Сахарный диабет 2 типа (СД2) является заболеванием, распространенность которого продолжает увеличиваться. По данным Международной диабетической федерации, в мире насчитывается около 830 млн больных с сахарным диабетом (СД), более 90% из которых составляют пациенты с СД2 [1]. На январь 2023 г. общая численность пациентов с СД по Базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации (БД СД) составила 4 962 762 (3,31% населения РФ), из них: СД 1 типа (СД1) — 5,58% (277,1 тыс.), СД2 — 92,33% (4,58 млн), другие типы СД — 2,08% (103 тыс.) [2]. По БД СД на территории Московской области (МО) к концу 2024 г. на учете состояло около 272 тыс. пациентов с СД, из них более 254 тыс. имели СД2.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что СД является важным фактором риска тяжелого течения и повышенного риска смерти при COVID-19: в Великобритании проведен популяционный анализ потенциальных факторов риска: размер выборки исследования включал 13 807 человек с СД2, имевших до 30 июня 2021 г. один положительный тест на COVID-19; контрольная выборка (без СД2) — 39 583 человека. Для лиц с СД2 смертность в остром периоде после положительного теста на COVID-19 составила 7,7% против 6,0% в сопоставимой контрольной группе [3]. В исследовании Bode и соавт. [4] из 570 больных COVID-19 смертность также была выше у пациентов с СД и/или неконтролируемой гипергликемией (28,8%) по сравнению с пациентами без СД или гипергликемии (6,2%), р<0,001). Некоторыми органами здравоохранения и научными медицинскими обществами пациенты с СД были включены в список лиц с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 [5]. Министерством здравоохранения Российской Федерации разработаны временные клинические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», которые прошли неоднократные обновления, по мере распространения пандемии. В настоящее время действует Версия 18 (26.10.2023) [6]. Более глубокое понимание специфических для СД факторов риска заболеваемости и смертности, связанных с COVID-19, выявление клинических и биологических особенностей, связанных с тяжестью заболевания и риском смертности у пациентов с СД и COVID-19, имеет важное значение для оптимизации лечения, улучшения его результатов и прогнозов.

Выделяют ряд причин, обуславливающих неблагоприятный прогноз COVID-19. С худшими исходами COVID-19 в популяции ассоциируются пожилой возраст (ОШ 2,61 95% ДИ 1,75–3,47; ОР 1,31 95% ДИ 1,11–1,51), мужской пол (ОШ 1,45; 95% ДИ 1,41–1,51; ОР 1,24; 95% ДИ 1,07–1,41) [7], ожирение (ОР 1,89; 95% ДИ 1,44–2,46) и наличие ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний [8]. По данным исследования Yang J‐K и соавт., уровень глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл является независимым предиктором внутрибольничной летальности [9].

Однако большинство публикаций, посвященных влиянию COVID-19 на смертность у пациентов с СД2, касаются смертности в остром периоде COVID-19. В настоящее время достаточно мало научных данных о влиянии COVID-19 на смертность пациентов с СД2 в отдаленном периоде.

Оценить летальность и факторы риска смерти у пациентов с СД2 после перенесенного COVID-19 как в остром, так и отдаленном периодах.

Место проведения. В исследование были включены пациенты с СД2, зарегистрированные в БД СД МО.

Время исследования. Анализ материала, собранного с 2020 по 2022 гг.

В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям: подтвержденный диагноз СД2; возраст от 18 лет и старше; указание о перенесенном COVID-19 в БД СД МО за период с 2020 по 2022 гг., время наступления смерти в период с 2020 по 2022 гг. В контрольную группу вошли пациенты с СД2, умершие в период с 2020 по 2022 гг., по причинам, не связанным с COVID-19. Все данные пациентов были деперсонифицированы.

В данном исследовании назначался сплошной способ формирования выборки.

Проведено обсервационное ретроспективное исследование по типу «случай-контроль».

На первом этапе была сформирована выборка пациентов, соответствующих критериям включения. Из нее были исключены лица младше 18 лет, а также лица, у которых дата смерти была раньше даты выздоровления от COVID-19. Наличие подобных случаев, вероятнее всего, было следствием ошибки внесения сведений в БД СД МО. Затем данные всех пациентов о факте перенесенного COVID-19, причинах смерти и дате ее наступления были перепроверены через базу Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС). После этого полученная выборка была разделена на 2 подгруппы в зависимости от исхода после перенесенного COVID-19: умершие в остром и отдаленном периодах, которые были разделены на интервалы: от 30 дней до 6 месяцев после выздоровления от COVID-19 и более 6 месяцев. Таким образом, к концу первого этапа было сформировано 2 подгруппы: 1661 пациент, умерший в остром периоде COVID-19, и 216, умерших в отдаленном периоде (в интервале между 30 днем после выздоровления от COVID-19 и 6 месяцами умерло 53 человека, что составляет 2,8% от числа всех умерших), спустя 6 месяцев после выздоровления от COVID-19 умерло 163 пациента (8,7%).

На втором этапе для формирования контрольной группы из БД СД было экспортировано 474 060 пациентов с СД2 (выгрузка производилась в августе 2024 г.), далее из полученной выгрузки были удалены следующие пациенты: снятые с учета до 01.01.2020 г.; умершие до 01.01.2020 г.; с последним визитом ранее 2019 г.; с повторяющимся ID (ФИО + год рождения); умершие от новой коронавирусной инфекции по данным базы ЕМИАС. После фильтрации осталось 241 312 пациентов.

На третьем этапе в каждой группе проведен многофакторный анализ рисков смертности в зависимости от возраста, пола, индекса массы тела (ИМТ), длительности СД, возраста дебюта, наличия осложнений и сахароснижающей терапии (метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП4), препараты сульфонилмочевины (ПСМ), инсулинотерапия. В остром периоде изучались препараты, применяемые до развития коронавирусной инфекции, в отдаленном — как до развития COVID-19, так и вплоть до наступления летального исхода.

После чего был выполнен сравнительный анализ по возрасту, полу, возрасту дебюта СД, ИМТ и гликированному гемоглобину между пациентами умершими в остром и отдаленном периодах в сравнении с группой контроля. Схема включения пациентов в исследование представлена на рисунке 1.

Анализ проводился на основании БД СД МО, методологическим и организационным референс-центром которой является ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. В 2022 году на учете в БД СД на территории МО состояло 253 545 пациентов, из которых 240 437 имели СД2.

Статистический анализ проводили в программе RStudio 2024.04.02 (Posit Software, PBC) с помощью языка программирования R версии 4.3.3. В ходе анализа количественных переменных рассчитывали медианы и квартили, для качественных переменных рассчитывали абсолютные и относительные частоты. Сравнение количественных переменных в двух группах проводили с помощью критерия Манна-Уитни, сравнение качественных признаков проводили с помощью критерия Хи-квадрат. Анализ выживаемости пациентов с COVID-19 проводили с помощью построения кривых Каплана-Мейера. Анализ факторов риска смерти в остром периоде проводили с помощью логистической регрессии. Факторы риска смерти в отдаленном периоде оценивали с помощью регрессии Кокса. Уровень ошибки первого рода (α) был установлен равным 0,05. Нулевые гипотезы отвергали при p<0,05.

Проведение исследования было одобрено независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»: выписка из протокола заседания № 11 от июня 2023 г. Перед внесением медицинских сведений в БД СД, пациенты подписали форму информированного согласия на предоставление персональных данных.

В исследование включено 7625 пациентов с СД2, перенесших COVID-19, и 212 352 пациента с СД2, у которых в анамнезе отсутствовали данные о перенесенном COVID-19 (группа контроля). Сведения взяты из БД СД на территории РФ. Летальность с 2020 г. по 2022 г. в группе пациентов, перенесших COVID-19, составила 24,6% и была выше, чем в группе контроля, — 14,1% (р<0,001). Медиана времени наступления смертельного исхода после перенесенного COVID-19 составила 10,5 месяцев [ 6; 17,4]. Характеристика пациентов по основным клинико-демографическим показателям представлена в таблице 1.

Анализ выживаемости пациентов с подтвержденным COVID-19 и анализ факторов риска смерти в остром и в отдаленном периодах после перенесенного COVID-19.

Анализ выживаемости пациентов с подтвержденным COVID-19 показал, что большинство смертельных исходов наступило в остром периоде COVID-19 (рис. 2).

Среди больных, перенесших COVID-19, группа умерших была старшего возраста, с дебютом СД2 в более старшем возрасте, с большей длительностью СД2, с более выраженными нарушениями почечной функции, определяемой по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Группы не различались по степени гликемического контроля и наличию ожирения.

Вне зависимости от периода времени после перенесенного COVID-19 факторами, повышающими риск смерти, были: старший возраст в остром (ОШ 1,09; 95% ДИ 1,09–1,10) и в отдаленном периоде (ОШ 1,06; 95% ДИ 1,04–1,07; р<0,001); большая длительность СД2 в остром (ОШ 1,06; 95% ДИ 1,05–1,07) и отдаленном периоде (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,01–1,05; р<0,05); дебют заболевания в более старшем возрасте в остром (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,04–1,06) и отдаленном периоде (ОШ 1,04; 95% ДИ 1,02–1,05; р<0,001). В остром периоде при более сохранной функции почек отмечалось снижение риска смерти (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,98–0,99; р<0,001), при этом в отдаленном периоде была отмечена противоположная тенденция (ОШ 1,01; 95% ДИ 1,004–1,012; р<0,001). Однако следует заметить, что средние значения рСКФ были выше 60 мл/мин/1,73 м² (в пределах интервала сохранной функции почек). В отдаленном периоде дополнительным фактором риска являлся мужской пол (ОШ 1,86; 95% ДИ 1,42–2,43; р<0,001). После построения моделей, скорректированных на пол и возраст, к факторам, ассоциированных с повышенным риском смерти в остром периоде, были добавлены мужской пол (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,28–1,65; р<0,001) и ИМТ (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,01–1,04; р<0,001), а развитие СД2 в старшем возрасте ассоциировалось со снижением риска смерти (ОШ 0,972; 95% ДИ 0,96–0,98; р<0,001). В отдаленном периоде сохранилось значимое влияние на риск смерти возраста (ОШ 1,07; 95% ДИ 1,05–1,08; р<0,001), мужского пола (ОШ 2,34; 95% ДИ 1,78–3,07; р<0,001) и рСКФ (ОШ 1,01; 95% ДИ 1,004–1,012; р<0,001) (табл. 2, 3).

Как в остром, так и в отдаленном периодах, более высокий риск смерти в исходе COVID-19 ассоциирован с назначением инсулина: в остром периоде ОШ 1,39 (95% ДИ 1,21–1,6), в отдаленном — ОШ 1,73 (95% ДИ 1,27–2,35; p<0,001). Более низкий риск ассоциирован с приемом иНГЛТ-2 в остром (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,19–0,30) и в отдаленном периодах (HR 0,45; 95% ДИ 0,29–0,70; p<0,001), а также метформина в остром (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,52–0,68) и в отдаленном периодах (HR 0,40; 95% ДИ 0,30–0,54; p<0,001). Кроме того, в остром периоде отмечено повышение относительного риска смерти на фоне приема ПСМ (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,55–1,99; p<0,001), а снижение — на фоне приема арГПП-1 (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,98–0,38; p<0,001) и иДПП-4 (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,35–0,49; р<0,001). После коррекции по полу и возрасту значимость сохранялась (табл. 4, рис. 3).

Из группы гипотензивных препаратов повышение риска смерти в остром периоде ассоциировано с назначением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,06–1,43; р=0,005) и блокаторов кальциевых каналов (ОШ 1,43; 95% ДИ 1,14–1,79; р=0,002), а более низкий риск ассоциирован с приемом блокаторов рецепторов к ангиотензину II (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,50–0,83; р<0,001) (табл. 4, рис. 3). После проведенной коррекции по полу и возрасту сохранилось снижение риска на фоне блокаторов рецепторов к ангиотензину II (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,42–0,7; р<0,001) и появилось значимое снижение риска на фоне приема бета-блокаторов (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,54–0,79; р<0,001). Статистически значимого повышения ОШ смерти на фоне приема гипотензивных препаратов после проведенной коррекции в остром периоде получено не было. В отдаленном периоде влияния получаемой гипотензивной терапии на HR смерти не отмечено. У части пациентов в БД СД МО информация о принимаемой терапии отсутствовала. В анализ, представленный в таблице 4 и на рисунке 3, вошли все доступные для оценки наблюдения.

СД2 является заболеванием, при котором хроническая гипергликемия, метаболическая дисфункция, а также нарушение регуляции иммунной системы является фоном, предрасполагающим к развитию сопутствующей патологии, в том числе инфекционных заболеваний [10][11]. Эпидемия COVID-19, в свою очередь, показала, что наиболее тяжелое течение инфекции отмечается у пожилых, ослабленных больных и пациентов с отягощенным коморбидным фоном, в том числе страдающих СД [12][13]. Причиной этого может являться ряд факторов: дисрегуляция иммунной системы, микрососудистое повреждение и повышение коагуляции. Так, нарушения гуморального и клеточного иммунитета ведут к развитию хронического низкоуровневого воспаления и способствуют системному нарушению метаболизма [14][15]. Экспрессия АПФ 2 (АПФ-2), являющегося рецептором SARS-CoV-2, в островках поджелудочной железы, может вести к прямому повреждению панкреатических островков и способствовать гипергликемии [16]. СД2, как правило, сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции и повышенной агрегацией тромбоцитов, что способствуют возникновению гиперкоагуляционного протромботического состояния, которое, в свою очередь, является частым проявлением коронавирусной инфекции [17][18]. Таким образом, развитие COVID-19 на фоне СД2 представляет неблагоприятное сочетание, при котором заболевания взаимно отягощают течение друг друга. Это может проявляться более быстрым прогрессированием инфекционного процесса, более выраженными трудностями в достижении целевых показателей гликемического контроля, что в итоге существенно ухудшает клинический прогноз и повышает риск смерти. В данном исследовании летальность в группе пациентов с СД2, перенесших COVID-19, составила 24,6% и была выше в сравнении с данными, полученными в исследовании, проведенном в Российской Федерации, где этот показатель составил 15,2% [19]. Более высокие показатели могут быть обусловлены преимущественной регистрацией случаев заболевания с тяжелым течением, вероятность летального исхода на фоне которых гораздо выше, тогда как случаи с легким течением коронавирусной инфекции, не потребовавшие госпитализации и обращения за медицинской помощью, учтены не были.

Летальность среди больных СД2, перенесших COVID-19, выше, чем среди пациентов с СД2 без коронавирусной инфекции в анамнезе. В нашем исследовании она в 1,8 раза превышала летальность в группе контроля, в которой соответствовала 13% (р<0,001). Эти данные подтверждаются результатами других исследований; так, в исследовании Dante S Harbuwono и соавт., проведенном в Индонезии, смертность от COVID-19 в группе больных с СД составляла 21,28% и превышала смертность пациентов в группе без СД более чем в 7 раз (RR 1,98; 95% ДИ 1,57–2,51; p<0,001) [20]. В китайском исследовании у больных COVID-19 с СД отмечена летальность 7,3%, что в 3,2 раза выше, чем в популяции в целом 2,3% [21]. В исследовании Hussain и соавт. смертность от COVID-19 у пациентов с впервые выявленным СД составила 24,96%, а при СД, установленном ранее, — 16,03%, тогда как у пациентов без СД соответствовала 9,3% [22].

Между группой контроля и пациентами, перенесшими коронавирусную инфекцию, обнаружено различие в летальности: 14,1% и 24,6%. Таким образом, добавленная летальность в группе перенесших COVID-19, составила 10,5%. Можно было бы предположить, что эта добавленная летальность примерно соответствует летальности в острую фазу COVID-19. Однако вклад смертей в остром периоде в общую летальность пациентов, перенесших COVID-19, за рассмотренный период гораздо выше и составляет 21,6%, то есть в отдаленном периоде мы видим снижение летальности у пациентов данной группы. Этот феномен можно объяснить тем, что наиболее уязвимые пациенты, с точки зрения прогнозируемого в ближайшие годы летального исхода, ушли из жизни в острой фазе COVID-19.

Среди больных, перенесших COVID-19, группа умерших в сравнении с выжившими была более старшего возраста, с большей длительностью СД2, с дебютом СД2 в более молодом возрасте. Мужской пол был фактором, ассоциированным с повышением вероятности летального случая. Результаты данного исследования во многом сопоставимы с результатами, полученными в работе, проведенной Шестаковой М.В. и соавт., в которой также отмечено, что в группе умерших в сравнении с выжившими больше лиц мужского пола: 34,5% и 31,2% соответственно (p<0,001), эта группа была более старшего возраста: 71 и 64 года (p<0,001); с дебютом СД2 в более старшем возрасте: 60 и 56 лет соответственно (p<0,001), с большей длительностью СД2 (60 и 56 лет, соответственно (p<0,001), они в большей доле случаев получали инсулинотерапию и в меньшей доле случаев метформин (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,48–0,62; р<0,001). В нашем исследовании были выявлены дополнительные факторы, ассоциированные с повышением риска смерти: это применение ПСМ (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,24–1,59; р<0,001), а снижение риска отмечалось при приеме арГПП-1 (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,26–0,78; р=0,007), иНГЛТ-2 (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,27–0,41; иДПП-4 (ОШ 0,49; 95% ДИ 0,41–0,57; р<0,001) и бета-блокаторов (ОШ 0,7; 95% ДИ 0,59–0,84; p<0,001). Обращает внимание, что полученные результаты по влиянию сахароснижающей терапии были схожи с крупным всероссийским исследованием, проведенным Мокрышевой Н.Г. и соавт., в анализ которого вошло 337 991 пациентов с СД (95,4% из них имели СД2), в котором риск летальности был статистически значимо ниже у пациентов, получавших иНГЛТ2 (ОШ=0,69; 95% ДИ 0,53–0,90; р=0,006) и иДПП-4 (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,58–0,88; р=0,001) [23]. Наличие ассоциации между назначением сахароснижающей терапии различных классов и риском смертности от COVID-19 у больных СД2 изучалось Khunti K. и соавт. в общенациональном наблюдательном исследовании, проведенном в Англии, с включением информации о 2 851 465 больных СД2. Было показано, что риск смерти ниже у пациентов, которым был назначен метформин HR — 0,77 (95% ДИ 0,73–0,81) и НГЛТ-2: 0,82 (95% ДИ 0,74–0,91) и повышен при назначении инсулина HR — 1,42 (95% ДИ 1,35–1,49), что совпадает с результатами, полученными в нашем исследовании [24]. При этом, в отличие от данного исследования, отмечено снижение скорректированного HR на фоне приема ПСМ 0,94 (95% ДИ 0,89–0,99) и повышение на фоне приема иДПП-4: 1,07 (95% ДИ 1,01–1,13). Анализ в подгруппах показал, что возможными причинами являлись возраст (у людей в возрасте ≥70 лет смертность была выше при приеме иДПП-4 и ниже при приеме ПСМ) и наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (более высокий риск при приеме иДПП-4 и более низкий при приеме ПСМ). В многоцентровом наблюдательном исследовании с участием 1166 больных СД2 связи между назначением препаратов из класса ПСМ, иДПП-4 или арГПП-1 и смертностью получено не было, при этом отмечалась более высокая смертность, связанная с COVID-19 на фоне инсулинотерапии (коэффициент шансов 1,71; 95% ДИ 1,20–2,43) [25]. Выбор сахароснижающих препаратов и препаратов для лечения сопутствующей патологии с оптимальным соотношением эффективности и безопасности в плане развития неблагоприятных исходов, в том числе риска смерти, является важным фактором ведения больных СД2, так как позволяет улучшить прогноз. При этом не всегда можно установить четкую причинно-следственную связь между приемом препарата и исходом заболевания. Так, например, более частое использование инсулинотерапии и секретагогов в группе пациентов с летальным исходом, более вероятно, было связано с общим тяжелым течением заболевания и необходимостью более интенсивной коррекции показателей гликемии, а не отрицательным влиянием препаратов на исход.

Остается интересным вопрос выбора антигипертензивной терапии при COVID-19. Одними из приоритетных групп для изучения были и остаются БРА и иАПФ, поскольку иАПФ является рецептором SARS-CoV-2 для проникновения вируса в клетку хозяина [26]. Результаты большинства исследований демонстрируют преимущество использования БРА и иАПФ у пациентов в остром периоде COVID-19: в исследовании Lam KW и соавт. пациенты, которые принимали препараты группы иАПФ или БРА при госпитализации в связи с COVID-19 имели заметно более низкий уровень поступления в отделение интенсивной терапии (12% против 26%; p=0,001) и уровень смертности (6% против 28%; p=0,001) по сравнению с пациентами, не получающими данные группы препаратов [27]. Вероятнее всего, причиной преимущества БРА в сравнении с иАПФ в нашем исследовании является тот факт, что мы оценивали данные группы по отдельности, в то время как в доступной нам литературе проводился только совместный анализ влияния иАПФ и БРА на исходы COVID-19.

При формировании выборки пациентов было обнаружено, что у некоторых пациентов дата смерти в БД СД была раньше даты выздоровления от COVID-19, что, вероятнее всего, является следствием ошибки внесения сведений. Все пациенты с данной ошибкой были исключены из выборки.

При оценке влияния ИМТ и гликированного гемоглобина на риск летальности не удалось получить статистически значимой разницы, так как при выгрузке значений данные показатели были заполнены у небольшого количества пациентов (данные по ИМТ были представлены у 47,5% пациентов, n=3622; по гликированному гемоглобину у 7,85% пациентов, n=599).

Летальность пациентов СД2, перенесших COVID-19, в 1,8 раза выше в сравнении с больными СД2 без COVID-19 в анамнезе. Большинство смертельных исходов отмечено в остром периоде COVID-19. Факторами, ассоциированными с повышением ОШ смерти у больных, перенесших COVID-19, после построения скорректированных по полу и возрасту моделей вне зависимости от периода, после перенесенного COVID-19 были: более старший возраст, мужской пол, применение инсулина. Более низкий риск смерти в отдаленном периоде ассоциирован с приемом иНГЛТ-2 и метформина.

В остром периоде после построения скорректированных по полу и возрасту моделей дополнительными факторами, повышающими вероятность смерти как в остром, так и в отдаленном периодах, были длительность СД2, более молодой возраст в дебюте СД2, более низкий ИМТ, менее сохранная функция почек, прием ПСМ, а снижение вероятности смерти отмечалось на фоне приема иНГЛТ-2, арГПП- 1, иДПП-4, бета-блокаторов, БРА блокаторов рецепторов к ангиотензину II.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мисникова И.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, обработка научного материала, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Ковалева Ю.А. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, обработка научного материала, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Какорина Е.П. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, обработка научного материала, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Саркисян Д.Р. — участие в разработке дизайна, набор пациентов в исследование, сбор материала, написание текста, работа с базой данных, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Глазков А.А. — существенный вклад в анализ данных, работа с базой данных, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.