DIRECT (DIabetic REtinopathy Candersantan Trials) – программа, состоящая из трех многоцентровых, двойных-слепых, рандомизированных, плацебо-контролирумых исследований по оценке влияния кандесартана на частоту развития и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа (СД 1, СД 2) с нормальным уровнем альбуминурии в сравнении с плацебо. DIRECT является первым крупным проектом по изучению эффективности препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС), в развитии и прогрессировании ДР. В исследовании участвовали более 5000 пациентов из 309 медицинских центров 30 стран Европы, Америки, Африки, Азии и Океании.

ДР – специфическое позднее сосудистое осложнение СД, являющееся основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах. Результаты крупных исследований (DCCT – The Diabetes Control and Complications Trial, UKPDS – UK Prospective Diabetes Study, WESDR – Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy) показали, что оптимальный контроль гликемии и артериального давления (АД) снижает риск прогрессирования ДР как у больных СД 1, так и у больных СД 2, но не предотвращает ее развитие. Исследования DRS (Diabetic Retinopathy Study) и ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) продемонстрировали позитивное влияние лазерфотокоагуляции сетчатки на зрительные функции у пациентов с высоким риском пролиферативной ретинопатии и отеком макулы. Однако этот вид лечения рассматривается как деструктивный по форме и сопряженный с побочными эффектами. Ограниченные возможности современной терапии ДР обусловили активное изучение препаратов, способных включаться в сложные патогенетические механизмы развития и прогрессирования данного осложнения (ингибиторы протиенкиназы С, аналоги соматостатина, тиазолидиндионы, статины, ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), противовоспалительные средства). В этом ряду особое место занимают препараты, блокирующие РАС, как средства первичной и вторичной профилактики ДР.

Последние исследования экспрессии генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) демонстрируют существование независимой интраокулярной РАС. Ангиотензин II (АII), локально продуцируемый, может быть вовлечен в патофизиологический процесс развития ДР. АII и VEGF являются важнейшими медиаторами ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с пролиферативной ретинопатией и отеком макулы. Блокирование негативных эффектов АII – рациональный подход в решении вопросов профилактики данного осложнения. Ранее был получен многообещающий результат у нормотензивных пациентов с СД 1 при применении ингибитора АПФ лизиноприла в исследовании EUCLID (EUrolab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes). Риск развития ретинопатии был снижен на 30%, а прогрессирования ДР – на 50% у лиц, получавших лизиноприл в сравнении с плацебо. Исследование EUCLID вместе с другими данными показало, что ингибирование РАС может иметь эффекты, независимые от снижения АД. Поскольку важнейшие негативные эффекты АII реализуются посредством влияния на рецепторы АII типа 1 (АТ1), то применение препаратов, осуществляющих селективную блокаду этих рецепторов, представлялось наиболее предпочтительным. Более полную блокаду РАС по сравнению с ИАПФ могут обеспечить блокаторы рецепторов АII (БРА). Поэтому в проекте DIRECT использовался препарат обсуждаемой фармакологической группы – кандесартан, характеризующийся высоко специфичным и продолжительным блокирующим влиянием на АТ1-рецепторы.

Программа DIRECT предполагала рекрутирование и рандомизирование в три исследования следующих групп пациентов:

1. DIRECT–Prevent 1 – пациенты с СД 1 без ДР согласно протоколу ETDRS, с уровнем АД ≤130/85 мм рт. ст.

2. DIRECT–Protect 1 – пациенты с СД 1 с непролиферативной ДР согласно протоколу ETDRS, с уровнем АД ≤130/85 мм рт. ст.

3. DIRECT–Protect 2 – пациенты с СД 2 с непролиферативной ДР согласно протоколу ETDRS с АД ≤130/85 мм рт. ст. без лечения или ≤ 160/90 мм рт. ст. при антигипертензивной терапии, исключающей ингибиторы АПФ и БРА.

Для диагностики ДР согласно протоколу DIRECT использовалась 11-уровневая шкала ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy study) при 7-польном стереофотографировании глазного дна (табл. 1).

В исследование не включались пациенты с катарактой, закрытоугольной глаукомой, наличием или анамнестическими данными отека макулы, предшествующей фотокоагуляцией сетчатки, другими проблемами сетчатки (окклюзия вен сетчатки), альбуминурией ≥20 мг/л при двух последующих определениях, беременностью или лактацией, необходимостью приема ингибиторов АПФ, по мнению исследователя, гемодинамически значимым аортальным или митральным стенозом, стенозом почечных артерий, трансплантацией почки.

Первичные цели исследования:

Вторичные цели исследования:

Другие цели исследования:

Период включения (run-in) составил 4–14 недель, в течение которого все пациенты получали плацебо. В последующем пациенты были рандомизированы в двойное слепое лечение кандесартаном 16 мг или плацебо. Соотношение пациентов в группах 1:1. После 1 месяца лечения доза исследуемого препарата была удвоена. Период наблюдения составил, по меньшей мере, 4 года.

Базовые характеристики включенных в исследования пациентов представлены в табл. 2.

Была определена значимая корреляция выраженности ДР с длительностью диабета (p<0,0001), HbA1c (p<0,001), систолическим АД (p=0,003) у больных СД 1 и СД 2. Диастолическое АД значимо коррелировало с ДР только у больных СД 1 (р=0,001).

В течение исследования при подъеме АД или развитии МАУ пациенты должны были получать адекватную терапию. При снижении АД – развитии симптоматической гипотонии – было предусмотрено снижение дозы исследуемого препарата до 16 или 8 мг по необходимости. В течение исследования могла возникнуть необходимость проведения лазерфотокоагуляции сетчатки. При росте калия более 5,5 ммоль/л и повышении уровня креатинина более, чем на 50% от базового, доза также редуцировалась или прекращался прием препарата.

Результаты исследований проекта DIRECT были доложены 11 сентября 2008 г. на 44 Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), проходившем в Риме. Полученные данные в целом показали выраженную положительную тенденцию по снижению частоты развития ДР у больных СД 1 при применении кандесартана. У больных СД 2 на фоне приема кандесартана было отмечено статистически значимое повышение частоты регрессии ДР. Подробно были продемонстрированы результаты каждого исследования.

DIRECT–Prevent 1:

DIRECT–Protect 1:

DIRECT–Protect 2:

Уровень ДР в период завершения представлялся более предпочтительным у пациентов на фоне приема кандесартана по сравнению с плацебо во всех трех исследованиях.

Результаты трех исследований позволили впервые оценить в столь крупномасштабном клиническом исследовании влияние блокады РАС у нормотензивных нормоальбуминурических пациентов на развитие МАУ. Объединенный анализ данных пациентов всех групп не выявил значимого влияния терапии кандесартаном на частоту развития МАУ в сравнении с плацебо (относительный риск 0,95; р=0,5958).

Регуляция АД оказывала некоторое влияние на результаты, однако не меняла общую картину воздействия кандесартана на ДР, независимо от его гипотензивного эффекта, поскольку уровень систолического и диастолического АД во всех трех исследованиях был сопоставим.

Около 80% пациентов в группах активного лечения получали кандесартан в дозе 32 мг в течение 4–6 лет. Эта доза хорошо переносилась нормотензивными пациентами и пациентами, получавшими дополнительные антигипертензивные препараты. Частота побочных эффектов была сопоставима в группах кандесартана и плацебо.

Таким образом, представленные результаты исследований проекта DIRECT подтвердили актуальность длительно открытого вопроса о необходимости фармакологической блокады РАС наряду со строгим контролем гликемии и АД для профилактики ДР, начиная с диагностики заболевания. Полученный в ходе исследований положительный ответ на этот вопрос дополняет наши возможности по первичной профилактике ДР у больных СД 1 и индуцированию регрессии ДР у больных СД 2, что имеет важное клиническое и социально-экономическое значение.