В настоящее время сахарный диабет 1 типа (СД1) рассматривается как самостоятельный фактор риска развития заболеваний пищевода [1–3]. Немногочисленные исследования показывают, что до 66% взрослых пациентов с СД1 имеют моторную дисфункцию пищевода разной степени выраженности [4–5]. Так, с помощью внутрипищеводной манометрии и сцинтиграфического исследования удалось установить снижение амплитуды и количества перистальтических сокращений пищевода у больных СД1, что приводило к замедлению скорости транзита пищевого болюса. Наряду с этим для больных СД1 также характерна повышенная частота спонтанных релаксаций и снижение амплитуды давления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [4, 6].

В настоящее время повышенная частота возникновения спонтанных релаксаций НПС рассматривается как ведущий фактор в генезе патологического кислого гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [2, 3, 7], который по данным различных авторов встречается у 18,8–29,4% взрослых пациентов с СД1 и имеет в большинстве случаев бессимптомное течение [8, 9]. Обсуждается существование нескольких механизмов, ответственных за возникновение моторной дисфункции НПС при сахарном диабете: автономная и периферическая нейропатия, постпрандильное влияние гормонов и негативное действие гипергликемии [2, 10].

Современные публикации, посвященные изучению данной проблемы, малочисленны и описывают кинетическую дисфункцию пищевода как одно из проявлений диабетической нейропатии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов [11, 12]. Наряду с этим высказываются предположения о доминирующем влиянии гипергликемии на нейромышечные расстройства пищевода у данной категории больных [6, 13]. В доступной литературе работ по исследованию роли гипергликемии в патогенезе кинетической дисфункции пищевода при СД1 у детей и подростков мы не встретили, что и определило цель настоящей публикации.

оценить влияние вариабельности гликемии на формирование патологического кислого ГЭР у подростков, больных СД1.

Обследовано в условиях стационара 33 больных СД1 в возрасте 12–17 лет. После подписания информированного согласия проводился суточный рН-мониторинг пищевода на аппарате «Гастроскан 24» («Исток-Система», Фрязино). Кислые ГЭР определялись как любые эпизоды закисления рН пищевода ниже 4,0. Для исключения влияния внешних факторов на кинетическую функцию пищевода анализировались показатели только за ночной период мониторирования (22:00–08:00). Кислый ГЭР считался патологическим, если длительность всех кислых рефлюксов в ночные часы превышала 3,5% времени мониторинга рН пищевода или регистрировался хотя бы один рефлюкс длительностью более 5 мин. При легкой степени длительность ГЭР составляла 3,5–4,0% времени мониторинга, при средней степени 4,0–4,5%, при тяжелой – более 4,5% [1, 14].

Параллельно проводилось суточное мониторирование гликемии на системе CGMS ММТ-7310. VERSIO 3.0.С 128 (Medtronic Minimed, USA) с последующим анализом данных в ночные часы. В зависимости от показателя среднего квадратичного отклонения гликемии (σ), который рассматривается в качестве основного индикатора вариабельности гликемии [15, 16], все пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа – 17 больных с показателем σ гликемии >2,0 ммоль/л (высокая вариабельность гликемии), 2-я группа – 16 больных с показателем σ гликемии <2,0 ммоль/л (нормальная вариабельность гликемии). Выбор значения сигмы гликемии 2,0 ммоль/л в качестве порогового обоснован данными CGMS, согласно которым превышение σ>2,0 ммоль/л всегда сопровождалось возникновением как минимум одного эпизода высокой экскурсии гликемии >10,0 ммоль/л (рис. 1).

Пациенты сравниваемых групп по возрасту, длительности сахарного диабета, уровню НbА1с и наличию осложнений между собой статистически значимо не различались (табл. 1). 

Статистическая обработка результатов включала непараметрический анализ сравнения двух несвязанных величин методом Манна-Уитни, связанных – методом Вилкоксона, анализ таблиц сопряженности (критерий χ2 Пирсона с поправкой Yates), корреляционный анализ Спирмена. Критический уровень значимости (p) принимали меньше 0,05. Результаты представлены в виде медианы (Ме), 25 и 75 перцентилей [25–75].

Все пациенты в добровольном порядке подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании. 

При сравнении показателей CGMS установлено, что среднее квадратичное отклонение гликемии и количество высоких экскурсий гликемии (эпизодов гипергликемии выше 10,0 ммоль/л) у пациентов 1-й группы превышали показатели пациентов 2-й группы (табл. 2). При этом среднее квадратичное отклонение гликемии имело прямую взаимосвязь с количеством высоких экскурсий гликемии (r=+0,75; р<0,001, см. рис. 1). 

Проведенный анализ характеристик суточной рH‑метрии в зависимости от показателя среднего квадратичного отклонения гликемии показал, что у пациентов 1-й группы значения рН-мониторинга пищевода превышали показатели пациентов 2-й группы и свидетельствовали о наличии патологического кислого ГЭР, при этом длительность закисления пищевода (17%) соответствовала тяжелой степени ГЭР (табл. 3). При индивидуальном анализе частота встречаемости патологического кислого ГЭР у пациентов 1-й группы составила 76,4% (у 13 из 17), и у 12 из них характеристики ГЭР указывали на тяжелую степень.

Следует обратить внимание, что увеличение по отношению к норме количества кислых ГЭР длительностью более 5 минут (5 шт.) и продолжительность наиболее длительного кислого ГЭР (63 мин) косвенно указывают на повышение частоты спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера и сниженную способность пищевода к самоочищению (пищеводный клиренс) от агрессивного содержимого гастроэзофагеального рефлюктата [14, 17]. 

У больных 2-й группы значения показателей рН‑мониторинга пищевода имели физиологический характер (см. табл. 3), не превышали норму, при этом ни у одного пациента не выявлен патологический кислый ГЭР (χ2=17,11; p<0,001 по сравнению с 1-й группой).

При проведении корреляционного анализа среди всех обследованных подростков, больных СД1, установлена статистически значимая взаимосвязь вариабельности гликемии и показателей рН-мониторинга пищевода (табл. 4). 

Наиболее сильная корреляция среднего квадратичного отклонения гликемии получена с количеством кислых ГЭР длительностью более 5 мин и продолжительностью наиболее длительного кислого ГЭР. То есть по мере увеличения вариабельности гликемии увеличивается частота и тяжесть кислых ГЭР.

В ходе выполнения данной работы было проведено динамическое (через 6–8 месяцев) обследование (CGMS и суточная рН-метрия пищевода) 10 пациентов, у которых при первичном исследовании были выявлены σ гликемии >2,0 ммоль/л и патологический кислый ГЭР. За этот период времени все пациенты прошли повторное обучение в «Школе диабета», была проведена тщательная коррекция питания и инсулинотерапии, в том числе и с помощью помпы. Медикаментозное лечение выявленных моторных нарушений пищевода пациенты не получали. Установлено, что достижение в динамике стабильной гликемии (σ 1,6 ммоль/л [0,8–1,9], р=0,019 по сравнению с исходными данными) приводило к нормализации показателей рН-мониторинга пищевода (табл. 5). При этом патологический кислый ГЭР регистрировался у 22,2% (2 из 9) обследованных больных (χ2=8,42; p=0,037 по сравнению с исходными данными).

Таким образом, полученные данные о взаимосвязи вариабельности гликемии и кинетической дисфункции пищевода у подростков, больных СД1, согласуются с результатами исследований на здоровых взрослых добровольцах, у которых с помощью гликемического клэмп-метода индуцировали острую патологическую (≈15,0 ммоль/л) и физиологическую гипергликемию (≈8,0 ммоль/л) на фоне проведения манометрии пищевода. Показано, что патологическая гипергликемия сопровождается статистически достоверным увеличением количества спонтанных релаксаций НПС по сравнению с физиологической гипергликемией [18–20]. Патогенетические механизмы реализации наблюдаемого эффекта в настоящее время до конца не установлены. По современным представлениям моторный тонус НПС находится под влиянием большого числа нервных и гуморальных факторов. Например, в экспериментальных исследованиях показано, что нейроны, расположенные в солитарном тракте ствола головного мозга крысы, в состав которых входят эфферентные волокна блуждающего нерва, способны реагировать на изменения концентрации глюкозы и тем самым модулировать эфферентную активность блуждающего нерва [21]. Не исключается также возможность повреждения пейсмекера гладкомышечных клеток НПС продуктами окислительного стресса, индуцируемого высокой вариабельностью гликемии [22]. Безусловно, важная роль в формировании моторной дисфункции пищевода, как и других отделов желудочно-кишечного тракта, отводится диабетической автономной нейропатии [10]. Следует заметить, что в данную статью мы осознанно не включили результаты проведенного анализа показателей суточной рН-метрии пищевода у пациентов с диабетической полинейропатией, хотя исследования в этом направлении имеют определенное практическое значение и будут представлены в дальнейших публикациях.

При проведении данного исследования и написании статьи отсутствовала двойственность (конфликт) инте­ресов.