Темп роста распространенности сахарного диабета (СД) обретает масштабы мировой неинфекционной пандемии. В Российской Федерации (РФ), как и в других странах мира, отмечается прирост распространенности СД эпидемического характера: с 2000 г. численность пациентов с СД увеличилась более чем в 2 раза [1]. К 2045 г. прогнозируется рост распространенности СД в мире до 783 млн пациентов [2], что сопровождается высокими показателями смертности и колоссальными экономическими затратами [3][4].

СД 1 типа (СД1) развивается при наличии генетической предрасположенности, на реализацию которой влияют факторы внешней среды, выступающие в роли триггера аутоиммунного поражения β-клеток поджелудочной железы [5]. Триггерами могут являться как инфекционные, так и неинфекционные факторы [6][7].

Помимо классических диабетических осложнений, в последние годы все больше внимания уделяется состояниям, связанным с системным воспалением, среди которых особое место занимают заболевания пародонта. В настоящее время накоплены убедительные данные, свидетельствующие о двунаправленной взаимосвязи между СД и пародонтитом.

Пародонтит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, вызывающее разрушение тканей, поддерживающих зуб. Данный патологический процесс обусловлен дисбиотическими изменениями микробиоты зубного налета, способствующими хроническому и прогрессирующему локальному воспалительному ответу, постепенному разрушению соединительной ткани и опоры костей, которые могут привести к потере зубов и системному воспалению [8]. Заболевания пародонта традиционно подразделяются на гингивит, при котором происходит поверхностное воспаление пародонтия без потери прикрепления, и пародонтит, который подразумевает деструктивные процессы с поражением опорных структур зуба [9].

Впервые тема взаимосвязи СД и пародонтита получила научную огласку около века назад, в статье, опубликованной в 1928 г. Джоном Беллов Уильямсом [10]. В 1991 г. выдающийся скандинавский пародонтолог профессор Гарольд Лоэ высказал мнение, что заболевания пародонта следует идентифицировать как «шестое осложнение сахарного диабета» наряду с уже известными диабетическими осложнениями. Автор подчеркивает, что пациенты с СД подвержены заболеваниям пародонта в 3–4 раза чаще, чем пациенты без СД, а при присоединении такого фактора риска, как курение, этот риск возрастает до 10 раз [11]. Хотя наиболее изучена связь между пародонтитом и СД 2 типа, в настоящее время интерес исследователей растет к пониманию связи пародонтита и СД1. Основная цель данного литературного обзора — проанализировать связь между состоянием пародонта и СД1, а также оценить влияние гликемического контроля у пациентов с СД1 на заболевания пародонта.

В современной литературе появляются новые доказательства двунаправленной связи между СД и заболеваниями пародонта. Согласно проведенным исследованиям, частота встречаемости и тяжесть пародонтита выше у пациентов с СД1 по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена [12][13]. Кроме того, повышение риска развития пародонтита коррелировало с увеличением частоты ежегодных обращений и госпитализаций из-за декомпенсации углеводного обмена. Также обращают на себя внимание данные о более низкой заболеваемости гингивитом и более высокой заболеваемости пародонтитом в группе пациентов с СД в возрасте 20–40 лет [14].

Говоря о патогенетических и молекулярных особенностях заболеваний пародонта, следует сказать, что воспалительные изменения при пародонтите оказывают влияние на весь организм человека, что обусловлено способностью пародонтальных медиаторов воспаления проникать в системное кровообращение и активировать острую фазу воспаления. Данные процессы приводят к системному окислительному стрессу, дисфункции и апоптозу клеток и тканей, атеросклеротическим изменениям в сосудистой стенке [15]. Современные данные свидетельствуют о многофакторности патогенеза заболеваний пародонта при СД1, в котором ключевую роль играют изменение орального микробиома, образование конечных продуктов гликирования (AGEs) и их рецепторов (RAGE), микрососудистые нарушения, дисфункция нейтрофилов и нарушение репарации.

Новые доказательства двунаправленной связи между СД и заболеваниями пародонта основаны на данных о том, что СД увеличивает риск развития пародонтита, а сам пародонтит оказывает негативное влияние на гликемический контроль. Таким образом, наличие воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с СД ассоциировано с шестикратным увеличением риска ухудшения гликемического контроля по сравнению с группой пациентов без нарушений углеводного обмена [11][16]. В исследовании Poplawska-Kita и соавт. распространенность пародонтита в группе пациентов с СД1, достигающих индивидуальных целей гликемического контроля, составила лишь 10%, тогда как в выборке пациентов с СД1 с декомпенсацией углеводного обмена частота встречаемости пародонтита составила 27% [16].

В стоматологической практике для диагностики пародонтита измеряется потеря пародонтального прикрепления, отражающая количество утраченной ткани периодонтального связочного аппарата и кости [18]. В сравнительном исследовании пациентов с СД1 средняя потеря прикрепления у пациентов с компенсацией углеводного обмена составила 3,3 мм, в то время как в группе пациентов с СД1, не достигавших индивидуальных целевых показателей гликемического контроля, средняя потеря прикрепления составила 6,2 мм. У пациентов с СД1 средняя потеря прикрепления составила 4,3 мм, тогда как в контрольной группе людей без СД данный показатель составил 2,3 мм (табл. 1) [19]. Данные исследований свидетельствуют, что интенсивное лечение пародонтита может уменьшать системное воспаление, улучшать метаболический контроль и качество жизни, что подтверждает причинно-следственную связь между пародонтитом и контролем СД [14].

Одними из основных этиологических факторов пародонтита являются микроорганизмы в биопленке полости рта, взаимодействующие с организмом хозяина, такие как Porphyromonas gingivalis, Streptococcus sanguis, Actinomyces viscosus, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum и Treponema denticola [20]. С тяжелыми формами пародонтита ассоциирована триада микроорганизмов Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia и Treponema denticola (так называемый «red complex») [21].

Исследование, проведенное среди детей и подростков с СД1, выявило специфический состав оральной микробиоты, характеризующийся высокой распространенностью кариесогенных и пародонтопатогенных микроорганизмов уже с раннего возраста. Обнаружено, что присутствие данных микроорганизмов коррелирует с показателями гликемического контроля и соблюдением гигиенических привычек полости рта [22]. Вследствие взаимодействия вышеперечисленных микроорганизмов с организмом хозяина происходит активация иммунных и воспалительных реакций, вызывающих массовое высвобождение медиаторов воспаления, иммунных клеток, ферментов протеолиза, микробных продуктов и свободных радикалов как в десневой, так и в пародонтальной тканях. Активация медиаторов воспаления приводит к начальной стадии пародонтита, проявляющегося в виде покраснения и отечности десен, возникновения пародонтальных карманов, а при отсутствии лечения данный процесс переходит в более тяжелую форму пародонтита, которая ведет к увеличению пародонтальных карманов, потере прикрепления соединительной ткани, подвижности зубов, рецессии десен, убыли альвеолярной кости и, наконец, потере зубов [23].

В условиях хронической гипергликемии, в том числе и в десневой жидкости, создается благоприятная питательная среда для роста анаэробных пародонтопатогенных микроорганизмов. Проникновение воспалительных медиаторов в системное кровообращение способствует высвобождению С-реактивного белка, усиленной продукции провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-6 (IL-6), которые, в свою очередь, вызывают дисфункцию и апоптоз клеток и тканей, обусловливают атеросклеротические изменения в сосудистой стенке и активируют Toll-подобные рецепторы (TLR) эпителиальных клеток, что также усугубляет как тканевое повреждение, так и резорбцию альвеолярной кости [24]. Данные литературы свидетельствуют, что пациенты с пародонтитом имеют более высокую концентрацию циркулирующих лейкоцитов, С-реактивного белка (CRP), TNF-α, простагландина E2 (PGE2), IL-1β, IL-6 и интерлейкина-17 (IL-17), которые ассоциированы с дисфункцией бета-клеток, повышением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), ухудшением гликемического контроля не только у пациентов с СД, но и у пациентов без нарушений углеводного обмена (рис. 1) [14].

Накопленные современные данные предполагают, что в условиях хронической гипергликемии происходит неферментативное гликирование белков и липидов, приводящее к необратимому накоплению AGEs и RAGE, оказывающих прямое провоспалительное действие. AGEs и RAGE являются гетерогенными соединениями, чаще эндогенными, которые образуются при конденсации избыточного количества глюкозы с аминогруппами нуклеиновых кислот и белков. AGEs и RAGE участвуют в подавлении выработки коллагена фибробластами десневых и пародонтальных связок [3][25]. Кроме того, связывание AGEs с рецептором увеличивает производство провоспалительных медиаторов, таких как IL-1β, TNF-α и IL-6, участвующих в разрушении пародонта [26][27]. Доказано увеличение экспрессии RAGE при СД, а его активация путем связывания с лигандами играет роль в прогрессировании диабетических осложнений [28]. Данное доказательство поспособствовало последующим исследованиям, продемонстрировавшим, что блокирование RAGE сопровождается снижением уровней TNF-α, IL-6 и матриксных металлопротеиназ (MMP) в тканях десны и уменьшением потери альвеолярной кости у мышей с СД [29]. Подтверждает данную гипотезу последующее исследование от 2001 г., продемонстрировавшее, что RAGE может способствовать нарушению регенерации ран у мышей с СД, а ингибирование сигнального пути RAGE ускоряло заживление ран и снижало активность MMP [30]. Таким образом, хроническая гипергликемия при СД стимулирует образование AGEs, которые могут оказывать прямое провоспалительное воздействие на клетки, приводящее к возникновению и ухудшению течения заболеваний пародонта. Изменение микробиома также оказывает непосредственное влияние на уровни конечных продуктов гликирования и их рецепторов. Сообщается, что Tannerella forsythia, ранее упомянутая как патоген пародонта, производит метилглиоксал, предшественник AGEs в десневых соединительных тканях. Установлено, что уровни метилглиоксала в десневой жидкости были на 94,2% выше в участках, пораженных пародонтитом, по сравнению со здоровой тканью пародонта [31].

Экспрессия AGEs в тканях десны впервые была продемонстрирована у пациентов с СД и пародонтитом в 1996 г. [32]. Далее, в 2004 г. описано обнаружение AGEs в слюне пациентов с СД [26], а исследование, проведенное в 2006 г., продемонстрировало ассоциацию уровней AGEs в сыворотке с тяжестью пародонтита у пациентов с СД2 [33]. В аналогичном исследовании оценивали экспрессию AGEs и RAGE у пациентов с пародонтитом без нарушений углеводного обмена и у пациентов с пародонтитом и СД. Согласно полученным результатам, AGE-положительные клетки не были обнаружены ни в фибробластах, ни в инфильтратах воспалительных клеток пародонта у участников с пародонтитом без нарушений углеводного обмена, а в группе пациентов с СД и пародонтитом была обнаружена положительная корреляция между длительностью течения СД и процентом AGE-положительных клеток в эпителии (r=0,610; p=0,012), сосудах (r=0,635; p=0,008) и фибробластах (r=0,589; p=0,016), что послужило еще одним доказательством положительной связи между экспрессией AGEs и RAGE, длительностью СД1 и заболеваниями пародонта [17].

Учитывая данные литературы, проанализированные выше, пародонтит, AGEs и RAGE формируют порочный круг, обусловленный как увеличением образования AGEs и RAGE в условиях гипергликемии, так и молекулярными изменениями, характерными для пародонтита, что ухудшает компенсацию углеводного обмена.

Микроангиопатия, характерная для СД, проявляется утолщением базальной мембраны капилляров, снижением плотности капиллярной сети и нарушением перфузии в тканях пародонта, что приводит к хронической ишемии и нарушению доставки питательных веществ, кислорода, а также затрудняет элиминацию токсинов и миграцию иммунокомпетентных клеток [26]. При прицельном морфологическом анализе тканей пародонта у пациентов с СД1 визуализируются такие изменения, как утолщение базальной мембраны капилляров, снижение просвета сосудов, уменьшение васкуляризации, что является ограничением для реализации репаративного потенциала. Ухудшение регенерации пародонта обусловлено снижением активности фибробластов и остеобластов в условиях хронической ишемии, а также нарушением синтеза коллагена и матрикса [34]. В условиях хронической гипергликемии микрососудистые нарушения обусловлены недостатком оксида азота, окислительным стрессом, воспалительными маркерами, описанными ранее, а также повышением реактивных форм кислорода [35]. Проведенные исследования также продемонстрировали увеличение уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови (VEGF) у пациентов с СД, что способствует усилению ангиогенеза. Оценка эндотелиальной дисфункции микрососудистой стенки является трудоемким процессом, включающим оценку экспрессии молекул адгезии, степени проникновения лейкоцитов, плотности капилляров и визуальных изменений [36]. Таким образом, говоря о ключевых системных факторах, являющихся связующим звеном между изменениями в тканях пародонта и хронической гипергликемией, диабетическая микроангиопатия играет значительную роль.

Наряду с вышеперечисленными молекулярными изменениями у пациентов с СД1 происходят нарушения хемотаксиса, фагоцитарной активности и бактерицидной способности полиморфноядерных лейкоцитов. В подобных условиях происходят беспрепятственная колонизация патогенной микрофлоры и нарушение физиологического барьера слизистой [37]. Важную роль играет нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза, приводящее к снижению подвижности нейтрофилов, нарушению их адгезии и миграции к очагу воспаления, в результате чего происходит снижение эффективности фагоцитоза. Эти механизмы обусловливают персистенцию патогенных микроорганизмов и усиление воспалительного ответа [38]. У пациентов с СД также снижается способность организма к ограничению распространения бактерий в тканях пародонта, что обусловлено снижением продукции реактивных форм кислорода и активных ферментов в фагоцитах [39]. Таким образом, дисфункция нейтрофилов при СД1 создает «двойной удар», снижая способность к устранению патогенов и одновременно усиливая воспалительное повреждение тканей.

Снижение синтеза коллагена фибробластами на фоне гипергликемии и повышенный уровень MMP приводят к нарушению физиологического барьера слизистой оболочки [31]. Этот процесс связан с гликированием матриксных белков, активацией AGEs–RAGE-сигнального пути и усилением окислительного стресса, в результате чего происходит снижение пролиферации и миграции фибробластов. К ускоренному разрушению коллагеновых структур и, вследствие этого, снижению способности пародонта к восстановлению приводит повышенная активность матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-8, MMP-9) [28]. В результате данных процессов происходит замедление регенерации, а риск прогрессирования заболеваний пародонта и их рецидивов значительно повышается.

Таким образом, стоматологические осложнения являются неотъемлемой частью клинической картины СД. В свою очередь, пародонтит и СД1 имеют двунаправленную связь, формируя порочный круг, разрыв которого возможен лишь при междисциплинарном подходе эндокринолога и стоматолога. Выявление клинических и лабораторных маркеров, которые могли бы использоваться эндокринологами и стоматологами для ранней диагностики и оценки риска стоматологических осложнений СД1 и интеграция стоматологической помощи в стандарт ведения пациентов с СД1 должны рассматриваться как инструменты для улучшения гликемического контроля и профилактики диабетических осложнений.

Источники финансирования. исследование выполнено по инициативе авторов без привлечения дополнительных источников финансирования.

Конфликт интересов. авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Хагабанова И.С. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста статьи; Стародубова А.В. — концепция и дизайн исследования, внесение важных правок в текст статьи, существенно, повышающих научную ценность статьи; Селифанова Е.И. — концепция и дизайн исследования, внесение важных правок в текст статьи, существенно, повышающих научную ценность статьи; Шамхалова М.Ш. — концепция и дизайн исследования, внесение важных правок в текст статьи, существенно, повышающих научную ценность статьи; Мокрышева Н.Г. — концепция и дизайн исследования, внесение важных правок в текст статьи, существенно, повышающих научную ценность статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.