В связи с увеличением продолжительности жизни пациентов с сахарным диабетом (СД), проблема остеопороза у данной категории больных на сегодняшний день является крайне актуальной. Известно, что у пациентов с СД 1 типа (СД1), как у женщин, так и мужчин отмечается снижение минеральной плотности костей (МПК), следствием чего является высокий риск переломов [1, 2, 3]. В то же время у пациентов с СД 2 типа (СД2) данные о состоянии костной ткани и риске переломов являются противоречивыми [4, 5].

Во многих исследованиях отмечается снижение МПК, как у взрослых пациентов с СД, так и у детей [6]. 

По данным ряда проспективных исследований, у пациентов с СД1 выявляются более низкие показатели МПК в области бедра и поясничном отделе позвоночника по сравнению с контролем [1, 2, 3]. При проведении когортного исследования у женщин с СД1 отмечается увеличение риска перелома бедра в 12 раз по сравнению с женщинами без диабета [7]. 

Данные о риске переломов у пациентов с СД2, как уже говорилось, неоднозначны. В ряде исследований было выявлено почти 2-кратное увеличение риска перелома бедра у женщин с СД2 по сравнению с контролем [7]. В исследовании у женщин с СД2 старше 65 лет было выявлено повышение риска перелома бедра и плечевой кости, несмотря на высокие показатели МПК у данной группы, а также отмечалась тенденция к увеличению риска перелома позвонков, предплечья и костей стоп [8]. В исследовании S. Yaturu и соавт. выявили более низкие показатели МПК в проксимальном отделе бедра по сравнению с контролем [5]. А по данным популяционного исследования L.L. Lipscombe и соавт. у пациентов с СД2 обоих полов достоверно отмечается более высокий риск перелома бедра, по сравнению с контролем [9]. Однако, в ряде других исследований были выявлены высокие показатели МПК в позвонках без существенного увеличения риска переломов у мужчин и женщин с СД2 [10]. Также, T. Yamaguchi с соавт. при обследовании 187 пациентов с СД2 отметили более высокие показатели МПК в области шейки бедра и низкий риск перелома позвонков [4]. При проведении популяционного исследования, в котором участвовали 1964 пациента с СД2, было выявлено возрастание риска переломов только через 10 лет наблюдения, при этом не было выявлено корреляции ни с ожирением, ни с длительностью терапии [11]. К факторам, предрасполагающим к развитию остеопороза у больных с СД2, также были отнесены: возраст, наличие переломов в анамнезе и длительный прием кортикостеороидных препаратов, а протективными факторами были названы физическая активность и избыточная масса тела [11].

При сравнении же пациентов с СД1 и СД2 было выявлено, что МПК в области проксимального отдела бедра значительно ниже у пациентов с СД1 [3]. 

Несмотря на длительное изучение, механизмы, лежащие в основе поражения костной ткани при СД, до конца не поняты. Одним из ведущих факторов, нарушающих костный обмен, признана гипергликемия.

Однако имеется ряд противоречивых данных. Так, в исследовании ACCORD интенсификация гликемического контроля не увеличивала и не уменьшала как риск переломов, так и частоту падений у пациентов с СД2 [12]. В другом исследовании у детей с СД1 была выявлена корреляция между показателями МПК бедра и средним значением НbА1с за весь период заболевания, в то время как с последним на момент исследования показателем НbА1с корреляционной связи получено не было [6]. Подтверждением тому, что гипергликемия может являться ведущим патогенетическим фактором, служат результаты исследований, показавших стабилизацию и даже улучшение показателей МПК у больных с СД1 при достижении и сохранении в течение длительного времени удовлетворительных показателей гликемии [13]. 

В настоящее время активно изучается влияние гипергликемии на остеобласты и костный обмен в целом. Так, в исследовании на культуре остеобласт-подобных клеток MG63 было показано, что высокие концентрации глюкозы замедляют клеточный рост и минерализацию, а также экспрессию различных маркеров, таких как фактор транскрипции Runx-2, коллаген 1 типа, остеокальцин, остеонектин и, наоборот, стимулируют экспрессию адипогенных факторов, а именно: рецептор, активируемый пролифератором пероксисом -γ (PPAR-γ), адипоцит-специфичный белок аР2, резистин и адипсин [14].

При гистоморфометрическом анализе у мышей со стрептозотоцин-индуцированным диабетом отмечалось увеличение числа остеокластов и экспрессии остеокластогенных медиаторов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), макрофагальный колониестимулирующий фактор (MCSF), лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)-A [15]. Более того, в костном мозге у мышей отсутствовала регулировка мРНК резистина, PPAR-γ и aP2, а также отмечалось увеличение количества адипоцитов, в то время как в других органах и тканях отмечалось уменьшение жировой ткани [16]. Таким образом, можно сделать вывод, что помимо прямого воздействия на функцию остеобластов, гипергликемия стимулирует накопление адипоцитов в костном мозге длинных трубчатых костей, что способствует уменьшению количества остеобластов, приводя в конечном итоге к истончению кортикального слоя. 

Имеются данные о воздействии гипергликемии на предшественники эндотелиальных клеток (EPCs), выстилающих стенки сосудов. Так, у мышей со стрептозотоцин-индуцированным диабетом отмечалось снижение количества циркулирующих EPCs, полученных из костного мозга, по сравнению с контролем [17]. Уменьшение количества циркулирующих EPCs может приводить к замедлению ангиогенеза, являющегося неотъемлемой составляющей восстановительных процессов в местах переломов [17]. Более того, при проведении механического теста на сгибание в трех точках выявили, что СД приводит к уменьшению ригидности кости, резистентности к сгибанию и слому, т. е. тех параметров, по которым принято оценивать прочность кости или ее «качество» [18, 19]. Одним из возможных механизмов, приводящих к снижению прочности костной ткани, является повреждение волокон коллагена конечными продуктами гликирования [18]. Так, в эксперименте на мышах была установлена обратная корреляционная связь между повышением уровня конечных продуктов гликирования и показателями МПК и прочностью кости [20].

Однако гипергликемия не может являться единственным фактором, объясняющим взаимосвязь СД с остеопорозом. В подобной ситуации мы наблюдали бы схожие показатели встречаемости поражения костной ткани при СД1 и СД2, в то время как большинство исследований указывают на большую распространенность остеопороза среди пациентов с СД1 [3]. Многие факторы рассматривались в качестве объяснений данных различий, в том числе инсулинотерапия, уровень эндогенного инсулина, возраст начала заболевания, показатели НbА1с, однако причина так до конца и не установлена. При сравнении пациентов с СД1 и СД2 на инсулинотерапии был сделан вывод, что экзогенный инсулин не является фактором, негативно влияющим на показатель МПК [3]. В то же время, в исследовании С. Eller-Vainicher и соавт. у пациентов с СД1 высокие значения суточной дозы инсулина ассоциировались со снижением МПК [21]. 

В ряде других исследований у пациентов с СД2 не было выявлено связи между уровнем эндогенного инсулина и МПК [22], что, возможно, объясняется изменчивостью функции бета-клеток в течение заболевания.

Одним из объяснений различий в поражении костной ткани является более ранний дебют СД1, при котором, как правило, пациенты не успевают набрать пиковую костную массу, в отличие от СД2 [23]. Однако по сравнению с пациентами с СД2, пациенты с СД1 с дебютом заболевания после 30 лет все равно имели более низкие показатели МПК [3].

При СД1 важным фактором, влияющим на костный обмен, является дефицит ИРФ-I и инсулина, который обладает остеогенным эффектом, стимулируя пролиферацию и дифференцировку остеобластов [24]. 

Были выдвинуты предположения и об аутоиммунном характере поражения костной ткани при СД1, основанные на наблюдении значительного снижения МПК уже в первые месяцы и годы после начала заболевания [25]. 

Таким образом, имеется значительное количество факторов, которые могут обуславливать различия в характере и степени костных нарушений при СД1 и СД2. Однако степень их участия и значимость требуют дальнейшего изучения.

Помимо гипергликемии, вегетативная дисфункция и нарушение в секреции лептина также опосредованно может вносить свой вклад в формирование остеопении при СД, так как известно о взаимозависимом влиянии симпатической нервной системы и лептина на костный обмен [26]. Конечный эффект стимулирующего симпатического воздействия на костную ткань зависит от распределения и активности различных подтипов адренорецепторов, экспрессируемых на поверхности остеобластов [27]. У мышей с модифицированными генами β2-адренорецептора и рецептора лептина отмечалось увеличение костной массы по сравнению с контролем, в связи с чем было сделано предположение о стимулирующем влиянии β2-агонистов и лептина на костную резорбцию [28]. В эксперименте на остеобласт-подобных клетках UMR106 было продемонстрировано снижение соотношения экспрессии RANKL и остеопротегерина под воздействием β3-агониста, что указывает на то, что активация β3-рецепторов оказывает протективный эффект в отношении костной резорбции [27]. Однако требуется дальнейшее изучение и подтверждение негативного влияния автономной нейропатии на костный обмен при СД.

Ряд данных также указывает, что нарушения в кинин-калликреиновой системе усиливают повреждение костной ткани при СД. Так, у диабетических мышей линии Akita, у которых отсутствовали рецепторы к брадикинину 1 и 2 типа, отмечалось выраженное прогрессирование осложнений диабета, таких как нефропатия и нейропатия, а также заметное уменьшение минерализации костной ткани [29].

Дефицит витамина D, наличие которого у больных с СД в настоящее время активно изучается, несомненно, играет роль в развитии остеопороза у данной группы больных. Известно, что витамин D играет крайне важную роль в поддержании костного метаболизма. Дефицит витамина D приводит к снижению показателей МПК, повышает риск переломов, а также приводит к мышечной слабости, увеличивая тем самым риск падений [30]. В исследовании Z.M. An и соавт. была выявлена корреляция между уровнем 25ОН витамина D и показателями МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедра у пациентов с СД [31]. Ряд исследований указывает, что у пациентов с СД1 и СД2 отмечается более низкий уровень витамина D по сравнению с контролем [32, 33], причем по данным исследования D.J. Di Cesar и соавт. у пациентов с СД2 дефицит витамина D более выраженный [34]. 

Особого внимания заслуживает обсуждение взаимо­связи остеопороза с осложнениями CД. 

Снижение остроты зрения вследствие диабетической ретинопатии и катаракты значимо увеличивает риск падений у больных с СД, что, вероятнее всего, и объясняет выявленную взаимосвязь ретинопатии и риска переломов у пациентов с СД1 и СД2 обоих полов [35]. 

Диабетическая периферическая нейропатия, особенно осложненная наличием язвенных дефектов и ампутаций в анамнезе, также повышает риск падений вследствие нарушения координации и опорной функции нижних конечностей, а также повышает риск развития остеопороза за счет вынужденного малоподвижного образа жизни [36]. Однако в исследовании Vestergaard Р. и соавт. было продемонстрировано, что диабетическая ретинопатия и нейропатия существенно не увеличивают риск переломов у пациентов с СД1 и СД2 [37]. В то же время, в ряде других исследований было подтверждено, что периферическая нейропатия является как значимым фактором риска падений [38], так и достоверно повышает риск низкотравматичных переломов у пациентов с СД2 [39].

Однако помимо увеличения риска падений диабетическая нейропатия, возможно, оказывает и прямое негативное воздействие на костную ткань. Так, у пациентов с СД1 наличие тяжелой нейропатии коррелировало со снижением МПК в трех отделах, по сравнению с группой СД1 без нейропатии и контролем [40]. В другом исследовании Forst Т. и соавт. выявили, что у пациентов с СД1 периферическая нейропатия ассоциирована со снижением МПК в проксимальном отделе бедра и еще более выраженным снижением МПК в лучевой кости, в то время как взаимосвязь со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника была статистически недостоверна [41]. В исследовании Strotmeyer E.S. и соавт. было продемонстрировано наличие корреляции между показателем МПК проксимального отдела бедра и снижением периферической чувствительности [42].

Вопрос о влиянии дистальной диабетической нейропатии на костный обмен в целом остается открытым. Однако, негативное влияние периферической нейропатии на состояние костей стоп не вызывает сомнений. Известно, что у пациентов с CД имеется высокий риск переломов костей стоп, что во многом объясняется наличием нейропатии [8]. Диабетическая остеоартропатия, являющаяся следствием тяжелой периферической деиннервации, сопровождается локальным остеопорозом в костях стоп [43], что еще раз указывает на взаимосвязь нейропатии с костным обменом. 

Клеточные и молекулярные механизмы взаимодействия периферической нервной системы с костным метаболизмом до сих пор мало изучены. Вероятнее всего, негативный эффект диабетической нейропатии опосредован через дефицит нейропептидов, участвующих в регуляции костного обмена, из которых наиболее изученным является кальцитонин-ген-связанный пептид (СGRP). Известно, что СGRP стимулирует пролиферацию остеобластов, синтез факторов роста, цитокинов и волокон коллагена [44]. Также были выдвинуты предположения о возможном влиянии CGRP на функциональную активность и дифференцировку остеокластов, что подтверждается экспериментальными данными об ингибировании CGRP костной резорбции in vitro [45]. В экспериментах на животных моделях СД, осложненного нейропатией, наблюдалось угнетение секреции CGRP в периферических нервных терминалях [46]. В исследовании J. La Fontaine и соавт. было продемонстрировано снижение уровня CGRP в костной ткани у пациентов с диабетической остеоартропатией [47]. Однако требуется проведение дальнейших исследований для уточнения роли CGRP и других нейропептидов в развитии и прогрессировании остеопороза у больных CД. 

Учитывая, что гипергликемия на сегодняшний день признана основным патогенетическим фактором, негативно воздействующим на костную ткань при СД, адекватная сахароснижающая терапия может являться одной из мер профилактики остеопороза у пациентов с СД. Изучается также и возможное непосредственное воздействие сахароснижающих препаратов на костный метаболизм. Так, в исследовании in vitro на культуре мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (предшественники остеобластов и адипоцитов), находящихся в среде с высоким содержанием глюкозы, введение инсулина вызывало повышение активности алкалин-фосфатазы, свидетельствующей о дифференцировке остеобластов [48]. При добавлении же к инсулину 17β-эстрадиола наблюдалось повышение продукции коллагена I типа [48]. Кроме того, инсулин стимулировал синтез протеогликанов, а также ингибировал продукцию оксида азота в хрящевой ткани in vitro и in vivo [49].

Имеются данные и о положительном влиянии метформина на костный обмен. Так, в исследовании на мышах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом терапия метформином вызывала усиление активности алкалин-фосфатазы, синтеза коллагена I типа, экспрессии остеокальцина и фактора транскрипции Runx2 [50]. В исследовании на культуре мезензхимальных стволовых клеток метформин частично нивелировал адипогенный эффект росиглитазона [50]. Остеогенный эффект выявлен также и у глимепирида, который стимулировал пролиферацию и дифференцировку остеобластов крыс in vitro [51]. Обратный эффект наблюдается у препаратов группы тиазолидиндионов, в частности у росиглитазона, который вызывает снижение активности алкалин-фосфатазы, замедление синтеза остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и таким образом негативно воздействует на костную ткань [52], что требует осторожного назначения препаратов данной группы.

Помимо сахароснижающей терапии, физическая активность, часто рекомендуемая пациентам с СД, особенно с СД2, возможно также играет роль в профилактике остеопороза. Так, имеются данные об улучшении микроциркуляции костной ткани при физических нагрузках. В исследовании на крысах регулярные физические тренировки привели к значительному увеличению васкуляризации бедренной кости по сравнению с малоподвижным контролем [53]. В исследовании у детей с СД1 регулярная физическая активность способствовала увеличению МПК в целом и в поясничном отделе позвоночника в частности [54]. Кроме того, регулярные тренировки повышают мышечную силу и улучшают координацию, что снижает риск падений и, как следствие, риск переломов [55]. 

Терапия остеопороза у пациентов с СД должна проводиться по тем же принципам, что и в общей популяции [56], за исключением пациентов с диабетической нефропатией, требующей специального давно и хорошо изученного подхода [57]. Однако следует отметить, что эффективность существующих схем терапии отдельно не изучалась у больных с СД и остеопорозом [56], кроме исследований, оценивавших эффективность бисфосфонатов при диабетической остеоартропатии [58].

Таким образом, на сегодняшний день патогенетические связи СД и остеопороза до конца не установлены. Однако улучшение гликемического контроля, умеренная физическая активность и предупреждение осложнений диабета несомненно являются профилактическими мерами в отношении переломов у пациентов с СД1 и СД2. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с данной рукописью.