проф., д.м.н., зав. отделением диабета Института детской эндокринологии
клинический ординатор Института детской эндокринологии
аспирант Института детской эндокринологии
к.б.н., в.н.с. лаборатории генетики и клинической иммунологии
к.б.н.
MODY (Maturity-onset diabetes of the young) представляет из себя гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов, и характеризуется дисфункцией бета-клеток, c началом в молодом возрасте (до 25 лет) и аутосомно-доминантным наследованием. В настоящее время много работ посвящается нетипичным проявлениям сахарного диабета и трудностям дифференциального диагноза. Пациенты с MODY, как правило, не имеют избыточной массы тела, однако, по мере распространения ожирения в популяции, различные формы сахарного диабета, в том числе и диабет типа MODY, будут также сочетаться с ожирением, что видоизменяет клиническую картину заболеваний. В данной статье приводится клинический случай сахарного диабета у мальчика 13 лет, который демонстрирует особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2 типа.
MODY is a heterogeneous group of diseases that stem from certain genetic mutations and are characterized by beta-cell dysfunction, early clinical onset (before the age of 25) and autosomal dominant inheritance. Nowadays many studies address atypical variants of diabetes mellitus (DM) and consequential problems in differential diagnosis. Though generally patients with MODY have normal body weight, the ongoing spread of obesity will probably produce comorbid forms and thus alter clinical picture. We present a case of DM in a 13-year-old patient that characterizes development of MODY3 in type 2 DM-like phenotype.
До недавнего времени все случаи сахарного диабета (СД) в детском возрасте относили к диабету 1 типа (CД1), однако в последнее десятилетие стало очевидно, что не весь диабет относится к аутоиммунной форме заболевания и приводит к деструкции β-клеток поджелудочной железы с абсолютной недостаточностью инсулина. В настоящее время у детей и подростков все чаще идентифицируют СД 2 типа (CД2), а также диабет взрослого типа у молодых лиц – MODY (Maturnity-onset diabets of the young). По данным Pearson E., McAlpine R., cреди пациентов до 35 лет с впервые выявленным диабетом преобладает СД1, который составляет 74% от всех случаев; СД2 менее распространен среди пациентов молодого возраста, но вероятность развития увеличивается с возрастом и степенью ожирения; MODY встречается наиболее редко, его частота составляет 0,3–2,4%, хотя эти цифры, вероятнее всего, занижены, в связи с высокой стоимостью генетического исследования [
СД1 характеризуется абсолютной недостаточностью секреции инсулина. Начинается остро, часто с кетоацидоза, с высокими показателями гипергликемии. У 85–90% людей с гипергликемией выявляются серологические маркеры аутоиммунного процесса – антитела к глютаматдекарбоксилазе (GAD), осторовково-клеточные цитоплазматические аутоантитела (ICA), антиинсулиновые антитела (IAA) [
СД2 развивается в связи с дисфункцией β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентностью. Большинство пациентов, которым был установлен диагноз СД2, имели избыточную массу тела или ожирение. СД2 также ассоциируется с артериальной гипертензией, дислипидемией, неалкогольной жировой болезнью печени, синдромом поликистоза яичников [4, 5].
MODY представляет из себя гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов и характеризующихся дисфункцией β-клеток, началом в молодом возрасте (до 25 лет), аутосомно-доминантным наследованием [
В настоящее время много работ посвящается нетипичным проявлениям СД и трудностям дифференциального диагноза. Так, например, в работе Bowden S.A., Hoffman R.P. описан клинический случай сочетания СД1 с наличием мутации в гене, характерном для MODY3, у подростка с ожирением [
У мальчика с отягощенным семейным анамнезом по СД2 и избыточной массой тела впервые в возрасте 11 лет при диспансерном обследовании выявили повышение гликемии натощак до 6,8 ммоль/л. Вес при рождении составлял 3900 г, рост 52 см. Гипергликемии в неонатальном возрасте не отмечалось. Выявленная в 11 лет гипергликемия не сопровождалась полидипсией, полиурией. Избыточная масса тела отмечается с 3 лет, когда в связи с бронхиальной астмой ребенок получал ингаляционную гормональную терапию (Флексатид), в настоящее время гормональной терапии не получает.
Папа мальчика, с избыточной массой тела, страдает СД с 26 лет, в течение 6 лет получал глибенкламид в дозировке 10 мг/сут, затем в 32 года в связи с неэффективностью терапии и развившимися сосудистыми осложнениями был переведен на базисно-болоюсную инсулинотерапию человеческими генно-инженерными инсулинами средней продолжительности (инсулин-изофан) и пи короткого действия в общей суточной дозе 0,5–0,6 ЕД/кг. Имеются специфические осложнения СД: препролиферативная ретинопатия (состояние после лазеркоагуляции сетчатки обоих глаз в возрасте 35 лет), диабетическая полинейропатия, синдром диабетической стопы, нейроишемическая форма. Уровень гликемии в настоящее время колеблется от 4 до 8 ммоль/л. Гликированный гемоглобин HbA1c в августе 2011 – 7,1%, индекс массы тела (ИМТ) 26,5 кг/м2. При проведении пищевой нагрузки завтраком с углеводами получены следующие результаты: глюкоза натощак – 10,4 ммоль/л, на 120 мин – 15,0 ммоль/л; С-пептид натощак – 1,1 нг/мл, на 120 мин – 2,0 нг/мл (табл. 2). Таким образом, спустя 10 лет от манифестации СД на фоне проводимой инсулинотерапии выявляется сохранная секреция собственного инсулина без гиперинсулинизма и инсулинорезистентности.
У двоюродного деда по линии отца в 29 лет диагностирован СД2, последние 16 лет находится на инсулинотерапии. У двоюродной бабушки по отцовской линии также отмечалось транзиторное повышение уровня глюкозы на фоне стресса. Со стороны матери случаев СД не выявлено, но у бабушки и прабабушки по материнской линии отмечается ожирение.
Пробанд через 4 месяца после выявления повышенного уровня гликемии натощак был обследован в ФГБУ ЭНЦ. Гликемия натощак составляла 7,1 ммоль/л, HbA1c – 6,7% ИМТ 26 кг/м2 (SDSимт +2,4). Артериальное давление 120/70 мм рт. ст. Проявления acantosis nigricans на коже не отмечалось. Уровни общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП находились в пределах нормы, выявлено повышение уровня триглицеридов (2,9 ммоль/л при норме – 0,05–2,26 ммоль/л). При проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с нагрузкой глюкозой (75 г) уровень гликемии натощак – 7,1 ммоль/л, через 2 ч – 12,8 ммоль/л; уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак – 6,7 мкЕ/мл, через 2 ч – 41,4 мкЕ/мл; С-пептид натощак – 2 нг/мл; через 2 ч – 6,1 нг/мл (табл. 3). Индексы инсулинорезистентности: Matsuda=4,26 (N>3,4), HOMA=2,11 (N<3,2), Karo 0,6 (N>0,3), таким образом, гликемический профиль характерен для СД, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности не выявлено.
Пациенту назначен метформин в дозе 1000 мг/сут.
Повторное обследование проведено через 9 месяцев. Контроль СД был недостаточным: диету не соблюдал, метформин принимал в дозе 500 мг/сут в связи с диспептическими явлениями. Уровень HbA1c повысился до 7,8%. ИМТ составил 27,34 кг/м2, SDSИМТ +2,67, прибавка массы тела за 9 месяцев – 7 кг. Артериальное давление в пределах 130/90–140/100 мм рт.ст. При проведении ОГТТ с нагрузкой глюкозы (75 г) уровень гликемии натощак составил 7,7 ммоль/л, максимальный уровень глюкозы 17,0 ммоль/л на 60 мин; базальный уровень инсулина – 4,7 мкЕ/мл, максимальный уровень инсулина 27,7 мкЕ/мл на 90 минуте; базальный уровень С-пептида – 2 нг/мл, максимальный уровень С-пептида – 5,6 нг/мл на 120 мин (табл. 4).
Глюкозурии, кетонурии, микроальбуминурии не отмечалось. Значения липидного профиля находились вне пределов нормальных значений: триглицериды 2,5 ммоль/л (при норме 0,05–2,26 ммоль/л), общий холестерин 5,7 ммоль/л (при норме 3,3–5,2 ммоль/л), холестерин ЛПНП 3,3 ммоль/л (при норме 1,1–3,0 ммоль/л). При инструментальном обследовании установлен жировой гепатоз печени. GAD, ICA, IAA не выявлены. Таким образом, за 9 месяцев отмечалось нарастание уровня HbA1c, массы тела, появление артериальной гипертензии, нарастание дислипидемии.
Учитывая наличие СД в трех поколениях, а также отсутствие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, проведено молекулярно-генетическое исследование гена HNF-1α. Методом ПЦР и последующего прямого секвенирования выявлена гетерозиготная инсерция (ins 1 bp CCA→CCCA), приводящая к сдвигу рамки считывания: Pro 291 frame shift, в гене HNF-1α, что определяет диагноз MODY3. Та же мутация выявлена у отца. Родственники второй степени родства не обследованы.
У детей с нарушением углеводного обмена в сочетании с ожирением может диагностироваться СД2 либо дебют СД1 на фоне ожирения. У нашего пациента в течение 4 месяцев наблюдения отмечалась гипергликемия без глюкозурии, кетонурии и кетоацидоза, а также отсутствие полидипсии, полиурии, потери веса, характерных для СД1. В ходе проведенного обследования антитела к GAD, ICA, IAA не были обнаружены, однако отсутствие аутоантител не является абсолютным диагностическим критерием [
Наличие высокой семейной концентрации СД (диабет у отца и двоюродного деда, транзиторное нарушение углеводного обмена у двоюродной бабушки), отсутствие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, отсутствие acantosis nigricans позволили предположить наличие у ребенка и его отца моногенной формы СД. Установление подтипа MODY имеет важное значение при выборе терапевтической тактики и определения прогноза течения заболевания. Пациенты с диабетом типа MODY2 в детском и подростковом возрасте в большинстве случаев могут находиться только на диете, а больные СД MODY1 и 3 часто оказываются чувствительны к препаратам сульфонилмочевины [
Развитие MODY2 связано с мутацией гена глюкокиназы. Средний уровень гликемии находится в пределах 5,5–8 ммоль/л, гипергликемия, как правило, не прогрессирует [7,13]. HbA1c находится, в основном, чуть ниже или чуть выше верхнего предела нормы (5,5–5,7%), повышение уровня глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста через 2 часа после нагрузки глюкозой незначительно [
MODY 1 (HNF-4α) и MODY 3 (HNF-1α) имеют схожий фенотип, так как ген HNF-4α регулирует экспрессию гена HNF-4α, за исключением того, что при MODY1 отсутствует низкий почечный порог, однако глюкозурия не является обязательным проявлением MODY3. Возраст манифестации MODY1, как правило, выше [
Ядерный фактор-1α гепатоцитов (HNF-1α) является фактором транскрипции, который участвует в экспрессии нескольких генов печени, также действует как слабый трансактиватор гена инсулина. У лиц с развившимся диабетом и у носителей мутаций в ответ на введение глюкозы выявляется нарушение секреции инсулина. До 10-летнего возраста большинство носителей имеют нормогликемию натощак, у детей старшего возраста гликемия натощак незначительно превышает верхнюю границу нормы, затем отмечается прогрессирующее нарушение углеводного обмена вследствие нарушения толерантности к глюкозе. При проведении ОГТТ выявляется тип кривой, характерный для диабета, C-пептид натощак находится в пределах нормы, инсулинорезистентности не выявляется [9, 19]. Больные MODY 3, как правило, не имеют избыточной массы тела [
Принимая во внимание наличие у ребенка, у которого обнаружена мутация в гене HNF-1α, наличие избытка массы тела, повышенного артериального давления, нарушение липидемического профиля, можно предполагать сочетание CД2 и тип MODY3. Однако по мере распространения ожирения в популяции различные формы СД, в том числе СД1 и диабет типа MODY, будут также сочетаться с ожирением, что видоизменяет клиническую картину заболеваний. Bowden SA, Hoffman RP описали клинический случай, когда у 17-летней девочки с ожирением (ИМТ 36,4 кг/м3), с отягощенной наследственностью по СД2 (у отца, бабушки, тети и дяди), положительными аутоантителами была выявлена мутация в гене HNF-1α [
У отца, имеющего ту же мутацию, СД диагностирован позже, чем у сына – в 26 лет. На фоне низкой комплаентности (больной никогда не соблюдал диету), терапия глибенкламидом была недостаточно эффективной. Однако даже спустя 10 лет от диагностики диабета пациент имел значимый уровень С-пептида, хотя и вдвое ниже, чем у сына. Быстро развившаяся ретинопатия (через 6 лет) является, очевидно, следствием декомпенсации СД в первые годы заболевания. Следует также отметить достаточно стабильное течение диабета – при отсутствии самоконтроля уровень HbA1c на инсулинотерапии был 7,1%, и невысокую потребность в инсулине – 0,5 Ед/кг массы тела.
Представленный клинический случай демонстрирует необходимость проведения молекулярно-генетического исследования у детей и подростков с фенотипом СД2 на MODY при отсутствии инсулинорезистентности в случае доминантного наследования в семье.
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов при подготовке публикации.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.