–Уокера, тугоухость, атаксия, диарея неясного генеза, задержка умственного развития. При обследовании не было выявлено поражения сетчатки. Семья больного не обследована, известно лишь, что у отца пациента при проведении ОГТТ определяется резистентность к глюкозе, а у сестер-близнецов выявлен гестационный диабет. Генетического тестирования родственников пока не проводилось.

Многие авторы отразили в своих работах разнообразие клинических проявлений одного и того же синдрома. F. Lombardo (Университет г. Мессина, Италия) описал семейный случай синдрома Вольфрама, в клинической картине которого, помимо основных составляющих, присутствовали также различные поражения сердечно-сосудистой системы [14]. Обследована сицилийская семья, в которой полная форма DIDMOAD-синдрома обнаружена у 7 детей (3 девочки и 4 мальчика). Все пациенты имели двух общих предков и были рождены в 3-х близкородственных браках (родители двоюродные сибсы). При секвенировании гена WFS1, у всех больных обнаружена гомозиготная мутация в 8 экзоне. Одна из пациенток оперирована по поводу тетрады Фалло, у двух ее сибсов зарегистрирована синусовая тахикардия покоя, что вероятно, может быть проявлением автономной кардиоваскулярной нейропатии, у другого ребенка выявлен значительный дефект межпредсердной перегородки. Подобные наблюдения уже описывались в литературе. Автор полагает, что сердечные мальформации могут также являться результатом генетических поломок WFS1.

Еще одна статья, посвященная синдрому Вольфрама, представлена P. Nakavachara (Университет г. Бангкока, Таиланд). Описано сочетание DIDMOAD-синдрома с двусторонним гидронефрозом, гидроуретером и полиурией [15].

Данные наблюдения в очередной раз подчеркивают гетерогенность клинических проявлений генетических синдромов, что говорит о необходимости более подробного изучения функций тех или иных генов.

Неуклонно растущий интерес к генетическим предпосылкам в развитии сахарного диабета обусловлен не только желанием улучшения ранней диагностики, но и необходимостью подбора адекватной терапии с учетом имеющихся знаний этиологии и патогенеза данной патологии.

Сразу несколько работ были посвящены юношескому инсулинонезависимому сахарному диабету (MODY). Так называемый «поздний диабет молодых» – maturity-onset diabetes of the young – объединяет несколько вариантов инсулинонезависимого сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием. Все они характеризуются умеренной дисфунк­цией b-клеток, началом в молодом возрасте (обычно до 25 лет), отсутствием кетонемии и инсулинорезистентности. При данном типе диабета в большинстве случаев не требуется инсулинотерапии и отмечается хорошая компенсация на фоне лечения препаратами сульфонилмочевины. N. Datz (Диабетический центр детей и подростков, Германия) [11] в своей работе представил клинические критерии для молекулярной диагностики MODY. Диагностика моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков часто бывает случайной, что связано с вариабельностью клинических проявлений и небольшим опытом врачей в этой области. Данное исследование было посвящено установлению клинических параметров, дающих основание для молекулярной диагностики юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Выделены следующие критерии: отрицательный анализ на специфичные для аутоиммунного СД антитела в дебюте заболевания, наличие СД в роду, низкая или умеренная потребность в инсулине спустя год после манифестации диабета. Из 292 обследованных пациентов, 39 имели отрицательный анализ на АТ и лишь 8 отвечали всем трем критериям и были включены в исследование. Проводилось молекулярно-генетическое исследование генов HNf-4alfa (MODY 1), глюкокиназы (MODY 2), HNF-1alfa/TCF-1 (MODY 3), HNF-1beta/TCF-2 (MODY 5). У 5 из 8 пациентов (63%) были выявлены различные генетические поломки (у 2 пациентов диагностирован MODY2, у 2 – MODY3, и у одного MODY5). СД у этих больных дебютировал в возрасте 10,6±5,3 лет, уровень HbA1c составлял 8,4±3,1%, длительность заболевания до момента постановки диагноза MODY 3,3±3,6 лет, потребность в инсулине 0,44±0,17 Ед/кг/сут. После молекулярно-генетического исследования инсулинотерапия у больных с MODY 3 была заменена на сахароснижающие пероральные средства. В заключении своей работы автор подчеркивает необходимость проведения молекулярно-генетической диагностики у больных, отвечающих всем вышеуказанным критериям, т.к. это может помочь в ранней диагностике моногенных форм СД и повлиять на подбор адекватной терапии.

Еще одна работа, посвященная юношескому инсулинонезависимому сахарному диабету, была представлена исследователями из Сербии [12]. Описан клинический случай 10-ти летней девочки с MODY 3. Мать ребенка и дедушка по материнской линии (погиб в августе 2006) страдали СД, и с детства находились на инсулинотерапии. Учитывая отягощенную наследственность, мама девочки проверила ей уровень гликемии (в 10 лет), который оказался повышен, как натощак (6,9 ммоль/л), так и после еды (16,2 ммоль/л). Ребенку проведен оральный глюкозотолерантный тест, на котором максимальный уровень ИРИ достигал 18,6 мЕд/мл при гликемии 16,9 ммоль/л. Антитела (GAD, anti IA2) не выявлены. HbA1с составил 7,9%. Маме и ребенку проведен молекулярно-генетический анализ гена HNF-1alfa, где выявлен дефект, характерный для MODY 3. Начато лечение препаратами сульфонилмочевины (20 мг/сут), на фоне которого явная положительная динамика. Через 3 месяца терапии HbA1с снизился с 7,9% до 5,8%, не отмечалось ни одного эпизода гипогликемий. Мама девочки также была переведена на терапию сахароснижающими препаратами, что также сопровождалось положительной динамикой клинико-лабораторных показателей. Авторы данной статьи утверждают, что лечение низкими дозами сульфонилмочевины при MODY 3 может быть эффективным не только у детей, но и у взрослых больных, прежде длительное время находящихся на инсулинотерапии.

В нескольких работах были представлены случаи неонатального диабета, связанного с мутацией в гене.2 KCNJ11 (Kir6.2) (KCNJ11 – Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11. Локализация – 11p15.1), и, в частности, эффективность лечения данного типа сахарного диабета с помощью сульфонилмочевинных препаратов. A. S. Slingerland (Институт биомедицинских и клинических исследований, Великобритания) представил работу «Мутация в Kir6.2. и лечение диабета и неврологических нарушений» [10]. Был описан больной с наличием мутации V59M в гене KCNJ11, которая влечет за собой задержку развития, эпилепсию и неонатальный диабет. Лечение сульфонилмочевиной было начато в возрасте 1 года 10 мес. Было отмечено улучшение гликемического контроля (HbA1c=6,5%), урежение гипогликемий и уменьшение суточного колебания гликемии. Вместе с этим было отмечено улучшение моторного развития (спустя 1 мес. после начала терапии ребенок начал ходить), улучшения ментальных функций не было выявлено, судорожные припадки сохранились. Данный случай демонстрирует важность ранней генетической диагностики заболевания и подтверждает хорошие результаты лечения неонатального диабета с помощью сульфонилмочевинных препаратов, а также их влияние на улучшение моторных функций у детей с задержкой психомоторного развития.

M. Paskova (Детский госпиталь, Словакия) описала 2 случая перманентного неонатального диабета (ПНСД), связанного с мутациями в гене KCNJ11 [6]. У одного из больных была выявлена наиболее часто встречающаяся мутация R201H в KCNJ11. Сахарный диабет был выявлен в возрасте 6 недель (С-пептид = 0,25 пмоль/л). Лечение ребенка инсулином продолжалось в течение 10 лет. У второго больного была выявлена новая мутация в гене KCNJ11 – H46Y/N. Диагноз диабета выставлен в возрасте 4 месяцев (С-пептид – 0,21 пмоль/л). У данного больного, помимо диабета, также отмечались билатеральный блефароптоз и задержка развития. Лечение инсулином проводилось в течение 12 лет. В 2005 г. инсулинотерапия у обоих пациентов была заменена на препараты сульфонилмочевины. Сразу после изменения терапии уровень С-пептида начал увеличиваться (у первого больного с 0,5 пмоль/л до 1350 пмоль/л, у второго – с 11,5 мполь/л до 800 пмоль/л). Спустя полгода лечения сахароснижающими препаратами было отмечено явное улучшение гликемического контроля (HbA1c снизился с 8,1% до 4,7% у одного пациента, и с 9,6% до 4,5% – у другого). Исходя из данных, полученных в этом исследовании, можно сделать вывод, что монотерапия сульфонилмочевиной больных перманентным неонатальным сахарным диабетом, возникнувшим вследствие мутации в гене KCNJ11, более эффективна, нежели инсулинотерапия.

Исследователи из Румынии также представили описание клинического случая перманентного неонатального сахарного диабета, связанного с мутацией в гене KCNJ11 [16]. В своей работе ученые подчеркивают, что даже при отсутствии возможности молекулярно-генетических тестов, клинические признаки ПНСД могут служить поводом для назначения сульфонилмочевины.

S. Hofer (Медицинский университет г. Инсбрука, Австрия) [13] описал семейный случай транзиторного неонатального диабета, связанного с мутацией в гене ABCC8 (ATP-binding cassette, subfamily C, member 8 (sulfonylurea receptor, SUR1), локализация – 11p15.1). В представленной работе описаны сибсы (разница в возрасте 6 лет), у одного из которых гипергликемия с явлениями кетоацидоза была впервые выявлена в возрасте 7 недель, инсулинотерапия проводилась в течение 4,5 месяцев. У второго ребенка диабет манифестировал в возрасте 3-х недель, получал лечение инсулином в течение 2,5 месяцев. На данный момент детям 8 лет и 5 месяцев и 2 года и 7 месяцев соответственно. Оба ребенка до настоящего момента находятся без лечения. Пациентам проведено молекулярно-генетическое исследование гена KCNJ11, патологии не выявлено. Аномалии в хромосоме 6q24 также были исключены посредством молекулярно-генетического анализа. У обоих сибсов выявлена мутация в гене ABCC8, их отец оказался гетерозиготным носителем данной генетической поломки. У мамы и здоровой сестры подобной аномалии выявлено не было. В данной ситуации важность молекулярно-генетического обследования обоснована последующим подбором терапии, т.к. транзиторный неонатальный диабет, обусловленный мутациями SUR1, хорошо поддается терапии сульфонилмочевиной.

Большое количество сообщений были посвящены улучшению диагностики сахарного диабета с помощью молекулярно-генетических тестов. При этом для СД 1 по-прежнему значимым остается исследование генов 2-го класса HLA-локуса. A.Carlsson (Швеция) представил результаты исследования, целью которого было подтвердить гипотезу о том, что HLA-генотипирование на момент постановки диагноза может улучшить диагностику диабета, усовершенствовать его классификацию, а следовательно, и терапию [2]. В исследование были включены пациенты, которым диагноз СД 1 был поставлен в 1986–1987 гг. и в 2005 г. Всего в группу были включены 491 пациент. Было отмечено изменение частоты встречаемости различных HLA-генотипов у больных, зарегистрированных в 1986–1987 гг. и в настоящее время (частота встречаемости генотипа DQA1-DQB1*0501-0201/0301-0302 снизилась с 36% в 1986-87 гг до 27% в 2005-2006 гг; частота встречаемости генотипа DQ A1*-B1* 0301-0302/0301-0302 в 1986–1987 гг. составила 8%, а в 2005 г. – 28%; встречаемость гомозиготного генотипа 0501-0201/0501-0201 увеличилась с 3% до 11% к нашим дням). Исследователи полагают, что такая изменчивость частоты встречаемости генотипа может отражать адаптацию триггерных инфекционных агентов к специфичным HLA [2].

A. Skorka (Варшавский медицинский университет, Польша) провел анализ генетических факторов, предрасполагающих к СД1 типа у детей, заболевших в возрасте до и после 5 лет [9]. По результатам исследования не было обнаружено связи между возрастом манифестации диабета и различными генетическими факторами. Авторами высказывается предположение, что увеличение частоты заболеваемости СД 1 у детей младше 5 лет обосновано некими экзогенными факторами.

Ряд работ посвящен изучению распространенности разных вариантов HLA-генотипов у больных СД 1 в различных популяциях. A.Peretz с соавторами (Израиль) провели генетическое исследование бедуинов, страдающих диабетом [7]. Выбор этой популяции был обоснован большой частотой встречаемости диабета, а также закрытостью общества и большим количеством близкородственных браков, что помогает лучше изучить генетическую и иммунологическую основу диабета. Результаты исследования показали: в семьях больных имелись генетические предпосылки к развитию как 1, так и 2 типов диабета. Анализ HLA в группе людей с аутоантителами подтвердил предположение о том, что наличие «протекторных» и «предрасполагающих» генов может предотвратить или соответственно способствовать развитию СД 1. В другой работе было проведено исследование генотипов детей и подростков, больных СД 1 в Северной Греции [3]. Было статистически доказано влияние аллелей HLA DRB1*03, *04 и DQB1*02 на наличие предрасположенности к СД 1. Помимо этого, было выявлено некоторое количество людей, больных СД 1, без предрасполагающих HLA-аллелей, что говорит о наличии другого генетического фактора, влияющего на развитие заболевания, и необходимости проведения дальнейших исследований в этой области.

Таким образом, работы, представленные на конгрессах, наглядно демонстрируют существенный прогресс в изучении генетических аспектов сахарного диабета. Как справедливо заметил Т.Г. Барретт, «Еще 15 лет назад сахарный диабет у детей было принято считать диабетом 1 типа, и при наличии осмотических симптомов у ребенка необходимость в дифференциальной диагностике отпадала. Со временем диабет, ассоциированный с внепанкратическими проявлениями, стал характеризоваться как синдром. Были выявлены генетические нарушения, стали возможными диагностические тесты и появилось специфическое лечение».