Различными типами сахарного диабета (СД) страдают около 14% беременных женщин [1]. В настоящее время отмечается рост данной патологии во время беременности, и, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, тенденции к снижению распространенности СД у беременных не наблюдается [1]. Беременные с СД относятся к группе высокого риска в акушерстве и заслуживают особого внимания при ведении беременности [1]. Во всем мире отмечается рост числа беременных с гестационным СД (ГСД). Увеличение числа беременных с данной патологией напрямую связано с ростом заболеваемости СД в мире, улучшением качества диагностики, высоким индексом массы тела женщин репродуктивного возраста, поздним планированием беременности и родов, увеличением сопутствующей патологии. ГСД является наиболее частым нарушением функции эндокринной системы у беременных. Распространенность ГСД в общей популяции в разных странах варьирует от 1% до 14%, составляя в среднем 7% [2]. Распространенность ГСД среди беременных женщин в Европе в 2010 г. достигала 20,7%, а к 2030 г прогнозируется рост ГСД до 49,3% [3]. В России распространенность ГСД не изучалась. 

Цель обзора: рассмотреть особенности нарушений гемостаза при физиологической беременности и беременности на фоне синдрома гипергликемии: СД 1 типа (СД1), СД 2 типа (СД2), ГСД. 

Залогом физиологического течения беременности является нормальное функционирование системы сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. При патологической беременности, в частности, у беременных с нарушениями углеводного обмена, возникают изменения физиологических адаптационных механизмов к предстоящей кровопотере в родах [4]. 

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз первым страдает при любых отклонениях от течения нормальной беременности. Доказано, что при физиологической беременности гемокоагуляционные изменения, связанные с гестационным процессом, поддерживаются фетоплацентарным комплексом [5, 6]. Изменения гемостаза во время беременности являются адаптационным процессом [5], который заключается, главным образом, в возрастании тромбоцитарной активности в III триместре, усилении прокоагулянтных свойств эндотелия, увеличении содержания факторов свертывания крови IX, VIII, VII, X, V, фибриногена, D-димера (специфический продукт расщепления плазмином поперечно-сшитого (нерастворимого) фибрина), снижении концентрации протеина S (витамин К-зависимый одноцепочечный плазменный гликопротеин, является кофактором протеина С) и непосредственно перед родами наблюдается снижение концентрации антитромбина (ингибитор реакций каскада процессов коагуляции) [7]. Уже с 12 недели гестации начинает повышаться концентрация фибриногена плазмы [8]. Увеличение концентрации фибриногена достигает пика в конце беременности (до 4–6 г/л). Ускоренный синтез фибриногена является компенсаторной реакцией в ответ на отложение в сосудах плаценты фибрина под влиянием высокого уровня гестагенов [8–11]. Во II и III триместрах беременности отмечено укорочение времени общей свертываемости крови: активированного времени рекальцификации (АВР) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), что, возможно, связано с ростом активности XII, XI, IX, VIII и Х факторов, участвующих в образовании фактора Ха по внутреннему пути [12–14].

Т.П. Бондарь и соавт. в 2012 г. выполнено исследование плазменного гемостаза у 152 здоровых беременных. Полученные результаты свидетельствовали об увеличении концентрации фибриногена в плазме до родов и в первые сутки после родов на 80% и его постепенном снижении к пятому дню, незначительном укорочении протромбинового времени и повышении протромбинового индекса до родов, в первые и пятые сутки после родов, в сравнении с показателями в III триместре беременности. Эти данные свидетельствуют об активации внешнего пути свертывания крови во время родов. Параллельно повышению концентрации фибриногена и активности внешнего пути коагуляции повышается и активность внутреннего механизма свертывания крови, что находит отражение в укорочении параметров активированного времени рекальцификации и активированного парциального тромбопластинового времени. К пятому дню после родов эти показатели удлинялись. Активность антитромбина III и протеина С не выходила за рамки референсных границ, но после родов наблюдалось снижение активности антитромбина III на 10%, а протеина С на 20%. Уровень D-димера существенно не менялся до родов и в послеродовом периоде. Отмечена тенденция к снижению XIIa-зависимого фибринолиза в конце беременности и в процессе родов, на пятые сутки активность фибринолиза возвращалась к норме [15].

Основными структурно-функциональными единицами первичного звена гемостаза являются тромбоциты и эндотелий кровеносных сосудов. Эндотелий предотвращает контактную активацию факторов свертывания крови, обладает способностью поддерживать вазомоторный баланс и сосудисто-тканевой гемостаз за счет аутокринных и эндокринных влияний [16, 17]. Эндотелий продуцирует простациклин (PGI2) – основной ингибитор внешнего пути активации коагуляционного гемостаза; тромбомодулин модулирует тонус гладкомышечных элементов сосудистой стенки [18]. Основным модулятором большинства функций эндотелия считается оксид азота (NO) – самый мощный из всех известных вазодилататоров. На ранней стадии дисфункции эндотелия уровень NO повышается, что говорит о компенсаторной реакции организма, при истощении компенсаторных возможностей организма – снижается. Гипопродукция NO может возникать под действием высоких концентраций глюкозы, липопротеидов низкой плотности и ишемии, что приводит к повышению тонуса сосудов и свертываемости крови. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению микроциркуляции и повышенной склонности к тромбообразованию за счет снижения тромборезистентности эндотелия [19] и играет ключевую роль в развитии острых (инфаркт миокарда, инсульт) и хронических осложнений СД [20]. По данным Н.Н.Петрищева, нарушения эндотелия заключаются в дисбалансе между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов, таких как: регуляция системы кровообращения, участие в поддержании сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществление барьерной функции [21]. Факторами, вызывающими эндотелиальную дисфункцию у беременных, могут быть цитокины, гипергомоцистеинемия, ишемия/гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия), гипергликемия, гипертензия, эндогенные интоксикации (почечная недостаточность, панкреатит и др.), экзогенные интоксикации (курение и др.) [22–29].

Существует нитрит-редуктазная (L-аргинин/оксид азота) система регенерации оксида азота, роль которой возрастает при дефиците кислорода. Именно этой системе в настоящее время отводится ведущая вазорегуляторная роль в период гестации. Известно, что при нормально протекающей беременности возрастает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что способствует увеличению плазмы и общего объема воды в организме. На фоне активации РААС у беременных отмечается снижение общего периферического сопротивления (ОПСС) и АД, что объясняют как снижением у беременных ответа на вазоконстрикторные пептиды и амины, так и интенсификацией системы L-аргинин/оксид азота, обусловленной повышением уровней плацентарного лактогена, эстрогенов, пролактина, прогестерона [30]. С дисфункцией эндотелия все чаще ассоциируются такие осложнения беременности, как плацентарная недостаточность и гестоз. Системная дисфункция эндотелия может и предшествовать беременности, являясь одним из патогенетических механизмов формирования метаболического синдрома, достаточно распространенного среди женщин репродуктивного возраста (до 20% по данным R. Hougl (США)) [30]. Известно, что гормоны гестации формируют инсулинорезистентность. В 2007 г. получены данные, свидетельствующие о том, что при инсулинорезистентности (которая сопровождает беременность) снижено содержание оксида азота и нарушена эндотелийзависимая вазодилатация. Это, возможно, может быть обусловлено подавляющим влиянием свободных жирных кислот (СЖК) на активность NO-синтетазы [31]. Дисфункция эндотелия стимулирует выброс эндотелина (с соответствующим развитием гипертензии), тромбоксана, ангиотензина II, тормозит продукцию оксида азота и приводит к ишемии плаценты, присоединению гестоза [32]. 

Другой важной структурно-функциональной единицей гемостаза являются тромбоциты. Как известно, тромбоциты – это безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, имеющие множество функций и сложный метаболизм. Тромбоциты накапливают и секретируют протеины – фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоксан А2 (TrA2), 4-й тромбоцитарный фактор, β-тромбоглобулин (β-ТG) и тромбоцитарный фактор роста [17]. Антикоагулянтный потенциал эндотелия способствует циркуляции тромбоцитов в неактивном состоянии при физиологической беременности. При нарушении антикоагулянтного потенциала эндотелия происходит адгезия тромбоцитов к поврежденному участку и их последующая активация [33]. На протяжении беременности отмечается уменьшение количества тромбоцитов, связанное с увеличением объема циркулирующей крови во время беременности и нахождением тромбоцитов в маточно-плацентарном кровотоке [34]. Во время гестационного процесса количество тромбоцитов не выходит за рамки физиологической нормы и к 40-й неделе беременности уровень тромбоцитов достигает 195±4,3×109/л, при этом отмечено уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов [35]. Wallaschofski H. и соавт. [36] объясняют снижение числа тромбоцитов при физиологической беременности агрегацией тромбоцитов, которая происходит под влиянием прогестерона и пролактина. Эти гормоны способны вызывать агрегацию тромбоцитов без добавления индукторов агрегации. Подобная активность тромбоцитов отмечена Лифенко Р.А. в I–II триместрах, когда агрегация тромбоцитов практически соответствует показателям у небеременных женщин во II фазу менструального цикла, но к III триместру этот показатель может снижаться [37]. Механизмы повышения агрегации тромбоцитов при сахарном диабете у беременных остаются не вполне ясными. Доказано, что увеличение функциональной активности тромбоцитов сопровождается возрастанием содержания кальция в цитоплазме, что индуцирует биосинтез тромбоксана кровяными пластинками, повышая их агрегацию [20]. 

Одним из факторов, влияющих на активацию эндотелиальной дисфункции, является гомоцистеин (ГЦ) [38]. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) может приводить к осложнениям беременности, повышению коагуляционного потенциала крови и нарушению функции эндотелия сосудов [38]. ГГЦ напрямую связана с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности антитромбина III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2, что вызывает микротромбообразование и нарушение микроциркуляции. Эти изменения играют существенную роль в патологии спиральных артерий плаценты и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения [38].

Гипергликемия является наиболее важным фактором дисфункции эндотелия. Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Гипергликемия вызывает образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ), которые накапливаются в тканях и приводят к активации окислительного стресса [39, 40]. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и ростовых факторов, что вызывает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [41]. Морфологические изменения сосудистого эндотелия при эндотелиальной дисфункции на фоне диабета характеризуются усилением адгезии лейкоцитов, тромбоцитов и отложением фибрина на поверхности эндотелия, повышенной пролиферацией эндотелиоцитов, увеличением количества многоядерных клеток эндотелия, утолщением базальной мембраны, увеличением площади поверхности эндотелиоцитов, повышенной текучестью их мембран и увеличением проницаемости капиллярной стенки [21, 42]. 

По литературным данным, первые признаки эндотелиальной дисфункции у больных СД1 появляются через 5–6 лет от начала заболевания. По данным И.П. Роговой, развитие тяжелой эндотелиальной дисфункции, нарушения тромбоцитарного гемостаза возникают рано, уже при длительности СД1 до 5 лет, и сопровождаются гиперкоагуляцией [43]. Снижение количества тромбоцитов, наблюдаемое при НbА1с более 7,0%, сопровождается повышением агрегации тромбоцитов с АДФ и адреналином, что связано с гликозилированием белков тромбоцитарной мембраны, активацией метаболизма арахидоновой кислоты, приводящих к повышенной активности тромбоцитов. При СД изменяется не только функциональная активность тромбоцитов, но и повышаются факторы коагуляции, уменьшается фибринолитическая активность плазмы, повышается концентрация фибриногена, возрастают протромбиновый индекс и показатель гематокрита [44].

Как известно, возникновение осложнений у беременных с СД1 связывают с гемостатическими и микроциркулярными нарушениями, возникающими вследствие локального образования микросгустков [45, 46], что приводит к развитию дистресса плода, тяжелым формам позднего гестоза, способствует прогрессированию сосудистых осложнений диабета, обуславливает высокую перинатальную заболеваемость и смертность, повышает риск инвалидизации женщин после родов [4]. По данным исследования A. Bronisz и соавт., при обследовании 31 беременной женщины с диабетом и 24 здоровых беременных было выявлено, что у беременных с СД1 без микроангиопатий и хорошим метаболическим контролем, уровень фибриногена и тканевого активатора плазминогена, а также изменения в активности ингибитора активатора плазминогена-1 аналогичны тем, которые встречаются при физиологической беременности. Состояние системы гемостаза у беременных с СД1 в большей мере определяется уровнем гипергликемии, чем длительностью патологического процесса и содержанием холестерина (ХС) [47]. Отмечено, что степень риска гиперкоагуляции у беременных с СД1 зависит от степени нарушения углеводного обмена (НbА1с выше 7,0%), липидного обмена (ХС более 6,5 ммоль/л) и наличия альбуминурии (30–300 мг/сутки) [46]. В настоящее время доказано, что независимо от глубины нарушений углеводного обмена, даже при незначительной гипергликемии мать находится в зоне высокого риска по развитию диабетической фетопатии [48]. В связи с высокой распространенностью нарушений углеводного обмена у беременных, большой интерес представляет изучение нарушений системы гемостаза у беременных с ГСД. Однако, подобных работ мало.

A.G. Gader и соавт. при исследовании системы гемостаза у 152 беременных с ГСД и 100 женщин с физиологической беременностью в III триместре беременности отметили, что изменения гемостаза на фоне ГСД характеризуются более высоким уровнем фибриногена, протеина S, по сравнению с нормальной беременностью [49]. Bin Liu и соавт. [50] показали, что при ГСД при гипергликемии в ворсинах плаценты запускается синтез белка аннексина А2, который в дальнейшем влияет на фибринолиз. У беременных с СД аннексин А2 приводит к повышению активности плазмина и, таким образом, препятствует тромбообразованию [51] (путем связывания тканевого активатора плазминогена и плазминогена [52]). 

Таким образом, по данным литературы, у беременных с нарушениями углеводного обмена преобладают нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, которые играют ведущую роль в развитии диабетической фетопатии, приводят к значительным нарушениям адаптации новорожденных в раннем постнатальном периоде. 

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов при написании данной статьи.