Диабетическая ретинопатия (ДР) является хорошо известным и легко диагностируемым хроническим осложнением со стороны органов зрения, которое может быть выявлено практически у всех пациентов с сахарным диабетом (СД). В настоящее время в мире насчитывается 45 миллионов слепых людей и 180 миллионов со сниженным зрением. За последующие 30 лет, предположительно, количество слепых возрастет на 27% и лиц со сниженным зрением на 45% соответственно (ВОЗ 2002 г). ДР является наиболее частой причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в большинстве стран мира. ДР была описана впервые более 100 лет назад MacKenzie (1879), однако и сегодня данное осложнение представляет огромную проблему для здравоохранения. Несмотря на широкое внедрение для диагностики и лечения новых эффективных инструментальных методов, ДР остается по-прежнему главной причиной утраты зрения. В течение ряда лет изучается как естественное развитие данного осложнения СД, так и его взаимосвязь с некоторыми хорошо изученными звеньями патогенеза.

Стоимость хирургического лечения (витрэктомия) 1 больного с ДР составляет до 12 000 долл. в год, что соответствует стоимости лечения 65 больных с помощью лазерной фотокоагуляции или скрининга и раннего лечения на обратимой стадии 126 больных.

Приводятся разные цифры распространенности ДР при СД 1 и 2 в разных странах. В большинстве работ указывается, что обычно ДР не выявляется в течение первых пяти лет заболевания СД 1 и может быть отмечена впервые в период препубертата при плохом контроле СД. Тем не менее, начало диабета в препубертатном периоде может быть самостоятельным фактором риска для более позднего прогрессирования пролиферативной ДР [1]. В противоположность этому, у больных с недиагностированным СД 2, признаки ДР выявляются в момент диагностики заболевания у 7–30% пациентов. Причем, пролиферативная ДР не составляет у них большой проблемы, в противоположность СД 1, тогда как диабетическая макулопатия становится главной причиной ухудшения остроты зрения [2]. Необходимо подчеркнуть , что при длительности течения СД более 10 лет случаи отека макулярной области встречаются с одинаковой частотой независимо от раннего или позднего дебюта диабета.

Существует мнение, что имеется ряд локальных факторов, которые могут снижать риск прогрессирования диабетической ретинопатии. Среди них миопия более 2 диоптрий (Rand et al. 1985) [3], особенно при наличии HLA-DR фенотипов 4/0, 3/0 и X/X; глаукома или атрофия зрительного нерва, ретинальная деструкция вследствие инфекции, воспаления или врожденной патологии сетчатки (Cleasby, 1968) [4]. Среди факторов, вызывающих прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) [3] можно назвать следующие:

Диабетическая ретинопатия характеризуется наличием специфических аномалий в сосудах и ткани сетчатки. Для нее характерно изменение калибра и извитости ретинальных сосудов, появление микроаневризм, кровоизлияний, отека, твердых и мягких экссудатов, новообразованных сосудов, глиальной пролиферации, витреоретинальных тракций.

Изучение морфологических изменений при ДР выявило утолщение базальной мембраны (Friedenwaid, 1950), потерю капиллярных перицитов (Kuwabara and Cogan, 1963), вследствие этого – развитие ацеллюлярности капилляров, что ведет к тому, что микрокапилляры представлены трубками, состоящими из базальной мембраны. Перфузия кислорода через их стенку ухудшается и развиваются ишемия и гипоксия сетчатки. Все это, в конечном итоге, ведет к развитию неоваскуляризации. Новообразованные сосуды, в свою очередь, функционально неполноценны и становятся новым источником кровоизлияний [5, 6].

По мнению E.R. Berman (1991), сетчатка может быть особенно чувствительна к повреждению, поскольку имеет самую высокую скорость утилизации глюкозы и кислорода на единицу веса, чем какая-либо другая ткань, и имеет высокую активность гликолитического и аэробного патологического пути метаболизма глюкозы. Неоспоримым является факт, что главную роль в развитии ДР играет хроническая гипер­гликемия. Имеются данные, полученные в результате многоцентровых исследований, выполненных при сахарном диабете 1 и 2 типа, подтверждающие первостепенное значение нормогликемии. Многолетние наблюдения за пациентами с сахарным диабетом 1 типа, у которых современными методами интенсифицированной инсулинотерапии, самоконтролем, обучением удалось в течение длительного времени поддерживать состояние нормогликемии, подтвердили значительное снижение риска прогрессирования микрососудистых осложнений. Результаты многоцентрового международного исследования – Diabetes Control and Complication Trial (DCCT 1993) [7], – показали, что поддержание удовлетворительного гликемического контроля в группе лиц без сосудистых осложнений способствовало снижению риска развития:

Многоцентровое исследование, выполненное у больных с СД 2 в Великобритании, и его результаты были представлены в 1998 г. Оказалось, что и при СД 2 нормализация показателей углеводного обмена также играет существенную роль как важнейший фактор снижения риска прогрессирования сосудистой патологии – United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Основные выводы данного исследования представлены ниже [8, 9].

Возраст больных СД 1 также может рассматриваться как фактор риска. Известно, что в детском возрасте ДР практически не встречается или встречается очень редко (см. выше). Однако при наступлении периода полового созревания происходит быстрое прогрессирование микрососудистых осложнений, в том числе и ДР. Это связано с тем, что в этот период происходит мощная гормональная перестройка, сопровождающаяся выработкой большого количества контринсулярных факторов – тропных гормонов гипофиза, половых стероидов, ростовых факторов. Развивающаяся при этом декомпенсация сахарного диабета может быть объяснена быстрым увеличением массы тела и возрастанием вследствие этого потребности в инсулине. Период пубертата наиболее угрожаем с точки зрения прогрессирования ДР.

Доказанным является участие гипертензии в качестве важнейшего фактора риска в развитии и прогрессировании ДР. Результаты Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) показали, что повышение диастолического давления на каждые 10 mm Hg повышает риск прогрессирования пролиферативной ДР на 50%. Имеются данные о взаимосвязи системной гипертензии с частотой развития экссудатов, кровоизлияний и других тяжелых повреждений сетчатки.

Наличие дислипидемии также неблагоприятно сказывается на течении ДР. Опубликовано много клинических данных о тесной связи между уровнем холестерина и наличием твердых экссудатов в сетчатке. В исследовании WESDR показано, что повышение уровня холестерина на 50 мг% у пожилых пациентов с СД 1 вызывало увеличение частоты появления твердых экссудатов в сетчатке на 50%. В данных группы ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study), опубликованных позднее, показана тесная взаимосвязь между повышенными уровнями холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов с частотой выявления твердых экссудатов в сетчатке.

Взаимозависимость между курением и прогрессированием ретинопатии неясна. Однако опубликованы результаты нескольких исследований, указывающие на то, что курение вызывает развитие гипоксии, что сказывается на прогрессировании ДР.

Взаимосвязь между специфическими генетическими факторами и диабетической ретинопатией неясна. Неизвестен ген или гены, ответственные за прогрессирование ДР. В исследовании WESDR обнаружена взаимосвязь между разными HLA-антигенами и ДР. В группе молодых больных с пролиферативной ДР установлена взаимосвязь последней с уровнем гликогемоглобина, гипертензией, длительностью диабета, нарастающей протеинурией, наличием HLA DR 4 и отсутствием DR 3. Отмечено в 5,4 раза более частое развитие пролиферативной ретинопатии по сравнению с группой, где не выявлены HLA-гаплотипы DR 3 и DR 4. В то же время, дальнейшее 6-летнее наблюдение за когортой больных, имеющих HLA DR4, не выявило большего прогрессирования ДР по сравнению с группой, не имеющей этих антигенов. По-видимому, этот процесс в большей степени контролируется другими факторами риска.

Биохимические процессы, приводящие к морфологическим изменениям в сетчатке, хорошо изучены. Пусковым моментом, безусловно, является хроническая гипергликемия, которая приводит к активизации альдозоредуктазной активности, повышению неферментативного гликирования белков, изменению мио-инозитол фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности протеинкиназы С, снижению гепаринсульфатпротеогликана, усилению самоокисления глюкозы, изменению активности и уровней вазоактивных субстанций, таких как эндотелин, простаноиды, оксид азота (NO), гистамин и т.д.

Одна из гипотез предполагает, что активация альдозоредуктазы приводит к накоплению сорбитола и избирательной денервации муральных клеток в стенках капилляров сетчатки. Вторым механизмом влияния усиления полиолового патологического пути может быть утолщение базальной мембраны капилляров, которое, в свою очередь, гипотетически приводит к закрытию капилляров сетчатки. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы у больных с СД 1 не подтвердило возможности предотвращения с их помощью прогрессирования ДР. Взаимосвязь между неэнзиматическим или энзиматическим гликированием белков и прогрессированием ДР доказана. Клинические исследования с использованием аминогуанидина, который блокирует гликирование, продолжаются.

Хроническая гипергликемия может оказывать прямой эффект на генетический материал клетки. Этот путь, возможно, реализуется не как независимый механизм, а через другие процессы – сорбитоловый шунт или гликирование. Например, в эксперименте по изучению базальной мембраны сетчатки у крыс, находящихся в условиях хронической галактоземии, обнаружены фибриллы коллагена. В норме базаль­ная мембрана при электронной микроскопии гомогенна. Найденные фибриллы коллагена были идентифицированы как III тип коллагена, который обычно представлен в интерстициальной ткани и отсутствует в базальной мембране, где обычно имеется коллаген IV и V типов. Высказано предположение, что ген III типа коллагена, супрессированный в нормальных условиях в перицитах и эндотелиальных клетках, которые синтезируют базальную мембрану капилляров сетчатки, «включается» в условиях диабета или галактоземии. Доказано прямое влияние на геном в экспериментах, когда перициты сетчатки культивировали в условиях гипергликемии. По мнению F.A. L’ Esperance et al., диабетическая ретинопатия развивается как следствие ишемии сетчатки. Повреждение сосудов, заключающееся в утолщении базаль­ной мембраны, утрате перицитов, фокальной пролиферации эндотелиальных клеток, облитерации капилляров, появлении микроваскулярных шунтов, – весь этот комплекс поражений и диагностируется как диабетическая микроангиопатия. Помимо повреждения стенки сосуда отмечаются изменения вязкости крови и свойств форменных элементов крови.

Другой возможный механизм развития ДР связан с избыточной продукцией гормона роста и ростовых факторов. Гипергликемия, являющаяся следствием недостатка инсулина, вызывает повышение выделения гормона роста.

Гипоксия и ишемия сетчатки вызывают избыточную продукцию вазопролиферативного ростового фактора, который стимулирует рост новых сосудов вокруг диска зрительного нерва и в других участках сетчатки.

Продолжается изучение природы вазопролиферативных факторов, которым отводится важная роль в процессах неоваскуляризации сетчатки. Высказывается предположение, что все они являются пептидами, обладающими выраженными митогенными свойствами. Подобные свойства приписываются факторам роста фибробластов (FGF), сосудистому эндотелиальному фактору (VEGF), инсулиноподобным факторам роста (IGF) и др. [5, 6].

Таким образом можно заключить, что хроническая гипергликемия, являясь инициирующим фактором развития ДР, вызывает ряд биохимических нарушений. Вслед за этим развиваются функциональные изменения сетчатки, включающие:

Это приводит к морфологическим изменениям сосудов сетчатки:

Клинические проявления и стадии развития ДР хорошо изучены. Эти данные легли в основу международной классификации диабетической ретинопатии. Важно отметить, что на ранних стадиях развития заболевания не отмечается изменений остроты зрения и поэтому пациенты не обращаются за помощью. В связи с этим возрастает значение необходимости скрининга диабетической ретинопатии. В настоящее время в большинстве стран используется классификация ДР, предложенная E. Kohner [2]. Выделяют три ее стадии: I стадия – непролиферативная ДР, – имеются микроаневризмы, кровоизлияния, отек, экссудаты. Указанные патологические изменения нерезко выражены и носят единичный характер. II стадия – препролиферативная ДР, – характеризуется наличием венозных аномалий, большим количеством экссудатов, множеством крупных ретинальных геморрагий. III стадия – пролиферативная ДР, – имеются массивные кровоизлияния в сетчатку, стекловидное тело, неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или периферических участков сетчатки, фиброз­ная ткань в области преретинальных кровоизлияний, витреоретинальные тракции и отслойка сетчатки. Ново­образованные сосуды радужной оболочки (рубеоз) часто являются причиной развития вторичной глаукомы.

Для выявления изменений сетчатки необходим периодический контроль (скрининг и мониторинг) состояния сосудов глазного дна у всех больных сахарным диабетом методом прямой офтальмоскопии при расширенных зрачках. Рекомендуется проводить первый осмотр офтальмолога через 1,5–2 года от начала заболевания у больных с СД 1 и вместе с диагностикой заболевания у больных с СД 2. В детском возрасте рекомендуют первые осмотры проводить с 10-летнего возраста, то есть с начала пубертата. В дальнейшем при благополучном течении заболевания эти осмотры рекомендуется повторять 1 раз в год, а при выявлении патологии – 1 раз в 3–6 месяцев. При наличии дополнительных факторов риска – беременности, нефропатии, артериальной гипертензии – вопрос о частоте осмотров решается индивидуально. При появлении внезапного снижения остроты зрения необходимо немедленно направить пациента к офтальмологу.

Лечение диабетической ретинопатии строится на следующих важнейших принципах и включает в себя:

Задача терапевта-эндокринолога и диабетолога заключается, прежде всего, в снижении действия факторов риска. В настоящее время однозначно решен вопрос о необходимости поддержания высокой степени компенсации углеводного обмена у всех пациентов с СД. Следует считать опасным заблуждением мнение некоторых эндокринологов, что при уже развившейся ретинопатии и наличии выраженной декомпенсации углеводного обмена не следует стремиться к достижению целевых значений гликемиии. Действительно, установлено появление свежих кровоизлияний в сетчатке после гипогликемий. По этой причине необходимо проводить подбор адекватной сахароснижающей терапии, постепенно добиваясь снижения гликогемоглобина HbA1c примерно на 1% в месяц.

Для лечения собственно сетчатки применяют методы, которые можно назвать хирургическими: гипофизэктомия, лазерная фотокоагуляция, витрэктомия. Лазерная фотокоагуляция (ЛФК) применяется для лечения ДР более 40 лет. Впервые она была выполнена в 1959 г. Meyer–Schwickerath. Энергия лазерного излучения поглощается пигментным эпителием, при этом отмечается повышение температуры до 70°, возникают очаги асептического воспаления, которые далее замещаются рубцом. Это ведет к разрушению и запустеванию новообразованных сосудов.

Предполагают, что в основе позитивного действия лазерной фотокоагуляции (ЛФК) лежит редукция или деструкция полей гипоксии сетчатки, которые продуцируют вазопролиферативные факторы. Отмечается более плотное прилегание (адгезия) сетчатки к хориокапиллярам после ЛФК, что дает лучшую перфузию кислорода из хориоретинального слоя. И, наконец, разрушение неполноценных полей сетчатки и затромбированных капилляров улучшает питание остальной части сетчатки.

Фокальная ЛФК заключается в нанесении коагулятов на участки локализации микроаневризм, мелких кровоизлияний, экссудатов. Барьерная ЛФК проводится при более выраженных изменениях в сетчатке при непролиферативной ДР в сочетании с отеком макулярной области. Панретинальная ЛФК проводится при препролиферативной ДР. Стабили­зировать патологический процесс при препролиферативной и пролиферативной ДР возможно только при раннем проведении ЛФК. У большинства больных при этом отмечается повышение остроты зрения. В поздних стадиях ДР проведение ЛФК может лишь приостановить дальнейшее прогрессирование процесса. Осложнениями ЛФК могут быть кровоизлияния в стекловидное тело, вблизи диска – термический папиллит, атрофия зрительного нерва с дефектами полей зрения, иридоциклит, кератопатия, отслойка сетчатки, макулопатия, вторичная глаукома. Показаниями для ЛФК являются отек макулы и макулопатия, препролиферативная и пролиферативная стадии ДР. Сроки проведения ЛФК – не позднее 2 месяцев, а при наличии дополнительных факторов риска (беременность, нефропатия и т.п.) – не позднее 2 недель.

Витрэктомия проводятся у пациентов с далеко зашедшими изменениями сетчатки. В ряде случаев эти операции выполняются в виде попытки сохранить пациенту остатки зрения при резком снижении его остроты для профилактики отслойки сетчатки. При витрэктомии производится ампутация витреоретинальных тяжей и аспирация измененного стекловидного тела с последующей его заменой индифферентным раствором. В литературе дискутируется вопрос о сроках проведения витрэктомии.

Гипофизэктомия у больного с быстро прогрессирующей пролиферативной ДР была впервые выполнена в 1953 г. Е. Poulsen [10]. E. Kohner (1976) обобщила литературу по 1000 случаев гипофизэктомий, выполненных с помощью хирургических, криохирургических, лучевых методов, и показала, что полученные результаты сопоставимы с результатами ЛФК, более того, при гипофизэктомии лучше сохранялась острота зрения. Однако из-за развития после подобных операций пангипопитуитаризма в настоящее время гипофизэктомия для лечения диабетической ретинопатии не используется.

Для медикоментозного лечения ДР использовался ряд препаратов. В 50-е годы применяли анаболические стероиды, затем препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов (аспирин, дипиридамол, тиклопидин), ингибиторы альдозоредуктазы, клофибрат, правастатин. Сравнительные исследования, выполненные во многих странах мира, показали, что все они по эффективности несравнимы с лазерной фотокоагуляцией и поэтому не могут быть рекомендованы в качестве патогенетического лечения диабетической ретинопатии.

Все перечисленные препараты воздействуют на отдельные звенья патогенеза, не изменяя ситуации в целом. Без поддержания компенсации углеводного обмена, ключевого фактора патогенеза диабетической ретинопатии, и своевременного проведения лазерной фотокоагуляции, препятствующей прогрессированию неоваскуляризации сетчатки, невозможно на сегодняшний день успешно лечить диабетическую ретинопатию. Медикаментозная терапия в этих условиях может использоваться только в качестве симптоматической.

В литературе обсуждается вопрос о перспективности некоторых препаратов, в частности аминогуанидина, ингибиторов АПФ и гормональных антагонистов гормона роста. Аминогуанидин блокирует гликозилирование и может предотвратить прогрессирование ДР. Ингибиторы АПФ эффективны при другом позднем осложнении сахарного диабета – диабетической нефропатии, будущие исследования докажут, могут ли они снизить или предотвратить структурные изменения при ДР. Антагонисты гормона роста (например, аналоги соматостатина) также рассматриваются в качестве перспективного кандидата на лечение ДР. Опубликован ряд работ по использованию октреотида (аналог соматостатина) и ингибиторов протеинкиназы С (РКС). Эти препараты снижают продукцию различных факторов роста, играющих решающую роль в развитии неоваскуляризации [1].

Начаты исследования и с другими препаратами (Avastin, Lucentis, Celebrex, Triamcinolon интравитреально, Retisert, Posurdex).

Резюмируя все вышесказанное можно заключить, что имеется много перспективных направлений в проведении исследований по эффективному лечению и профилактике диабетической ретинопатии. Результаты DCCT, приведенные выше, свидетельствуют о роли поддержания нормогликемии у больных с сахарным диабетом 1 типа. Однако эти результаты получены у группы хорошо мотивированных и обученных больных. В реальной жизни большинство пациентов, страдающих сахарным диабетом, находится в состоянии субкомпенсации. Особенно это касается больных с СД 2 типа, людей пожилого и старческого возраста.

В заключение необходимо сказать, что перспективными направлениями в лечении ДР на сегодняшний день по-прежнему остается обучение пациентов и врачей, достижение максимально возможной высокой степени контроля глюкозы и артериального давления в течение всей жизни больного, обеспечение пациентов самыми современными сахароснижающими препаратами и средствами самоконтроля, обязательное и своевременное проведение скрининга и мониторинга пациентов, изучение патогенеза и разработка новых эффективных препаратов и методик лечения.