Отсутствие положительной динамики в достижении оптимального контроля гликемии может крыться в тактике лечения СД2 в дебюте. До сих пор рекомендации по старту терапии пациентов с СД2 могут трактоваться двояко: согласно «Алгоритмам специализированной помощи больным сахарным диабетом» при невысоком исходном уровне HbA1c (превышающем индивидуальный целевой уровень менее чем на 1%) лечение может быть начато как с монотерапии, так и с комбинированной терапии [5]. Это создает необоснованный перевес в сторону предпочтения монотерапии у данной группы лиц, что подтверждается анализом БД СД [4]. По результатам оценки базы данных по состоянию на 2022 г. более половины всех пациентов с СД2, начиная с дебюта и вплоть до 5 лет от старта заболевания, получают лишь один сахароснижающий препарат. При увеличении длительности СД2 структура сахароснижающей терапии изменяется за счет увеличения доли лиц на инсулинотерапии. При этом двойную комбинацию препаратов получает не более трети пациентов, а тройную — 4–6% пациентов с СД2 вне зависимости от длительности заболевания [4]. Отсутствие прироста числа пациентов на комбинированной пероральной терапии удивляет и не может быть объяснено клиническими рекомендациями, которые четко указывают на необходимость интенсифицировать сахароснижающую терапию не позднее, чем через 6 месяцев после получения нецелевого значения HbA1c.

С учетом того, что до сих пор наблюдается инерция в интенсификации сахароснижающей терапии, все более актуальным становится назначение комбинированного лечения с дебюта заболевания. Может быть приведено несколько аргументов в пользу раннего интенсивного лечения.

Первым аргументом являются результаты исследования VERIFY, посвященного сравнению назначения фиксированной комбинации метформина и вилдаглиптина с дебюта СД2 по сравнению с традиционной монотерапией метформином [6]. Это исследование продемонстрировало существенные преимущества назначения комбинации метформина и ингибитора дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) со старта СД2: в группе ранней двойной терапии пациенты более длительно удерживали уровень HbA1c в целевых пределах (<7%), а также имели прирост инсулин-секретирующей функции (индекс НОМА-β) по сравнению с монотерапией метформином. Исследование VERIFY стало первым крупным современным рандомизированным клиническим исследованием, проведенным у пациентов с малой длительностью заболевания и исходным низким уровнем HbA1c. Это отличает его от большинства исследований новых сахароснижающих препаратов, в том числе иНГЛТ‑2 и арГПП-1, которые преимущественно включали лиц с большей длительностью СД и большим исходным HbA1c.

Вторым и очень важным аргументом в пользу назначения ранней комбинированной терапии со старта СД2 является необходимость интенсификации терапии по сравнению с лечением предиабета. Предиабет предшествует развитию манифестного СД2 и может обнаруживаться за годы до дебюта СД2. Тактика ведения предиабета отражена в клинических рекомендациях по лечению СД2 в разделе, касающемся профилактики этого заболевания [1]. Согласно рекомендациям, принципы профилактики СД2 (т.е. лечения предиабета) заключаются в активном изменении образа жизни, а также медикаментозном лечении в том случае, если не удалось достичь снижения гликемии на фоне мероприятий по изменению образа жизни. К медикаментозной терапии, рекомендуемой к приему при предиабете, относится метформин в дозе 1000–1700 мг в сутки. Именно на результатах применения метформина при предиабете будет основываться второй аргумент в пользу начальной комбинированной терапии в дебюте СД2, в связи с чем результаты этого исследования разберем подробнее.

Клинические рекомендации в разделе по профилактике СД2 ссылаются на исследование DPP 2002 года [7]. Это исследование было проведено среди лиц с предиабетом и ИМТ ≥24 кг/м² (≥22 кг/м² для азиатов). Включенные пациенты были разделены на три группы:

1) плацебо плюс стандартное изменение образа жизни (20–30-минутная консультация о правилах здорового питания и физической активности);

2) метформин 850 мг дважды в сутки и стандартное изменение образа жизни;

3) интенсивное изменение образа жизни (индивидуальное обучение в течение первых 24 недель исследования базовым принципам питания, поведения, рекомендация увеличить физическую активность до 150 минут в неделю с целью снижения массы тела минимум на 7%).

Первичной конечной точкой исследования DPP стали случаи развития СД2. Минимальная заболеваемость СД2 после 4 лет исследования отмечалась в группе интенсивного изменения образа жизни — снижение риска составило 58% по сравнению с группой плацебо. Группа пациентов, принимавших метформин, также была защищена от развития СД2 по сравнению с плацебо, но снижение риска было менее выраженным, чем в группе интенсивного изменения образа жизни, и составило -31%. Если принимать во внимание устоявшийся стереотип о низкой приверженности правилам рационального питания и физической активности, достаточно необычным кажется тот факт, что результаты группы медикаментозной профилактики СД2 метформином уступили группе интенсивного изменения образа жизни. Поэтому важно разобрать, какого компонента во влиянии на углеводный обмен не хватало метформину для более мощной реализации профилактического эффекта.

Анализ результатов исследования DPP показал, что группы метформина и интенсивного изменения образа жизни к четвертому году наблюдения приводили к достижению сопоставимого уровня HbA1c, хотя на этапах 1-го, 2-го и 3-го года пациенты в группе интенсивного изменения образа жизни имели более низкий HbA1c. Уровень гликемии натощак был схож у лиц, принимающих метформин и выполняющих рекомендации интенсивного изменения образа жизни, тогда как в группе плацебо он был значимо выше. Таким образом, к моменту окончания исследования группа медикаментозной профилактики СД2 метформином и интенсивного изменения образа жизни не отличались по уровню достигнутых HbA1c и глюкозы натощак. Однако показателем состояния углеводного обмена, по влиянию на который эти группы вмешательства существенно различались, оказался уровень постпрандиальной гликемии. Начиная с первого года наблюдения и до конца исследования, интенсивное изменение образа жизни опережало метформин по эффективности в снижении постпрандиальной глюкозы. Поэтому отсутствие значимого влияния именно на этот показатель не позволило метформину сравняться с интенсивным изменением образа жизни в способности задерживать развитие СД2. А раз метформину недостает эффективности в контроле глюкозы после еды на этапе предиабета, то очевидно, что при развитии СД2 терапию метформином необходимо дополнять препаратами, влияющими на постпрандиальный компонент.

Наконец, третий аргумент в пользу раннего начала комбинированной терапии касается риска развития осложнений СД2. После обнародования результатов исследований иНГЛТ‑2 (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) и арГПП-1 (LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY OUTCOMES, REWIND) произошли тектонические сдвиги целеполагания в лечении СД2. Если ранее основной акцент лечения пациентов с СД2 основывался на достижении оптимального значения гликемии, то после обнаружения у ряда препаратов из групп иНГЛТ‑2 и арГПП-1 способности снижать смертность, СС и почечные исходы, тактика выбора сахароснижающей терапии изменилась. В настоящий момент рекомендация в отношении назначения кардио- и нефропротективных препаратов звучит так: «У пациентов с указаниями на высокий риск ССЗ или наличие ССЗ , ХСН, ХБП следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов из групп арГПП-1 или иНГЛТ‑2 с подтвержденными преимуществами (либо пиоглитазон для снижения риска повторного инсульта), заменив ими иные препараты» [5]. Данная рекомендация подразумевает, что у любого пациента, даже достигшего целевых значений гликемического контроля, необходимо пересмотреть терапию для оценки возможности включения препаратов, влияющих на прогноз. Однако опять же очень важно понимать, что такое изменение терапии не должно повлечь за собой ухудшение контроля гликемии; иными словами, назначение иНГЛТ‑2 или арГПП-1, не приводящее к компенсации углеводного обмена, не сможет обеспечить улучшение кардиоваскулярных и почечных исходов у пациентов. Этот факт подтверждает субанализ исследования DECLARE-TIMI 58, оценивавшего эффекты дапаглифлозина у лиц с ССЗ или факторами риска [8]. Напомним, что в это исследование были включены пациенты со средней длительностью СД2 11,8±7,8 лет и средним исходным HbA1c 8,3%±1,2%, т.е. пациенты не в дебюте СД2 [9]. В субанализе DECLARE-TIMI 58 более 17 тысяч пациентов, включенных в исследование, ранжированы по исходному уровню HbA1c, после чего были сопоставлены их исходы. Оказалось, что более высокий исходный уровень HbA1c был сопряжен с возрастанием рисков неблагоприятных исходов, а именно с увеличением риска развития 3-компонентной конечной точки (СС смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт) на 8% на каждый 1% увеличения исходного HbA1c. Таким образом, назначение дапаглифлозина не позволяло нивелировать риски недостижения целевого HbA1c. Следовательно, для пациентов с ССЗ, ХБП или ХСН актуальность интенсификации контроля гликемии не теряется и остается необходимость использования многокомпонентных схем лечения, включающих как кардио- и нефропротективные препараты, так и иные сахароснижающие средства, в том числе метформин и иДПП-4.

После обнародования результатов исследований иНГЛТ‑2 и арГПП-1 необходимость применения метформина в качестве первой линии терапии была поставлена под сомнение. Наиболее революционно эта идея была представлена в совместных рекомендациях по ведению пациентов с СД Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) 2019 г. [10], а затем повторилась в версии рекомендаций 2023 г. [11]. Суть новых рекомендаций заключалась в том, что у пациентов с ССЗ лечение СД необходимо начинать с арГПП-1 или иНГЛТ‑2, продемонстрировавших кардиоваскулярные преимущества, а к другим сахароснижающим препаратам прибегать при недостаточной эффективности первых двух классов сахароснижающих препаратов.

Следует отметить, что ни эндокринологические, ни нефрологические рекомендации не пошли на столь радикальный шаг и сохраняют метформин в первой линии терапии как основу для комбинации с иНГЛТ‑2 или арГПП-1 [1][12]. Это продиктовано различными соображениями, к которым относятся и длительная история использования метформина, и оптимальный профиль безопасности, и невысокая стоимость. Однако, если более подробно оценить исходные характеристики пациентов, включенных в исследования оценки СС безопасности иНГЛТ‑2 или арГПП-1, то частота совместного назначения исследуемых препаратов с метформином в них была очень высокой: 74% в EMPA-REG OUTCOME, 77% в CANVAS, 82% в DECLARE-TIMI 58, 76% в LEADER, 74% в SUSTAIN-6, 74% в HARMONY OUTCOMES и 81% в REWIND [13]. Иными словами, положительные кардиоваскулярные эффекты в этих исследованиях были показаны на фоне назначения комбинации иНГЛТ‑2 или арГПП-1 с метформином. Однако опять же перечисленные исследования включали минимальное число лиц с впервые выявленным СД2, все они касались пациентов с длительным течением СД2 и высоким уровнем HbA1c.

Старт лечения СД2 должен быть индивидуальным, но важно, чтобы он осуществлялся именно в варианте комбинированного лечения. В том случае, когда пациент имеет ССЗ, ХБП, ХСН обязательно должны быть назначены препараты из группы иНГЛТ‑2 или арГПП-1. Однако, когда мы говорим об универсальной стартовой комбинации, то необходимо учитывать очень многие факторы: эффективность, долгосрочный прогноз, переносимость, безопасность, стоимость и др. Анализ БД СД [4] говорит о том, что самой частой двойной комбинацией по-прежнему остается метформин и производные сульфонилмочевины (ПСМ). Причины предпочтения такого варианта лечения кроются в низкой стоимости данной терапии, но она не может считаться универсальной вследствие высокого риска гипогликемий.

Исследование VERIFY доказало эффективность долгосрочного контроля гликемии у лиц с СД2 в дебюте заболевания на фоне применения стартовой комбинации метформина с вилдаглиптином [6], но клинические рекомендации экстраполировали результаты VERIFY на весь класс иДПП-4 и в настоящий момент звучат так: «У пациентов в дебюте СД2 типа без ССЗ, ХСН и ХБП раннее назначение комбинированной терапии может иметь преимущества в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля даже при незначительном превышении целевого уровня HbA1c (на примере назначения комбинации препарата иДПП-4 с метформином в дебюте заболевания по сравнению с исходной терапией метформином с последующим присоединением иДПП-4 в исследовании VERIFY)» [5].

Комбинация метформина и иДПП-4 подходит на роль универсальной, так как обладает оптимальным сочетанием эффективности и безопасности, продемонстрировала способность длительно удерживать контроль гликемии, хорошо переносится и является наиболее доступной из возможных комбинаций с новыми сахароснижающими препаратами. В «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» отдельно подчеркивается важность применения комбинации метформина и иДПП-4 для пожилых пациентов, для которых особенно важно избегать гипогликемий [5].

Доступность комбинации метформина и иДПП-4 обусловлена тем, что класс иДПП-4 хорошо представлен в Российской Федерации. Особенно важно, что на рынке имеются российские иДПП-4, к которым относится и препарат эвоглиптин. Эвоглиптин — оригинальный иДПП-4, разработанный в Южной Корее и имеющий масштабную доказательную базу как у корейских, так и у российских пациентов. Одним из первых испытаний эвоглиптина в популяции российских пациентов стало исследование ЭВО-КОМБИ, посвященное сравнению комбинации метформина с ситаглиптином и эвоглиптином у пациентов с нецелевым HbA1c [14]. В этом исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность эвоглиптина в дозе 5 мг один раз в день по сравнению с ситаглиптином 100 мг один раз в день. Среднее снижение HbA1c составило -0,58% в группе эвоглиптина и -0,61% в группе ситаглиптина. В исследовании EVERGREEN сравнивались результаты применения эвоглиптина 5 мг с другим представителем класса иДПП-4 — линаглиптином в дозе 5 мг, снижение HbA1c и вариабельности гликемии на двух препаратах оказалось схожим [15]. Сравнение эвоглиптина с двумя широко используемыми иДПП-4 позволило говорить о препарате как о типичном представителе иДПП-4.

Данные о СС безопасности на фоне применения эвоглиптина были получены при анализе национального регистра Южной Кореи, в котором были выбраны пациенты с небольшой длительностью СД2 [16]. Особенность дизайна данного когортного исследования заключалась в сравнении эвоглиптина с глимепиридом. Первичная конечная точка была многокомпонентной и состояла из госпитализации в связи с СС событием (ИМ, острым нарушением мозгового кровообращения, ХСН, необходимостью реваскуляризации). Назначение эвоглиптина ассоциировалось со снижением первичной конечной точки по сравнению с глимепиридом.

Эвоглиптин оценивался также в составе тройной терапии с метформином и дапаглифлозином [17]. Добавление его третьим препаратом к комбинации метформина и дапаглифлозина позволяло снизить уровень HbA1c и приводило к увеличению индекса НОМА-β по сравнению с результатами группы, получавшей только двойную терапию метформином и дапаглифлозином. В тройной комбинации эвоглиптин не только снижал уровень гликемии, но и сохранял функцию β-клеток для последующей интенсификации терапии.

Наконец, применение эвоглиптина было оценено у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [18]. В этом исследовании у пациентов с СД2 и НАЖБП применение эвоглиптина позволило достичь сопоставимого с пиоглитазоном улучшения по клинически значимым параметрам (HbA1c, глюкозе плазмы натощак, липидному профилю) при отсутствии негативного влияния на массу тела.

Таким образом, эвоглиптин тщательно испытан в различных популяциях пациентов и в сравнении с представителями класса иДПП-4, ПСМ и тиазолидиндионов.

Несмотря на появление новых классов препаратов и увеличение числа возможных комбинаций сахароснижающих агентов, в РФ не наблюдается прироста числа пациентов, имеющих хорошие показатели компенсации углеводного обмена (HbA1c <7%). Это говорит о том, что вопрос об усилении тактики терапии с дебюта СД2 назрел. Предлагаемая тактика ведения пациентов с СД2 (рис. 1) заключается в немедленном назначении комбинированной сахароснижающей терапии с дебюта СД2.

Для большинства пациентов, не страдающих ССЗ, ХБП, ХСН, оптимальной комбинацией со старта лечения будет сочетание метформина и иДПП-4. Данная терапия позволит снизить риск прогрессирования СД2. Для пациентов, требующих назначения кардиопротективной терапии, комбинация метформина и иДПП-4 станет базой для последующей интенсификации, в первую очередь за счет иНГЛТ‑2. Обширная доказательная база, удобство применения и благоприятный профиль безопасности делают комбинацию метформина и иДПП-4 лучшим вариантом для начала лечения СД2.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе автора без привлечения дополнительного финансирования.

Конфликт интересов. Автор участвует в симпозиумах, поддерживаемых компаниями Герофарм, Нижфарм, КРКА, Акрихин, Берлин-Хеми

Участие авторов. Шестакова Е.А. — сбор и анализ данных литературы, написание текста статьи. Автор одобрил финальную версию статьи перед публикацией, выразил согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.