Значимость проблемы острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) определяется его широкой распространенностью, высокой смерт­ностью и инвалидизацией. Летальность в остром периоде инсульта достигает 35%, увеличиваясь на 12–15% к концу первого года после перенесенного ОНМК [1]. Удельный вес сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в структуре смертности больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) очень высокий. Фатальный инфаркт миокарда (ИМ) развивается у 60% больных СД2, а на долю ОНМК приходится 23% всех летальных исходов; облитерирующий атеросклероз и гангрена нижних конечностей – 9,9%; тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – 7,1% [2].

У больных СД2 имеется сочетание основных факторов риска: инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия, обусловливающих высокий процент сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которых лежит поражение сосудов атеросклерозом [3]. Это позволило экспертной комиссии по холестерину (NCEP) Национальной образовательной программы США по степени риска смерти от ССЗ приравнять СД2 у пожилых людей к ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. При лечении ССЗ имеются значительные положительные результаты, однако у больных СД2 риск ССО, к сожалению, мало уменьшился [5]. Высокая смертность у больных СД2 от ОНМК, ИМ обусловлена выраженностью атеросклеротического поражения в экстракраниальных и коронарных артериях, нестабильностью атеросклеротических бляшек, нарушением реологических свойств крови [6, 7]. 

Среди ОНМК выделяют ишемические инсульты (ИИ) и геморрагические инсульты (ГИ), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) – преходящее ОНМК, при котором симптомы локальной ишемии головного мозга наблюдаются до 24 ч. Если клинические симптомы исчезают полностью от 2 суток до 3 недель, имеет место малый инсульт, т.е. с обратимым неврологическим дефицитом [1]. 

На долю ГИ приходится 8–20% всех больных с ОНМК. Для этого заболевания характерна наиболее высокая летальность и инвалидизация среди всех подгрупп ОНМК [8]. Основным этиологическим фактором развития ОНМК по ишемическому типу являются ССЗ – нарушение ритма сердца, причиной которых является ишемическая болезнь и клапанные пороки сердца, атеросклеротическое поражение экстракраниальных артерий. Исследование MRFIT показало, что риск летальных исходов от ИИ среди пациентов с СД2 в 3,8 раза выше, чем у пациентов с нормальным углеводным обменом (УО) [9]. Согласно международным критериям TOAST, выделяют несколько патогенетических вариантов ИИ: инсульт, связанный с поражением артерий крупного калибра и развивающийся по типу атеротромбоза (30–40%), кардиоэмболический инсульт (20–30%), микрососудистый (лакунарный) инсульт (15–30%). Развитие гемодинамического ИИ возможно в зонах смежного кровоснабжения передней, средней и задней мозговых артерий вследствие гипоперфузии мозга [10]. Встречаются редкие (синдром моя-моя, инсульт на фоне воспаления стенки сосуда (васкулит), расслоения (диссекция) стенки артерий и др.), а также недифференцированные формы [11].

Исследование патогенеза СД2 позволило сделать вывод, что в основе сосудистых осложнений лежит активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с накоплением их первичных (гидроперекисей и диеновых конъюгатов) и вторичных (малонового диальдегида) продуктов [12]. Возрастает активность процессов свободнорадикального окисления в печени, мозговой ткани, легких, сердечной мышце [13]. 

При СД2 повышается уровень фибриногена, VII фактора, ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI‑1), что приводит к активации свертывающей системы крови и повышенной тенденции к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции органов и тканей организма [14]. Из-за повышения уровня ингибитора фибринолиза и подавления активатора фибринолиза-1 увеличивается риск тромбоза [15]. Также установлена ведущая роль дисфункции эндотелия, которая приводит к высокому риску тромбообразования [16]. 

Гипергликемия повышает атерогенность сыворотки крови, так как неферментативное гликозилирование поражает и атерогенные фракции липопротеинов, тем самым снижается их клиренс из кровотока и увеличивается время циркуляции атерогенного компонента. Кроме того, сами необратимые конечные продукты гликозилирования белков активируют процессы ПОЛ, в том числе и липопротеидов низкой плотности [17]. Гипергликемия запускает ряд патологических механизмов, приводящих к гликированию не только гемоглобина, маркера тяжести поражения и прогноза ССЗ у больных СД2, но и других белков организма, нарушению обмена глюкозаминогликанов и их дефициту в базальных мембранах капилляров [18].

Результаты Фремингемского исследования показали, что у лиц, умерших на протяжении 10 лет от ССЗ, был более высокий исходный уровень глюкозы и гликолизированного гемоглобина (НbА1с) в крови [19]. В нарушении УО выделяют постпрандиальную гипергликемию, когда через два часа после углеводной нагрузки сахар в плазме венозной крови превышает 7,8 ммоль/л [20]. Постпрандиальная гипергликемия является значимым фактором риска сердечно-сосудистой смерти, сравнимой с повышением НbА1с и гликемией натощак [21].

Исследование UKPDS показало, что на каждый 1% снижения уровня НbА1с риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35%, уменьшалась частота ИМ на 14%, ОНМК – на 12%, сердечной недостаточности – на 16% [22], а повышение его на 1% увеличивало частоту ИМ на 10% [23]. В исследовании DCCT частота макроангиопатий была выше у пациентов c СД1 с уровнем НbА1с>7% [24, 25]. По мнению других авторов, возрастание НbА1с на 1% сочеталось с увеличением смертности от ИБС и ОНМК [26]. При этом повышение риска летального исхода от ССЗ уже начинается с концентрации НbА1с в крови 5,5% [27].

Исследования, посвященные изучению уровня гликемии у больных с ОНМК, в которых обсуждается вопрос между выявлением нарушения УО и повышением уровня сахара крови в ответ на катехоламиновый стресс, носят единичный характер. Гипергликемия (уровень сахара крови выше 8 ммоль/л при разовом исследовании или выше 6,7 ммоль/л при исследовании глюкозы крови натощак) наблюдается у 43% пациентов с ОНМК. Из них у 25% диагноз СД2 был поставлен ранее, а еще у 25% выявлен впервые, так как зафиксирован повышенный уровень НbА1с, что свидетельствует о латентном течении диабета. Это говорит о том, что СД2 протекает на протяжении нескольких лет и выявляется в момент острого сердечно-сосудистого события (ССС) [28]. Формирование макрососудистых осложнений у пациентов с нарушением УО происходит за период 10–12 лет до выявления явного СД2. Однако у оставшихся 50% пациентов уровень НbА1с был в пределах нормы, но в момент ОНМК фиксировалось повышение сахара крови более 8 ммоль/л [29]. Предположение, согласно которому гипергликемия является результатом также стрессового высвобождения катехоламинов, является спорным [9], так как повышение сахара выявляется не у всех, а только у 43% пациентов с ОНМК [30]. По данным других авторов, у больных с ИИ выявляемость гипергликемии достигала 60% [31]. 

Выявлена тесная связь гипергликемии с более обширными очагами инфаркта мозга и с плохим функциональным исходом, а также существенным повышением риска развития повторного инсульта [32].

В исследовании EDIC интенсивный контроль глюкозы в крови снижал риск любых ССС на 42%, нефатального ИМ, инсульта или смерти от ССЗ – на 57% [33]. С другой стороны, результаты исследований ADVANCE [34] и VART [35] не показали существенного снижения ССО в группе интенсивного контроля гликемии. Это может быть обусловлено уже сформировавшимися изменениями в сосудистом русле, и, что очень важно, плохим гликемическим «наследием». Стремление к достижению «жесткого гликемического контроля» по данным многочисленных исследований может сопровождаться гипогликемией [36]. Несмотря на отсутствие неблагоприятных последствий в Leuven study, именно риск развития тяжелой гипогликемии служит главным препятствием для широкого внедрения в повседневную клинику интенсивной инсулинотерапии (ИИТ). Важнейшим требованием перед использованием тактики ИИТ является выполнение комплекса рекомендаций по гемодинамической и респираторной поддержке, аналгоседации, антимикробной терапии, не говоря уже о радикальной санации инфекционных очагов, устранении других причин критического состояния. Их реализация – воздействие на причины гипергликемии [36].

Американская ассоциация кардиологов и Американская ассоциация по борьбе с инсультами (American Heart Association/American Stroke Association) рекомендуют внутривенное введение инсулина начиная с уровня глюкозы крови выше 7,8 ммоль/л [31]. В Европе (European Stroke Initiative) этот рекомендуемый пороговый уровень составляет 10 ммоль/л [37]. «Коридор» гликемии 4,4–6,1 ммоль/л – зона риска гипогликемии, в особенности, на фоне постоянной инфузии инсулина. Существует ли клиническая разница при поддержании гликемии на уровне 6,0–8,0 ммоль/л, 4,4–6,1 ммоль/л и 10,0–11,1 ммоль/л? Ответа на вопрос пока нет [36]. В настоящее время проводится рандомизированное исследование (SHINE) [38], целью которого является уточнение роли контроля сахара крови у пациентов с ИИ. 

Развитие микро- и макроангиопатий при СД2 носит системный характер. Поражаются венулы, артериолы, капилляры сердца, мозга, почек, верхних и нижних конечностей, сетчатки глаз [39]. При диабетической макроангиопатии выявляется поражение средней оболочки артерий – склероз Менкеберга [40, 41]. Кальцификация срединной оболочки артериальных стенок у больных СД2 ассоциируется с дистальной симметричной нейропатией. Артериальная кальцификация также осложняет хронические заболевания почек и является фактором риска для сердечно-сосудистой и общей смертности.

Высказано предположение, что у больных СД2 дистальная нейропатия объясняет формирование артериальной кальцификации. Связь между дистальной симметричной нейропатией и кальцификацией артериол указывает на то, что наличие невропатии у больных СД2 может быть независимым фактором риска смертности от ССЗ [42]. Ее наличие говорит о тяжелом течении СД2 и, как правило, сочетается с поражением сердца — диабетическая автономная кардионейропатия (ДАКН), почек (нефропатия), что и обуславливает плохой прогноз. Влияние диабетической невропатии на прогноз ОНМК в литературе мы не встретили.

У больных СД2 в 4–7 раз чаще в сравнении с нормальным УО встречается ИИ с неврологическим дефицитом, который не подтверждается данными компьютерной томографии и другими методами нейровизуализации [43]. Он возникает вследствие поражения артерий мелкого калибра, расположенных в глубинных отделах белого вещества больших полушарий головного мозга [42]. При этом в ответ на ишемию происходит снижение вазодилятации, что и приводит к возникновению клиники ИИ даже без гемодинамически значимых стенозов [44]. В основе данного явления может лежать макро- и микроангиопатия, которая морфологически проявляется в виде артериальной кальцификации. Это является нашим предположением, так как в доступной нам литературе мы не нашли освещения данной проблемы. 

Нарушения метаболизма миокарда вследствие подавления гликолиза, окислительного фосфорилирования глюкозы, нарушения транспорта глюкозы в клетки являются причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных с СД2 [6, 7]. Преобладание свободных жирных кислот (СЖК) с накоплением большого количества триглицеридов [45], повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне являются основными факторами повреждения кардиомиоцитов. Таким образом, нарушение обмена глюкозы в миокарде у больных СД2 приводит к развитию диабетической кардиомиопатии, а также является причиной ХСН [46]. В клинической практике у больных СД2 с ОНМК часто встречаются клинические проявления ХСН, обусловленные как сердечной патологией (пороки сердца, постинфарктный кардиосклероз, нарушение сердечного ритма), так и СД. 

Европейское эпидемиологическое исследование Euro­Heart Failure Survey показало, что СД2 как этиологическая причина ХСН встречается в 27% случаев. У 12,1% исследуемых с ХСН выявлен СД2, являющийся одной из основных причин ХСН в популяции Российской Федерации [47]. В течение пяти лет наблюдения больных с ХСН, она становится самостоятельной причиной смертельных исходов в 33,2% случаев. В репрезентативной выборке прогноз жизни больных ХСН с ИМ в анамнезе в 3 раза меньше. В исследовании DIABHYCAR было показано, что риск смертельных исходов в течение 4,5 лет в группе больных с СД2, имеющих ХСН, увеличивается в 12 раз по сравнению с группой больных СД2 без ХСН [7]. В исследовании BEST также было показано увеличение сердечно-сосудистой смертности на 18,4% в группе больных СД2 по сравнению с пациентами без СД2 [48]. 

При поступлении пациентов в отделение реанимации для больных с ОНМК собрать анамнез удается в редких случаях. Выявить наличие при физикальном исследовании компенсированной, т.е. леченной или на начальных стадиях ХСН не представляется возможным [49, 50]. 

Следует учесть, что в случае летального исхода при ИИ у всех без исключения пациентов имеет место отек головного мозга, а такие смертельные осложнения, как ХСН, отек легких и ТЭЛА учитываются в графе осложнений основного заболевания – ОНМК. 

Снижение заболеваемости и смертности от ОНМК достигается применением первичной и вторичной профилактики. Наиболее эффективные: контроль АД, снижение гипергликемии и гиперлипидемии и профилактика тромбоэмболических осложнений фибрилляции предсердий.

У пациентов с ИБС тактика лечения строится на коррекции модифицируемых факторов риска. В первые часы ИМ имеется возможность применения тромболитической терапии или выполнения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики с имплантацией стента. У пациентов с ОНМК тактика лечения также строится на коррекции модифицируемых факторов риска, однако в первые часы ИИ возможность применения тромболитической терапии и выполнения транслюминальной баллонной ангиопластики с имплантацией стента может иметь серьезные осложнения [51]. Артериальная реканализация и последующая реперфузия широко продемонстрировали способность к восстановлению функций мозга, которые проводились в первые часы ИИ. Однако, в некоторых случаях быстрая реперфузия тканей может быть опасной, вызывая повреждение гематоэнцефалического барьера, приводя к геморрагической трансформации и/или массивному отеку мозга [52]. Также остается проблема «золотого часа», так как реперфузия должна проводиться в первые три часа от наступления ИИ. Увеличение терапевтического окна до 4,5 ч, разработка новых тромболитиков и комбинированного подхода находятся на стадии обработки данных. 

Важной задачей сохранения качества жизни и затрат на лечение является предотвращение повторных ОНМК. В мае 2008 г. на XVII Европейской конференции по проблеме инсульта была принята новая редакция рекомендаций по лечению и профилактике инсульта [53]. Особое внимание в ней уделяется антитромботической терапии в профилактике некардиоэмболических инсультов. В ряде клинических исследований (SPAF-I, SPAF-II, PPP, TPT, MAST-1, IST, CAST, SALT, CATS, CAPRIE, MATCH, CHARISMA и др.) убедительно показано, что антиагрегантные препараты являются более эффективными, чем антикоагулянты для больных, перенесших некардиоэмболический инсульт (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), в то время как антикоагулянты доказали преимущество при кардиоэмболических инсультах [54]. 

Результаты исследования CHARISMA не показали преимуществ комбинации клопидогреля и низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) для предупреждения атеротромботических событий по сравнению с монотерапией АСК [55]. Были подтверждены данные, полученные в исследовании MATCH, и показано, что, хотя комбинированная антитромбоцитарная терапия приводила к доказанному снижению риска развития сосудистых событий (ИИ, ИМ, внезапная сердечная смерть, повторная госпитализация), имело место одновременное увеличение более чем в 2 раза угрожающих жизни побочных эффектов [56]. 

Данные, полученные при комбинации АСК и дипиридамола, более оптимистичны. В литературе до настоящего времени имеются ссылки на исследование ESPS-II, результаты которого показали, что риск повторных ОНМК на монотерапии дипиридамолом снижается на 20,1%, АСК – на 24,4%. Cочетанная терапия АСК и дипиридамолом уменьшала относительный риск повторного инсульта и ТИА на 35,9% [57]. В исследовании ProFESS оценивались эффективность и безопасность применения препарата Агренокс по сравнению с клопидогрелем. Проведенный анализ показал, что комбинация АСК и дипиридамола не превосходила по эффективности клопидогрель [58].

Еще одним дополнением в обновленных рекомендациях AHA, ASA, ESA и EUSI от 2008 г. стало включение в схему вторичной профилактики некардиоэмболических ишемических ОНМК терапии статинами [59]. В исследовании SPARCL оценивалась эффективность снижения уровня липидов аторвастатином в дозе 80 мг/сут для профилактики повторных сосудистых событий у больных без коронарной патологии, перенесших ТИА или инсульт. Результаты исследования показали, что лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут на фоне применения комплексной профилактической терапии (антиагреганты, варфарин, антигипертензивные препараты) снижает количество нефатальных и фатальных инсультов на 16% по сравнению с группой плацебо, в основном за счет снижения частоты ИИ на 23% и ТИА на 26%. Кроме того, прием аторвастатина обусловил снижение риска развития основных коронарных событий на 35%, всех коронарных событий – на 42%, основных ССС – на 20%, необходимости в реваскуляризации – на 45%, всех ССС – на 26% [60]. 

Профилактика ретромбоза достигается назначением антикоагулянтов, сначала прямого, а затем непрямого действия как блокаторов пускового тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза [61, 62]. Применение антикоагулянтов в лечении ИИ противоречиво [63]. В некоторых источниках они рекомендуются с целью предупреждения дальнейшего тромбообразования и повторной эмболии. Однако проведенные исследования показали нецелесообразность использования антикоагулянтов в первые 48 ч у пациентов с острым ИИ, так как положительные эффекты раннего назначения низкомолекулярного гепарина и гепариноидов (класс I, уровень доказательности A), нивелируются повышением риска развития кровоизлияний, геморрагической трансформации инсульта и других осложнений (уровень доказательности А) [64]. Тем не менее, профилактическое использование подкожно низких доз гепарина (5,000 в/в дважды в день) или низкомолекулярных гепаринов показано пациентам с высоким риском тромбозов глубоких вен и ТЭЛA, особенно в состоянии иммобилизации, при ожирении, СД2 и с повторным ОНМК [65].

Ранее терапия ОНМК сводилась к применению лекарственных препаратов, которые воздействовали на те или иные этапы ишемического каскада. В 2001 г. представлен обзор проведенных рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности нейропротективных препаратов. На основании анализа 12 РКИ гемодилюция низкомолекулярными декстранами с альбумином не снижает смертность и не улучшает функциональный исход, имеется статистически незначимая тенденция к снижению риска тромбоза глубоких вен и ТЭЛА через 3–4 недели. В 4 РКИ пентоксифиллин показал статистически незначимую тенденцию к снижению смертности через 4 недели, не улучшая функциональный исход. В 2 РКИ винпоцетин не снижал смертности и не улучшал функциональный исход через 3 месяца. В исследовании IMAGES магния сульфат не снижал инвалидизацию, также отмечена статистически незначимая тенденция к повышению смертности. Таким образом, произошли серьезные разочарования в области фармакологической нейропротекции, так как клинические испытания не подтвердили их эффективность. 

На сегодняшний день продолжаются изучения эффективности нейропротекторов, а именно цитоколина при ишемии головного мозга. На экспериментальном уровне было доказано уменьшение объема инфаркта и отека мозга, а также уменьшение неврологического дефицита как при монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [66].

Клинические исследования по оценке эффективности применения тех или иных лекарственных средств были получены с помощью анализа подгрупп пациентов с СД2 из различных исследований по изучению ХСН. Традиционное лечение ХСН у больных СД2 включает использование диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА2), бета-блокаторов, мочегонных [67, 68]. 

Важно обратить внимание на объем проводимой инфузионной терапии. При наличии ХСН объем жидкости, вводимой внутривенно, следует ограничить до 400 мл в сутки, что существенно отличается от рекомендаций назначения объемов инфузионной терапии при лечении ОНМК [69]. Алгоритмов лечения больных с ОНМК на фоне СД2 и сопутствующего ХСН в доступной литературе мы не встретили, за исключением рекомендаций достижения компенсации нарушенного углеводного обмена. Следует учитывать, что у больных с ХСН частым осложнением является флеботромбоз глубоких вен голеней с развитием ТЭЛА. Терапия ХСН широко освещена в кардиологической практике, однако назначение петлевых диуретиков, критерии контроля компенсации ХСН у больных с ОНМК требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, у больных с ОНМК по ишемическому типу важно обращать внимание на уровень гликемии на момент поступления в стационар. Если сахар в плазме венозной крови превышает 7,8 ммоль/л, мы имеем нарушение толерантности к глюкозе, а превышение 11,1 ммоль/л говорит о наличии СД. Проводимый контрольный анализ глюкозы капиллярной крови натощак менее 5,5 ммоль/л говорит о компенсации, а не об отсутствии нарушения углеводного обмена, поэтому так важно контролировать сахар крови через 2 часа после еды на предмет наличия постпрандиальной гипергликемии или ориентироваться на уровень НbА1с. Изучение частоты встречаемости отека легких у больных с ИИ в зависимости от наличия СД2 имеет важное значение, так как диктует тактику лечения петлевыми диуретиками. Учитывая, что у больных СД2 имеет место ХСН, объем инфузионной терапии должен ограничиваться 400 мл в сутки и при его увеличении сочетаться с назначением мочегонных препаратов. Изучение наличия и выраженности ХСН, ее взаимосвязь с уровнем гликемии и частотой развития ТЭЛА, тактика лечения и прогноз у больных с ИИ на фоне СД2 являются актуальной задачей.

Авторы декларируют отсутствие конфликта  интересов, связанных с данной рукописью.