Гормон мелатонин был выделен из материала бычьих эпифизов в 1958 г. Образуется мелатонин из L-триптофана через серотонин с участием арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AA-NAT; ключевой регуляторный фермент) и гидроксииндол-О-метилтрансферазы. У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг мелатонина, его концентрация в сыворотке крови ночью в 20 раз больше, чем днем. Циркадный ритм синтеза мелатонина контролируется супрахиазматическим ядром (СХЯ) гипоталамуса. Получая информацию об изменении освещенности от сетчатки, СХЯ передает сигналы через верхний шейный симпатический ганглий и норадренергические волокна в эпифиз. Активация эпифизарных β1-адренорецепторов ингибирует расщепление AANAT и увеличивает синтез мелатонина [2]. 

Помимо эпифиза, продукция мелатонина обнаружена в нейроэндокринных клетках сетчатки глаза, энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), клетках воздухоносных путей, тимуса, надпочечников, параганглиев, поджелудочной железы и других типах клеток, относящихся к диффузной нейроэндокринной системе. Лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты, клетки коркового вещества почек и другие неэндокринные клетки также способны вырабатывать мелатонин. Основным источником циркулирующего мелатонина является эпифиз. Ритмы секреции мелатонина, совпадающие с ритмом «свет-темнота», свойственны лишь эпифизу и сетчатке глаза [3]. 

Физиологические эффекты мелатонина опосредованы через мембранные и ядерные рецепторы. У человека обнаружено 2 типа рецепторов к мелатонину: MT1 (MTNR1A) и MT2 (MTNR1B). Рецепторы MT2 обнаружены в сетчатке глаза, различных отделах мозга, и считается, что именно через них устанавливаются циркадные ритмы [4]. Основной функцией мелатонина является синхронизация физиологических и метаболических процессов с суточными и сезонными ритмами [5, 6]. В частности, секреция мелатонина влияет на ритмы сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной систем [7]. 

Очевидное несовпадение суточных ритмов секреции мелатонина и инсулина связано с различиями биологических функций данных гормонов. В противоположность мелатонину, минимальный уровень инсулина у человека наблюдается в ночные часы, поскольку основная функция инсулина – контроль метаболизма в состоянии после еды, не должна реализоваться ночью. Показано, что нарушение нормального альянса между едой и временем суток со сдвигом обычных приемов пищи на 12 ч сопровождается повышением продукции инсулина у добровольцев [8]. Мелатонин обеспечивает синхронизацию метаболических процессов с ночным периодом, т.е. временем, запрограммированным у человека на голодание, и может оказывать тормозящий эффект на секрецию инсулина [9]. 

Установлен факт экспрессии MT-1- и MT-2-рецепторов мелатонина в островках поджелудочной железы у крыс [10] и мышей [11]. В островках человека экспрессируются MT1- и, в меньшей степени, МТ2-рецепторы [12, 13]. Экспрессия MT1-рецепторов свойственна главным образом α-клеткам [11, 12], МТ2‑рецепторы обнаружены в β-клетках [11, 13, 14]. Опыты in vitro демонстрируют ингибирующий эффект мелатонина на секрецию инсулина в β-клетках [13], клетках инсулиномы мышей (MIN-6) [12] и крыс (INS‑1) [15]. Однако в условиях целостного организма влияние мелатонина может быть не столь однозначным. Показано, что в перфузируемых островках человека мелатонин стимулирует секрецию и глюкагона, и инсулина [12]. Сообщалось об отсутствии эффекта мелатонина на секрецию инсулина в островках мышей линии ob/ob (модель ожирения и СД 2 типа (СД2)) [16]. Неоднозначность влияния мелатонина, по-видимому, объясняется многообразием сигнальных путей, через которые опосредуются его эффекты. Тормозящее влияние мелатонина на продукцию инсулина связано с ингибированием цАМФ- и цГМФ‑зависимых путей, а стимулирующее влияние опосредовано через G(q)-протеины, фосфолипазу С и IP [17].

Изменения секреции инсулина и гомеостаза глюкозы обнаружены у животных с удаленным эпифизом. Показано, что пинеалэктомия у крыс приводит к инсулинорезистентности печени, активации глюконеогенеза [18] и повышению уровня гликемии ночью [19]. Увеличение глюкозо-стимулированной секреции инсулина и нарушение амплитуды ее ритмов выявлено в культивируемых β-клетках крыс, подвергнутых пинеалэктомии [20]. Удаление эпифиза у крыс с моделью СД2 (линия OLETF) приводит к гиперинсулинемии и аккумуляции триглицеридов в печени [21]. Выдвинуто предположение, что материнский мелатонин может программировать циркадные ритмы энергетического обмена во внутриутробном периоде. У потомства мышей, подвергнутых пинеалэктомии, выявлено снижение глюкозо-стимулированной секреции инсулина, инсулинорезистентность печени и, как следствие, нарушенная толерантность к глюкозе в конце светлого периода суток [22]. 

У пациентов с артериальной гипертензией снижение ночной секреции мелатонина ассоциировано с повышением уровнем инсулина натощак и c индексом инсулинорезистентности HOMA [23]. 

Таким образом, представляется вероятным, что мелатонин способствует созданию наиболее оптимального режима энергетического обмена в условиях низкой секреции и высокой чувствительности к инсулину в ночные часы. 

Результаты молекулярно-генетических исследований показали связь между полиморфными вариантами генов рецепторов мелатонина и развитием СД2. Два варианта однонуклеотидного полиморфизма гена MT2 (MTNR1B): rs1387153 и rs10830963 ассоциированы с гликемией натощак, секрецией инсулина и СД2 в европейских популяциях. Установлено, что наличие аллеля Т локуса rs1387153 ассоциировано с уровнем глюкозы плазмы натощак (β=0,06 ммоль/л) и риском развития гипергликемии или СД2 (OR=1,2) [14]. Данные анализа десяти полногеномных исследований свидетельствуют, что наличие каждого аллеля G локуса rs10830963 гена MTNR1B ассоциировано с повышением уровня гликемии натощак на 0,07 ммоль/л, а также со снижением функции β-клеток, оцененной по индексу HOMA-B. Мета-анализ 13 исследований с дизайном «случай-контроль» показал, что наличие аллеля G в данном локусе повышает риск развития СД2 (OR=1,09) [24].

Таким образом, ген MTNR1B можно рассматривать как новый локус генетической предрасположенности к СД2. Степень влияния гена MTNR1B на риск развития заболевания довольно скромная, однако она вполне сопоставима с эффектом других «диабетогенных» генов. Более тесно связаны с риском СД комбинации генетических признаков, включающие MTNR1B и другие гены, ассоциированные с уровнем глюкозы натощак: GCK, GCKR, G6PC2 [25, 26]. 

Нарушения секреции мелатонина обнаружены при старении и ряде заболеваний человека, в числе которых сезонные аффективные и биполярные расстройства, деменция, нарушения сна, болевые синдромы, злокачественные новообразования [3]. Сложными изменениями секреции мелатонина характеризуется СД. В моделях СД1 у животных показано повышение уровня мелатонина в крови, а также увеличение экспрессии регуляторного фермента AA-NAT в эпифизе [17, 27, 28]. В эпифизах животных с абсолютной инсулиновой недостаточностью повышается экспрессия рецепторов инсулина, β1-адренорецепторов, а также циркадных генов PER1 и BMAL1 [17]. Введение инсулина в данной модели СД способствует нормализации уровня мелатонина в крови и экспрессии генов в эпифизе [27].

Иные изменения продукции мелатонина обнаружены при СД2. У крыс линии Goto Kakizaki (генетическая модель СД2) обнаружено снижение экспрессии рецептора инсулина и активности AA-NAT в эпифизе. Больные с СД2 имеют сниженный уровень мелатонина в крови [29]. Исследования с почасовым забором крови выявили резкое снижение ночной секреции мелатонина у мужчин с СД2 [30]. У больных с метаболическим синдромом выявлены нарушения секреции мелатонина, проявляющиеся отсутствием физиологических подъемов экскреции метаболита мелатонина 6-гидроксимелатонин-сульфата (6-СОМТ) с мочой в ночные часы [31]. Другие авторы, напротив, выявили гиперэкскрецию 6-СОМТ у пациентов с метаболическим синдромом [32]. Соотношение мелатонин/инсулин в плазме крови, забранной в 3 ч ночи, у пациентов с метаболическим синдромом оказалось пониженным. Различие ночных и дневных концентраций мелатонина обратно коррелировало с уровнем гликемии натощак [33]. 

Об изменениях экстрапинеальной продукции мелатонина при СД известно не много. Показано, что у крыс со стрептозотоциновым СД уровень мелатонина и активность AA-NAT в сетчатке снижаются, причем введение инсулина ликвидирует данные нарушения [34]. Изменения синтеза мелатонина в сетчатке при диабетической ретинопатии не изучены. Концентрация мелатонина в плазме у больных СД2 с пролиферативной диабетической ретинопатией оказался достоверно ниже, чем у больных без данного осложнения [35]. 

Таким образом, основные типы СД характеризуются разнонаправленными изменениями секреции мелатонина в эпифизе и концентрации мелатонина в крови. При обоих типах СД обнаруживается обратная взаимосвязь между продукцией инсулина и мелатонина, что позволяет предполагать наличие реципрокных отношений между этими гормонами. 

Влияние мелатонина на развитие СД1 изучено в экспериментах. Установлено, что мелатонин способствует повышению пролиферации β-клеток и уровня инсулина в крови у крыс со стрептозотоциновым СД [36]. Помимо стимуляции пролиферации β-клеток, мелатонин подавляет их апоптоз, а также стимулирует образование новых островков из протокового эпителия поджелудочной железы [27]. В модели СД, индуцированного стрептозотоцином у крыс в неонатальный период, мелатонин не влиял на секрецию инсулина, однако повышал чувствительность к инсулину и снижал уровень гликемии [37]. Протективное действие мелатонина на β-клетки может быть обусловлено, по крайней мере частично, антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом. Доказано, что у животных с СД мелатонин оказывает отчетливое антиоксидантное действие и способствует восстановлению нарушенного баланса антиоксидантов [38]. Подавляющее действие мелатонина на Тh1-лимфоциты позволяет двукратно продлить срок жизни пересаженных островков у мышей линии NOD [39]. 

Применение мелатонина в модели СД2 и метаболического синдрома (крысы линии Zucker) сопровождалось снижением уровня гликемии натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), свободных жирных кислот, инсулина, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) и концентрации провоспалительных цитокинов в крови. Кроме того, мелатонин снижал уровень лептина и повышал уровень адипонектина. Эти данные позволяют предполагать, что мелатонин оказывает благоприятный эффект на функцию жировой ткани, хроническое воспаление, чувствительность к инсулину, углеводный и жировой обмен [40, 41]. Мелатонин способствует снижению веса в моделях ожирения у животных [42]. По данным нерандомизированных исследований, прием мелатонина у пациентов с метаболическим синдромом сопровождается cнижением артериального давления, маркеров окислительного стресса [43], HOMA-IR и уровня холестерина [23]. Назначение мелатонина пролонгированного действия для лечения бессонницы у больных СД2 не оказывало влияния на уровень инсулина и С-пептида и сопровождалось достоверным снижением HbA1c через 5 мес. терапии [44]. 

Имеются данные о влиянии мелатонина на развитие сосудистых осложнений СД. Мелатонин препятствует активации процессов перекисного окисления липидов в сетчатке [45, 46], улучшает электрофизиологические свойства и снижает продукцию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сетчатке в условиях гипергликемии [47]. Введение мелатонина крысам со стрептозотоциновым СД препятствует росту мочевой экскреции альбумина [47, 48]. В почках животных с СД мелатонин уменьшает окислительный стресс [48] и препятствует активации синтеза фиброгенных факторов: ТФР-β, фибронектина [47]. В условиях окислительного стресса и воспаления гормон оказывает защитный эффект на эндотелий [49]. Мелатонин восстанавливает эндотелий-зависимую дилатацию аорты, нарушенную в условиях гипергликемии [50]. Антиоксидантный эффект мелатонина в костном мозге сопровождается повышением уровня циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток у крыс со стрептозотоциновым СД [51]. Эти данные представляют несомненный интерес, поскольку СД характеризуется нарушением мобилизации данных клеток из костного мозга [52]. 

У больных СД1 мелатонин повышает степень ночного снижения диастолического АД [53]. Последний эффект может иметь благоприятное значение при диабетической автономной нейропатии, ассоциированной с уменьшением степени физиологического снижения АД в ночные часы [54]. 

Представленные данные свидетельствует о ключевой роли мелатонина в регуляции суточных ритмов секреции инсулина и гомеостаза глюкозы. Для СД характерны нарушения циркадной продукции мелатонина в эпифизе и концентрации мелатонина в крови. Экспериментальные данные позволяют предполагать, что мелатонин может уменьшать дисфункцию β-клеток, задерживать развитие СД и его осложнений. Патофизиологическая роль нарушений секреции мелатонина при СД и возможности терапевтического применения данного гормона заслуживают дальнейших исследований. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с рукописью.