Хорошо известно, что ПСМ могут оказывать сахароснижающий эффект только при сохраненной способности инсулярного аппарата поджелудочной железы к секреции гормона. ПСМ стимулируют секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки (SUR), которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран [23]. Как показали исследования последних лет, SUR1 – субъединица К+АТФ-канала β-клетки – связывает с высокой константой сродства ПСМ, однако эта константа различна для разных ПСМ. Самой слабой константой обладает препарат 1 генерации – толбутамид, самой высокой – глибенкламид, по-видимому, этим фактом и объясняются различия в сахароснижающей активности препаратов, поскольку, чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его ингибирующее влияние на К+АТФ‑канал и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в β-клетки ионов Са++, что чревато развитием гипогликемических состояний, являющихся основным побочным эффектом препаратов этой группы. 

Гипогликемия может вызывать развитие сердечно-сосудистых осложнений за счет нескольких механизмов. Во-первых, при гипогликемии происходит выброс катехоламинов, которые повышают сердечную сократимость, усиливают сердечный выброс и нагрузку на миокард, что может приводить к развитию ишемии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца. Гипогликемия также ассоциируется со значительным удлинением интервала QT у пациентов с СД как с высоким риском желудочковых тахикардий и внезапной смерти, так и без него. Повышение секреции катехоламинов и гиперинсулинемия могут приводить к развитию гипокалиемии, потенцирующей нарушения сердечной реполяризации, во время гипогликемии. Было показано повышение таких маркеров воспаления, как С-реактивный протеин, интерлейкин-6 (IL-6), IL-8, фактор некроза опухолей-α (TNF-α), эндотелин-1 при развитии гипогликемии, потенцирующих повреждения эндотелия и нарушения в коагуляции и функции тромбоцитов, что ведет к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [24].

Вместе с тем, данные больших клинических исследований относительно влияния сахароснижающей терапии на риск развития гипогликемии и ССО весьма противоречивы. В ретроспективном анализе 14 670 пациентов с ИБС, включенных в Bezafibrate Infarction Prevention Study, гипогликемия, определяемая как уровень гликемии <70мг% (3,9 ммоль/л), была предиктором повышения всех видов летальности (НR:1,84), но не повышения смертности от ССО [25]. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) сердечно-сосудистая летальность была выше у больных с тяжелой гипогликемией независимо от интенсивности лечения СД2 [26]. Интересно, что относительный риск смерти, связанный с тяжелой гипогликемией, был выше в группе стандартной терапии, чем в группе интенсивного лечения (2,87 против 1,28), несмотря на большее количество эпизодов тяжелой гипогликемии в последней. В исследовании VADT (The Veteran Affairs Diabetes Trial) также отмечено повышение случаев тяжелой гипогликемии в группе интенсивного лечения без достоверной разницы в ССО между исследуемыми группами [27]. Это говорит о том, что тяжелые гипогликемии сами по себе могут быть связаны с летальностью у определенных пациентов, а не используемые стратегии лечения (стандартные или интенсивные). Анализируя эти результаты постфактум, можно заключить, что более подвержены катастрофическим последствиям гипогликемии пациенты более пожилого возраста, чаще женского пола, с большей длительностью диабета, более высоким уровнем HbA1c и низким клиренсом креатинина. Однако именно эти пациенты, ввиду длительности анамнеза СД2, плохой компенсации и наличия осложнений, нуждаются в максимально эффективной и безопасной терапии. Поэтому вопрос выбора препарата сульфонилмочевины у них является особенной актуальным.

С этой точки зрения препаратом выбора следует признать глимепирид (Амарил), относящийся к группе ПСМ 3 генерации, однако отличающийся рядом особенностей, благодаря которым его применение как в комбинации с метформином, либо инсулином, так и при монотерапии характеризуется минимальным риском развития гипогликемических состояний. В этом отношении глимепирид продемонстрировал уникальные свойства. С одной стороны, препарат обладает достаточно высокой константой сродства к SUR, которая, тем не менее, в 3–4 раза ниже таковой для глибенкламида, с другой стороны – для глимепирида характерно самое высокое соотношение констант диссоциации и ассоциации с SUR (Koff/Kon), превышающее таковое для глибенкламида в 3–4 раза [28]. Константа ассоциации (Kon) с SUR – в 2,5–3 раза ниже, а константа диссоциации (Koff) в 8–9 раз выше для глимепирида, чем для глибенкламида, что и обуславливает более быстрый и короткий стимулирующий эффект препарата на секрецию инсулина. Благодаря таким кинетическим характеристикам, на фоне применения глимепирида значительно реже и слабее выявляются гипогликемические состояния, чем при использовании других ПСМ. При изучении кинетических характеристик глимепирида исследовательская группа G. Müller [28] выявила, что Амарил взаимодействует с особой субъединицей SUR (SUR X) на β-клетке, с молекулярной массой 65 kDa, тогда как ПСМ 1-й и 2-й генерации связываются с субъединицей SUR (SUR 1) на β-клетке, с молекулярной массой 140 kDa. В четырехлетнем популяционном проспективном исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с СД2 (30 768 пациентов, обращавшихся за медицинской помощью в стационар с симптомами тяжелой гипогликемии) терапия глимепиридом в 6,5 раз реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом – 0,86 и 5,6 эпизодов соответственно на 1000 пациентов в год [29].

С момента начала применения ПСМ не стихают острые дискуссии относительно способности препаратов этой группы оказывать внепанкреатический эффект, независимый от стимуляции секреции инсулина. Подтверждением этого являются многочисленные наблюдения о снижении инсулинемии при длительном применении ПСМ без ухудшения гликемического контроля [30]. Инсулиноподобные эффекты и повышение чувствительности к инсулину на фоне ПСМ были продемонстрированы во многих исследованиях [31–35], однако молекулярные механизмы этих эффектов ПСМ остаются малоизученными. Оценивая экстрапанкреатический эффект различных ПСМ по отношению выброс инсулина/скорость снижения гликемии, Müller G. и соавт. показали, что Амарил обладает наиболее выраженным инсулиноподобным действием, поскольку отношение инсулин/гликемия составило для глимепирида 0,03, для гликлазида 0,07, для глипизида 0,11 и для глибенкламида 0,16 [28]. Показано, что ПСМ повышают активность ключевых ферментов липогенеза и гликогенеза, при этом данный эффект почти в 2 раза выше у глимепирида, чем у глибенкламида (в 3,5 и 1,9 раз соответственно) [31]. 

Повышение активности ферментов липогенеза и гликогеногенеза, а также скорости поглощения глюкозы в мышечной и жировой ткани сопряжено с повышением уровня внутриклеточного Са2+, что подтверждает роль SUR в реализации экстрапанкреатического эффекта действия ПСМ. Однако, было показано, что стимуляция транспорта глюкозы, липогенеза, гликогенеза, а также фосфорилирование инсулин-рецепторного субстрата-I (ИРС-I) под влиянием глибенкламида и глимепирида подавляется блокатором кальциевых каналов – диазоксидом на 43–73% и на 8–24% соответственно, тогда как стимулированное гликлазидом поглощение глюкозы задней четырехглавой мышцей у крыс в присутствии диазоксида практически нивелируется. Стимулированное глибенкламидом и глимепиридом повышение внутриклеточного Са2+ также снижается диазоксидом [28]. Поскольку стимулирующее действие ПСМ на утилизацию глюкозы и ее окисление под влиянием диазоксида при закрытии Са2+-каналов блокируется лишь частично, очевидно, что под влиянием глибенкламида и, в большей степени, глимепирида включаются также и независимые от влияния SUR на уровень внутриклеточного Са2+ сигнальные инсулиноподобные эффекты.

Инсулин оказывает свой биологический эффект за счет активации тирозинкиназы инсулинового рецептора, которая запускает цепочку последовательного фосфорилирования белков инсулин-рецепторного субстрата (ИРС-1 и ИРС-2), приводя к активации ключевого фермента в передаче инсулинового сигнала – фосфат­идил-ино­зитол-3-киназы (PI-3К). PI-3K катализирует образование фосфоинозитол-3-фосфата, действующего как вторичный мессенджер инсулина, который способствует транслокации глюкозного транспортера в клеточную мембрану, обеспечивая тем самым транспорт глюкозы в клетку, а также запускает активность каскада протеинкиназ, которые фосфорилируют и регулируют функцию многих клеточных белков, участвующих в процессах клеточного обмена, пролиферации и апоптоза [36]. Фосфорилирование ИРС-1 и активность PI-3K дозозависимо повышались в ответ на глибенкламид и, в большей степени, на Амарил: в 3,1 и 4,4 раза соответственно [28]. Вместе с тем, не выявлено непосредственного влияния глимепирида на число и аффинность инсулиновых рецепторов и аутофосфорилирование белков ИРС [37]. Возникает вопрос: каким же образом глимепирид индуцирует фосфорилирование ИРС, приводя к каскаду реакций инсулинового сигнала? Исследовательская группа Müller G. выявила в мембране адипоцитов крыс белок кавеолин – 29 kDa, который фосфорилировался по тирозину в 4,2 раза выше, по сравнению с базальным уровнем, в ответ на глимепирид [28]. Фосфорилирование кавеолина приводит к активации нерецепторной тирозинкиназы, которая высвобождается из связи с кавеолином и запускает фосфорилирование ИРС, что и обеспечивает, по всей видимости, экстрапанкреатический инсулинонезависимый эффект глимепирида (рис. 3). 

Таким образом, глимепирид, очевидно, оказывает инсулиноподобное действие, в основном, за счет связывания с мембранным белком кавеолином и, в меньшей степени, за счет связывания с SUR (учитывая минимальное влияние диазоксида на подавление его экстрапанкреатического эффекта), тогда как другие ПСМ проявляют свое внепанкреатическое действие за счет связывания с SUR, закрывая КАТФ-каналы и повышая уровень внутриклеточного Са2+, в соответствии со степенью сродства к рецептору.

К+АТФ-каналы присутствуют на плазматических мембранах многих тканей, таких как жировая ткань, гладкая и скелетная мускулатура, мозговые и миокардиальные клетки. Естественно предположить возможность негативного влияния вызываемого ПСМ закрытия К+АТФ‑каналов и повышения концентрации внутриклеточного Са на состояние миокарда, особенно в условиях ишемии. Многие авторы изучали роль К+АТФ-каналов в ходе адаптации сердечной мышцы к ишемии [38, 39]. При высокой концентрации АТФ в сердечных миоцитах, К+АТФ-каналы закрыты. Они открываются в различных ситуациях: уменьшение концентрации АТФ, накопление лактата, активация рецептора аденозина A1. В условиях гипоксии или ишемии миокарда снижение внутриклеточного содержания АТФ приводит к открытию К+АТФ-каналов. Выход ионов К+ из клеток миокарда инициирует реполяризацию клеточной мембраны, предотвращая вхождение ионов Са++, укорачивая потенциал действия и амплитуду сокращений мио­кардио­цита, что эффективно снижает потребность миокарда в кислороде и риск последующего его повреждения. Открытие К+АТФ-каналов индуцирует феномен так называемого ишемического прекондиционирования (ИПК), который представляет собой механизм эндогенной защиты миокарда от ишемического повреждения. Явление было впервые описано более двадцати лет назад, когда было обнаружено, что воздействие на миокард кратким эпизодом ишемии миокарда значительно уменьшало воздействие последующей длительной ишемии [40], приводя к значительному снижению размеров формирующегося острого инфаркта миокарда. Центральная роль К+АТФ-каналов в феномене ИПК была подтверждена исследованиями на линии мышей, с отсутствием гена Kir 6.2, у которых невозможно было индуцировать ИПК [41]. Кроме того, открытие К+-каналов снижает сосудистую резистентность, повышает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом [42]. Таким образом, К+АТФ-каналы играют протективную роль в отношении повреждения миокарда при ишемии, и вероятность негативного влияния ПСМ на состояние миокарда достаточно велика. Результаты современных исследований по изучению регуляции секреции инсулина [43] представляют К+АТФ‑канал как композицию двух типов субъединиц – порообразующей субъединицы Kir6.х. и регуляторной субъединицы, способной связывать сульфомочевину, и потому названной рецептором сульфонилмочевины – SUR. Эти субъединицы сте­рео­хи­ми­чески объединены в соотношении 4:4, образуя октаометрический комплекс из 4 пороформирующих субъединиц (Kir 6.2) и 4 регуляторных SUR субъединиц (рис. 4). Описано 2 гена, кодирующих порообразующие субъединицы Kir 6.1 и Kir 6.2, равно как и 2 гена, кодирующих SUR 1 и SUR 2. Электрофизиологические исследования показали, что различные комбинации Kir.X и SUR присутствуют в разных тканях. Kir 6.2 экспрессируются в β-клетках, сердце, мозге и скелетной мускулатуре, а Kir 6.1 формируют пору КАТФ‑канала в гладкой мускулатуре, хотя существуют данные, что в гладкой мускулатуре могут присутствовать и Kir 6.2, и Kir 6.1 субъединицы, формируя пору КАТФ‑канала с различными свойствами. SUR 1 образуют регулирующую субъединицу в β-клетках и некоторых видах нейронов, SUR 2A – в сердечной и скелетной мускулатуре, SUR 2B – в гладкой муску­латуре. 

SUR 1 и SUR 2 субъединицы канала имеют бензамид-связывающие места, но только SUR 1, входящий в структуру К+АТФ-канала β-клетки, способен связывать сульфонилмочевинную группировку (рис. 5). Логичным выводом из этих открытий следует, что препараты, имеющие в своей структуре бензамидную группировку, помимо сульфонилмочевинной, будут связываться с SUR К+АТФ-канала не только на β-клетке, но и на кардиомиоците и гладкомышечной клетке сосудистой стенки; и напротив, препараты, не имеющие в своей структуре бензамидной группировки, не способны связываться с SUR 2A К+АТФ-канала, локализованного в этих тканях (рис. 5). С этим фактом можно связать и минимальный экстрапанкреатический эффект ПСМ, схожих по структуре с толбутамидом, и возможный кардиотоксический эффект, обусловленный снижением ИПК на фоне ПСМ, содержащих бензамидную либо бензамидоподобную группировку (глибенкламид и глимепирид), которые при этом являются самыми эффективными препаратами этой группы, обладающими как панкреатическим, так и экстрапанкреатическим действием.

Клинические данные относительно ССО на фоне приема ПСМ чрезвычайно противоречивы: в Шведском исследовании 910 пациентов, наблюдавшихся более 6 лет после инфаркта миокарда, летальность на ПСМ была значительно ниже, чем на комбинации ПСМ с метформином [44], тогда как в Канадском исследовании 8866 пациентов, наблюдавшихся долее 5 лет, напротив – достоверно выше [45]. В популяционном Датском исследовании при изучении безопасности применения ПСМ на выживаемость после ИМ не было выявлено достоверных различий между различными ПСМ у 3930 пациентов с СД2 [46]. Напротив, в известном Флорентийском исследовании [47] отмечена более высокая летальность на фоне лечения метформином в комбинации с глибенкламидом, по сравнению с гликлазидом и глимепиридом (8,7, 2,1, 0,4% соответственно, p <0,0001). Серией экспериментальных исследований in vitro и in vivo показано, что Гм в сравнении с глибенкламидом не подавляет ИПК, несмотря на наличие бензамидоподобной группировки в его структуре и более выраженный экстрапанкреатический эффект [48–51]. Объяснением этого факта могут быть данные, свидетельствующие о неспособности глимепирида, ввиду особенностей его структуры, к закрытию митохондриальных К+АТФ‑каналов [50], играющих определяющую роль в феномене ИПК [52].

Наиболее частой причиной внезапной смерти, а также летальных исходов в острой стадии инфаркта миокарда являются аритмии [53], возникающие вследствие ишемии в результате активации К+АТФ-каналов, что приводит к потере ионов калия ишемизированными клетками миокарда и изменению электрофизиологического потенциала, результатом чего является развитие летальных кардиальных аритмий [54]. Таким образом, протективная роль КАТФ-каналов, обеспечивающих ИПК в условиях кратковременной ишемии, оказывается потенциально опасной в плане инициации желудочковых аритмий при развитии инфаркта миокарда. Как показали исследования последних лет, К+АТФ-каналы присутствуют не только на плазматической мембране кардиальных клеток, но также и на внутренних, митохондриальных мембранах миокардиоцитов, и хотя роль этих различных каналов в феномене ИПК не до конца выяснена, принято считать, что открытие митохондриальных К+АТФ‑каналов играет кардиопротективную роль [55], тогда как активация К+АТФ-каналов сарколеммы может быть проаритмогенной [56]. Препараты сульфонилмочевины, такие как глибенкламид и глимепирид, обладают сродством к SUR2A К+АТФ-каналов сарколеммы, благодаря чему закрывают калиевую пору канала, демонстрируя антиаритмическую активность, как в эксперименте, так и в клинических исследованиях [57–60]. Вместе с тем, выживаемость пациентов после перенесенного инфаркта миокарда оказалась хуже в группе больных, получавших глибенкламид по сравнению с глимепиридом в известном Флорентийском исследовании [47] при комбинированной терапии с метформином. Результаты исследования Zeller M. и соавт. [61] свидетельствуют также о меньшей частоте развития аритмий после ОИМ у пациентов, получавших глимепирид по сравнению с глибенкламидом. Логично предположить, что более выраженный кардиопротективный эффект глимепирида связан, с одной стороны, с отсутствием у него способности к блокаде митохондриального К+АТФ‑канала, благодаря чему не подавляется феномен ИПК, а с другой – возможностью закрытия К+АТФ-канала на сарколемме кардиомиоцита, благодаря чему предотвращается чрезмерная потеря калия и риск развития пост­ише­ми­чес­кой тахиаритмии (рис. 6).

Вопрос эффективности и безопасности лечения СД2 является наиболее актуальным в свете профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Анализ современной литературы позволяет сделать вывод о том, что одним из наиболее эффективных и безопасных современных сахароснижающих препаратов является глимепирид, обеспечивающий не только оптимальную сахароснижающую активность с минимальным риском гипогликемий, но и обладающий явной анитиаритмической активностью без ущерба для механизма ИПК – эндогенной защиты миокарда от ишемии. Сопоставляя все эти положительные эффекты препарата с его химической структурой, где вместо бензамидной боковой цепи присутствует бензамидоподобная структура (рис. 7) можно предполагать, что именно эта его особенность обеспечивает различную селективность к наружным (мембранным) и внутренним (митохондриальным) К+АТФ-каналам, благодаря чему, сохраняя ИПК, препарат обеспечивает еще и антиаритмический эффект, сохраняя при этом способность к стимуляции быстрой, кратковременной и эффективной секреции инсулина без риска развития гипогликемических состояний, являющихся самих по себе предикторами ССО.