Коллатеральный кровоток – естественный ком­пен­са­тор­ный механизм кровоснабжения, обеспечивающий природные обходные пути кровотока и ассоциированный со значительным улучшением выживаемости больных ишемической болезнью сердца (ИБС). По результатам мета-анализа 12 исследований у 6529 больных ИБС, верифицированной коронароангиографией (КАГ), относительная разница в общей смертности между группами с хорошо и плохо развитыми коллатералями достигла 36% [1]. Эффективность коллатерального кровотока в ишемизированных участках миокарда, как и любого естественного компенсаторного процесса, весьма индивидуальна [2, 3, 4]. Причины вариабельности в состоянии коллатерального кровотока остаются не до конца изученными.

Предполагается, что нарушения углеводного обмена (НУО) – один из основных факторов, ассоциированных с плохим состоянием коллатерального кровотока у больных с ИБС. В исследовании у 596 больных с окклюзией правой коронарной артерии распространенность сахарного диабета (СД) в подгруппе с хорошо развитыми коллатералями составила 27,1%, а в подгруппе с плохо развитыми коллатералями – 44% (р<0,001) [5]. Метаболический синдром, одним из компонентов которого являются НУО, у пациентов с плохим состоянием коллатерального кровотока также встречался чаще, чем у лиц с хорошо развитыми коллатералями (78,4% в сравнении с 49,2% соответственно; р<0,001). При проведении регрессионного анализа СД и метаболический синдром оказались независимыми предикторами недостаточного развития коллатерального кровотока (β=1,829, 95% ДИ 1,021–3,279, р=0,042 для СД и β=2,993, 95% ДИ 1,541–5,813, р=0,001 для метаболического синдрома). В другом исследовании было показано, что состояние коллатерального кровотока обратно пропорционально числу компонентов метаболического синдрома [6], причем наибольшее воздействие на состояние коллатерального кровотока оказывает гипергликемия, меньшее – артериальная гипертензия, а наименьшее – инсулинорезистентность [7].

Обратная корреляция между нарушениями углеводного обмена и состоянием коллатерального кровотока подтверждена и в большинстве экспериментальных работ. Нарушение роста коллатералей при окклюзии коронарной артерии показано в модели метаболического синдрома на крысах [8], а также в эксперименте с инфузией глюкозы собакам [9].

Формирование эффективного коллатерального кровотока происходит в результате артериогенеза – механизма развития сосудистой системы, в процессе которого изначально существующая коллатеральная сеть артериол, с минимальным кровотоком по ним, трансформируется в коллатеральные артерии [10]. Артериогенез – сложный многоступенчатый процесс, который принято делить на 4 фазы [11]. Во время первой – «латентной» – фазы артериогенеза под действием повышения давления и роста напряжения сдвига фенотип эндотелиальных клеток изменяется на «синтетический», а фенотип гладкомышечных клеток (ГМК) – с «сократительного» на «пролиферативный». Данная фаза длится около 2 суток с момента появления препятствия кровотоку и сопровождается усилением экспрессии некоторых молекул адгезии, хемокинов и факторов роста. Возможный механизм изменения фенотипа эндотелиальных клеток – активация механорецепторов под действием напряжения сдвига, что ведет к передаче внеклеточного физического сигнала внутрь клетки. На настоящий момент известно два типа таких рецепторов – это чувствительные к растяжению калиевые каналы [12, 13] и кратковременно фосфорилируемые фокальные молекулы адгезии [14]. С механорецепторов сигнал поступает в ядро клетки посредством активации факторов транскрипции, например, нейронального ростового фактора. Изменение фенотипа эндотелиальных клеток сопровождается активацией экспрессии генов, в частности, кодирующих моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM‑1) [15]. Под действием напряжения сдвига усиливается экспрессия NO-синтетазы, что увеличивает концентрацию NO и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и, соответственно, ведет к дилатации сосудов и повышению проницаемости сосудистой стенки [16]. Циркулирующие в крови моноциты в течение первых двух дней прикрепляются к эндотелию коллатеральных сосудов, где становятся основными клетками, формирующими местную воспалительную реакцию [17]. На второй стадии артериогенеза – стадии ремоделирования – активированные моноциты изменяют баланс в системе матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (тиММП) [18]. В результате этого происходит локальная контролируемая деструкция внутренней эластичной мембраны сосуда и межклеточного матрикса, что при сохраняющемся давлении на стенку сосуда ведет к увеличению его диаметра. Одновременно резко усиливается митотическая активность эндотелиальных клеток и ГМК. 

Формирование упорядоченного слоя ГМК, восстановление структуры и целостности внутренней эластичной мембраны и межклеточного вещества, возвращение фенотипов эндотелиальных и ГМК к исходным, а также стихание воспалительного компонента артериогенеза составляют основу третьей фазы артериогенеза – фазы «созревания». Четвертая фаза артериогенеза – фаза «выбраковки» – заключается в сокращении числа функционирующих коллатеральных артерий за счет чрезмерной пролиферации интимы в коллатералях с наименьшим напряжением сдвига [19, 20, 21]. В силу выраженных различий и разнообразия молекулярно-клеточных процессов на разных стадиях артериогенеза можно ожидать, что и влияние НУО на них может оказаться весьма различным.

Согласно последней классификации, к НУО (в порядке возрастания) относят нарушенную гликемию натощак (НГН), нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и СД [22]. Разграничение НГН, НТГ и СД 2 типа проводят на основании уровня гликемии натощак и через 2 часа после стандартной пероральной нагрузки 75 г глюкозы. Нарушенную толерантность к глюкозе и нарушенную гликемию натощак относят к так называемым «ранним нарушениям углеводного обмена», предшествующим СД и по своей распространенности значительно превышающим его [23]. НУО – обязательный компонент метаболического синдрома, который требует отдельного упоминания в рамках данной статьи, так как значительное число исследований, ставивших своей целью изучение воздействия НУО на формирование коллатерального кровотока, ориентировалось именно на него. По определению экспертной группы по диагностике, оценке и терапии гиперхолестеринемии у взрослых при Национальной образовательной программе по холестерину (ATP III), метаболический синдром включает в себя абдоминальное ожирение, дислипидемию, повышение артериального давления, инсулинорезистентность ± нарушение толерантности к глюкозе, протромботическое и провоспалительное состояние организма [24]. Таким образом, метаболический синдром состоит из НУО и некоторых других компонентов, которые сами по себе могут независимо ассоциироваться с различным состоянием коллатерального кровотока.

Далее будут представлены основные механизмы негативного воздействия НУО на формирование коллатерального кровотока в соответствии с фазами артериогенеза. 

Возникающая при выраженном стенозе или окклюзии артерии разница давления между пре- и постстенотическим/постокклюзионным сегментами ведет к перераспределению кровотока в сторону артериол, повышению в них давления и напряжения сдвига [15]. Напряжение сдвига, определяющееся пристеночной скоростью кровотока и его турбулентностью, активирует ряд механорецепторов – чувствительных к растяжению калиевых каналов [12], кратковременно фосфорилируемых фокальных молекул адгезии [14], механочувствительного комплекса PECAM-1/кадгерин/VEGFR2 [25, 26] и некоторых других [27]. С рецепторов внеклеточный физический сигнал поступает в ядро клетки и активирует экспрессию ряда генов. Согласно результатам исследований, у животных со стрептозоциновым СД или с экспериментальной гипергликемией восприятие клетками сосудистой стенки напряжения сдвига ослабевает [28, 29]. Один из механизмов наблюдаемого ослабления – угнетение Крюппель-подобного фактора-2 (KLF-2), играющего важную интегрирующую роль во внутриклеточной передаче сигнала от напряжения сдвига [30]. Этому способствует посттрансляционная модификация киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), которая происходит в присутствии конечных продуктов гликирования [28].

Другой механизм, отрицательно влияющий на восприятие напряжения сдвига, – вызванное гипергликемией нарушение структуры гликокаликса – слоя мембранных гликопротеинов, протеогликанов и связанных с ними белков плазмы крови, выстилающих эндотелий и участвующих в восприятии напряжения сдвига [29, 31]. При длительной гипергликемии происходит истончение этого слоя и, как следствие, ослабление дилатирующего эффекта напряжения сдвига, столь важного на этом этапе.

Таким образом, НУО сопровождаются изменением механизмов гидродинамической регуляции мелких артериол, в конечном итоге приводящим к уменьшению дилатации и, следовательно, повышению периферического сосудистого сопротивления.

Нарушение функционирования фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF A) 

При формировании эффективного коллатерального кровотока отмечено значительное повышение уровня VEGF-A [32], который экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток в растущих коллатералях [10]. Введение больших доз VEGF в бедренную артерию кролика проксимальнее окклюзии ведет к значительному усилению коллатерального кровотока [33]. Экспериментально показано, что в условиях повторяющихся эпизодов ишемии миокарда у крыс блокирование VEGF-A препятствует формированию коллатерального кровотока [34].

При СД у больных с критической ишемией нижних конечностей выявлено стойкое повышение уровня VEGF-A в плазме крови [35] Под действием конечных продуктов гликирования и окислительного стресса наблюдается формирование резистентности к VEGF [36]. Частный случай проявления резистентности – нарушение индуцированного VEGF-A хемотаксиса моноцитов человека [37], крайне важного для формирования коллатералей [38].

Одним из осложнений СД является диабетическая ретинопатия – патология сосудов сетчатки, основные проявления которой – формирование микроаневризм, экссудативные изменения, коллатерализация, формирование интраретинальных микрососудистых аномалий и неоваскуляризация – представляют собой результат патологического ангиогенеза [39]. Интересно, что данные изменения в значительной степени связаны все с тем же повышенным уровнем продукции VEGF у больных с СД и увеличением его концентрации во внутренних средах глаза. Дополнительным подтверждением роли VEGF в развитии пролиферативной ретинопатии и макулярного отека служит эффективность терапевтической блокады VEGF с помощью моноклональных антител к VEGF [40–42].

Таким образом, у пациентов с СД имеет место нарушение процессов ангио- и артериогенеза, что в значительной степени связано с изменением функционирования VEGF как сигнальной системы. Конкретные механизмы, через которые реализуется нарушение работы VEGF, остаются практически неизученными. 

Активация эндотелия – один из первых механизмов, задействованных в условиях перераспределения кровотока – заключается в морфологических изменениях эндотелиальных клеток, которые фактически «набухают» вследствие нарушения осмотического контроля, и молекулярных изменениях. В частности, отмечается значительный рост экспрессии молекул адгезии (ICAM и VCAM) [43–45] и MCP-1 [15]. При НУО повышение уровня ICAM и VCAM отмечается постоянно, в отличие от процесса артериогенеза, при котором это повышение носит кратковременный и обратимый характер [46, 47]. Данных о том, как именно это влияет на артериогенез, пока нет.

На данный момент наиболее изучено влияние НУО на синтез MCP-1. Известно, что при СД 2 типа (СД2) его уровень повышен [48] и коррелирует с уровнями гликемии, гликированного гемоглобина, триглицеридов, С-реактивного белка и с индексом массы тела [49]. У больных СД2 также выявлено усиление экспрессии CCR2 – рецептора к MCP-1, расположенного на поверхности моноцитов [50]. Несмотря на вышеописанные изменения, в эксперименте на животных с СД показано снижение способности моноцитов к MCP-1 (и VEGF-A) опосредованному хемотаксису [51]. Подобные изменения ведут к ослаблению адгезии моноцитов и их миграции в стенку сосудов, в конечном счете – к нарушению всего артериогенеза.

Локальная воспалительная реакция – обязательный компонент артериогенеза. В результате взаимодействия молекул адгезии и хемокинов с клетками воспаления в сосудистой стенке отмечается накопление Т-лимфоцитов, моноцитов, В-лимфоцитов, тучных клеток и выделение ими большого числа провоспалительных цитокинов [52, 53]. Одновременно с завершением артериогенеза прекращается и локальная воспалительная реакция. Кроме того, назначение противовоспалительных препаратов ведет к замедлению артериогенеза [54]. 

При НУО выявляется хроническое фоновое воспаление, сопровождающееся ростом экспрессии молекул адгезии/провоспалительных цитокинов, в том числе ТФР-β, ФНО-α, МСР-1, и накоплением клеток воспаления в стенке сосуда [55–58]. При СД2 подобные изменения ведут к нарушению продукции оксида азота, дисфункции эндотелия и росту концентрации свободных радикалов кислорода, создавая условия для неэффективного артериогенеза [59]. Хронический, фоновый характер воспаления в стенке сосуда при НУО по своей природе противоречит локальному, кратковременному воспалению, столь необходимому для эффективного артериогенеза.

Еще один механизм нарушения формирования коллатералей при патологии углеводного обмена – дисфункция эндотелия. НУО сопровождаются дисфункцией эндотелия, что, в свою очередь, ведет к нарушению синтеза оксида азота [59] – важного участника процесса формирования коллатералей [32]. При дисфункции эндотелия выявляется не только нарушение синтеза оксида азота, но и снижение чувствительности к нему [60].

НУО неблагоприятно влияют на способность артериол к вазодилатации [61]. Дефицит оксида азота может также быть одной из причин недостаточного роста проницаемости сосудистого эндотелия, что может отрицательно сказываться на формировании коллатерального кровотока [62]. В то же время, на настоящий момент нет исследований, которые показали бы пропорциональность нарушения артериогенеза выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ИБС с нарушениями углеводного обмена. 

Как уже было отмечено ранее, при патологии углеводного обмена нарушается хемотаксис моноцитов – ключевых «игроков» в последующем ремоделировании сосудистой стенки. Нарушается как VEGF-A-, так и MCP-1- [37, 51] и P-селектин-опосредованный хемотаксис моноцитов [63]. Существует предположение, что подобное нарушение хемотаксиса может быть связано с усилением фосфорилирования ERK-1, Akt и p38 [36]. Связь моноцитов с формированием коллатерального кровотока на фоне НУО подтверждается и данными о лучшем состоянии коллатерального кровотока у больных СД2, имеющих более высокое число моноцитов в крови (643±84 моноцитов/мм3 в группе с хорошими коллатералями и 479±143 моноцитов/мм3 в группе с плохим состоянием коллатерального кровотока, P<0,001) [64]. Внутриклеточные механизмы, опосредующие нарушение хемотаксиса и активации моноцитов, остаются по большей части неизученными.

Другой важный компонент артериогенеза – изменение фенотипов клеток сосудистой стенки – гладкомышечных и эндотелиальных, что является обязательным условием формирования эффективного коллатерального кровотока [44]. Кроме вышеописанных изменений эндотелиальных клеток, связанных с изменением синтеза и экспрессии цитокинов и молекул адгезии, известна смена фенотипа ГМК на мигрирующий и способный к пролиферации, причем блокирование миграции ГМК ведет к прекращению процесса артериогенеза [65]. Двадцатикратное увеличение диаметра артериол в процессе артериогенеза требует значительного укрепления стенки артериолы и сопровождается появлением гладкомышечного слоя [65]. Кроме того, при формировании эффективного коллатерального кровотока у крыс выявлено 10-кратное увеличение содержания альфа-актина в ГМК [66]. У крыс с экспериментальным метаболическим синдромом подобного нарастания содержания актина не наблюдается. Других исследований, посвященных изучению воздействия НУО на изменение фенотипа эндотелиальных клеток и ГМК в процессе артериогенеза, на настоящий момент нет.

Вторая фаза артериогенеза – стадия ремоделирования – начинается с локального процесса деструкции внутренней эластичной мембраны и межклеточного матрикса [18]. Это обязательное условие для увеличения диаметра сосуда и формирования упорядоченного слоя ГМК. По-видимому, именно мигрировавшие в стенку сосуда моноциты запускают серию процессов, которые влекут за собой изменение баланса между ММП и тканевыми ингибиторами ММП в сторону усиления активности ММП и, как следствие, усиления деградации межклеточного матрикса [44, 67].

При гипергликемии отмечается выраженное нарушение структуры межклеточного матрикса и базальной мембраны [68, 69]. Причина этого – усиленное накопление конечных продуктов гликирования и хронически повышенные уровни глюкозы и инсулина, а значит, инсулинорезистентность [67]. Кроме того, при накоплении конечных продуктов гликирования отмечается избыточное образование дополнительных перекрестных связей в межклеточном веществе [70]. Последнее повышает ригидность сосудистой стенки, затрудняет его дилатацию и ремоделирование. Нарушению ремоделирования базальной мембраны и межклеточного вещества при СД способствует и нарушение баланса между ММП и тканевыми ингибиторами ММП. В настоящее время известно, что для артериогенеза требуется эффективное функционирование как минимум ММП-2 и ММП-9 (остальные ММП остаются неизученными в контексте формирования коллатералей), но у крыс с экспериментальным метаболическим синдромом выявляется снижение их активности [71]. Это подтверждается и данными Sodha и соавт. (2009), изучавшими активность про- и анти­ангио­ген­ных факторов в миокарде больных, направленных на операцию коронарного шунтирования [72]. Всем пациентам в начале операции проводили биопсию миокарда. Состояние коллатерального кровотока оценивали по коронароангиограммам, выполненным до операции. Показано, что в миокарде больных СД2 активность ММП‑2 ниже в 1,8 раз (р=0,003), а состояние коллатерального кровотока этих больных значимо хуже. Дополнительным патологическим механизмом нарушения ремоделирования базальной мембраны и межклеточного вещества при формировании коллатералей на фоне НУО является окислительный стресс, усугубляющий изменения структуры коллагена [73].

Известна важнейшая роль пролиферации эндотелиальных клеток и ГМК в рамках 2 фазы артериогенеза [44, 65]. На мышах со стрептозотоциновым СД показано, что НУО ухудшают пролиферацию эндотелиальных и ГМК, что опосредовано через фактор роста фибробластов-2 [74, 75]. Кроме того, в эксперименте выявлено Tie-2-опосредованное нарушение миграции и пролиферации ГМК, приводящее к нарушению созревания сосудов у мышей с экспериментальным СД [76]. В то же время, у больных СД отмечено усиление миграции и пролиферации ГМК при повреждении целостности сосудов [77]. Иные результаты – усиление миграции ГМК без усиления их пролиферации – получены при изучении венозных шунтов у пациентов с СД2, которым выполнялась операция коронарного шунтирования [78]. Можно предположить, что НУО по-разному влияют на миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и ГМК в разных условиях, и особенности этого воздействия при артериогенезе лишь предстоит установить.

Третья фаза формирования коллатерального кровотока – фаза «созревания» – заключается в образовании упорядоченного слоя ГМК и эндотелиальных клеток (с формированием упорядоченных межклеточных контактов), восстановлении целостности внутренней эластичной мембраны и нормализации структуры межклеточного вещества, стихании воспалительного компонента артериогенеза и возвращении фенотипов эндотелиальных клеток и (ГМК) к исходным [11]. Важную роль на данном этапе играют фибробласты, обеспечивающие синтез эластина и коллагена [10, 79]. Кроме того, фибробласты выполняют важную координирующую функцию, вырабатывая ряд факторов роста для синхронизации репаративных процессов [80, 81]. На крысах с экспериментальным СД показано нарушение миграции фибробластов, причем скорость миграции фибробластов здоровых мышей и фибробластов мышей с моделью СД отличалась почти в 4 раза [82]. На этой же модели установлено существенное повышение концентрации и активности ММП-9 (0,816±0,115 нг/мл для модели СД в сравнении с 0,42±0,024 нг/мл для здоровых мышей, р<0,05). Также показано значительное нарушение синтеза VEGF фибробластами мышей с СД (4,5±1,3 пг/мл для мышей с СД в сравнении с 34,8±3,3 пг/мл, р<0,001).

Другим необходимым условием нормального протекания III фазы артериогенеза является стихание воспалительного компонента. Как было отмечено ранее, НУО сопровождаются воспалительными изменениями сосудистой стенки. Можно предположить, что эти изменения препятствуют нормальному процессу уменьшения воспаления и связанному с этим возвращением фенотипа эндотелиальных клеток и ГМК к исходному. Тем не менее, исследований, посвященных изучению этого вопроса, на настоящий момент нет.

На этой стадии судьба сформировавшихся в результате артериогенеза коллатералей может сложиться по-разному: наиболее крупные сосуды с интенсивным кровотоком дозревают и продолжают функционировать, а сосуды с меньшим диаметром и менее интенсивным кровотоком подвергаются «выбраковке» – гиперплазии интимы с последующим выключением этих сосудов из кровотока [83]. Пока трудно дать ответ, влияют ли НУО на этот процесс, так как специальные исследования этого аспекта не проводились. Тем не менее, учитывая возможность двунаправленных изменений в развитии коллатерального кровотока и участие в процессе обратного развития тех же игроков артериогенеза, можно предположить либо более быстрое, чем в норме, закрытие сосудов с менее эффективным кровотоком, либо, наоборот, неполное завершение процесса с ростом общего сопротивления кровотоку.

НУО – распространенная группа патологических состояний, затрагивающая все большую часть населения нашей планеты. Затруднение формирования эффективного коллатерального кровотока на фоне НУО – один из механизмов их неблагоприятного воздействия на состояние сердечно-сосудистой системы. По всей видимости, при НУО артериогенез затрудняется на всех стадиях формирования коллатерального кровотока. Однако практически неизученным остается воздействие на артериогенез комплекса патологических изменений в организме, сопряженных с инсулинорезистентностью – явлением даже более распространенным, чем СД и МС, но практически не диагностируемым в клинической практике. 

Ряд авторов считают необходимым большую интеграцию проводимых исследований с т.н. «системной биологией» – подходом, позволяющим построить точную модель изучаемого процесса с учетом всех взаимодействий в системе во всей их сложности, что уже позволило смоделировать работу живой клетки [84]. Данная методика требует специального планирования исследований, а также общее перенаправление поиска в этой области на изучение последовательности событий и конкретной локализации происходящего, причем как при нормальном течении артериогенеза, так и в условиях патологии, отягощающей этот процесс. Подобный метод позволит выявить «узкие места», затрудняющие формирование эффективного коллатерального кровотока, и выработать подходы к их преодолению – что способно открыть новые горизонты в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.