Согласно современным представлениям, сахарный диабет (СД) детского и подросткового возраста отличается уникальным разнообразием. Кроме основного для этой возрастной категории аутоиммунного сахарного диабета 1 типа (СД1) [1][2], у подростков с возрастающей распространенностью диагностируется СД 2 типа (СД2) [3], который еще три десятилетия назад считался уделом пациентов пожилого возраста. Распространенность моногенных форм СД невелика и составляет, по данным различных авторов, от 2 до 5% от всех форм СД детского и подросткового возраста [4][5]. Однако диагностируемое количество больных с моногенными формами СД увеличивается, особенно в последнее десятилетие, что ассоциировано с совершенствованием методов молекулярно-генетического исследования (МГИ), позволяющего открывать новые редкие моногенные заболевания [6]. С другой стороны, нарастающая доступность МГИ в реальной клинической практике расширяет наши горизонты для изучения этих интереснейших патологий.

В случаях, когда СД сочетается с поражением других органов и систем, речь может идти либо о генетическом синдроме, в состав которого входит СД, либо о его случайном сочетании с экстрапанкреатическими заболеваниями. При синдромальных формах СД нарушение углеводного обмена происходит за счет мутаций генов, кодирующих функцию островковых клеток либо определяющих эффективность действия инсулина на рецепторном уровне, что приводит к развитию разных форм СД: инсулинзависимого (но неиммунного) либо инсулиннезависимого с разной степенью инсулинорезистентности. Действие генов реализуется через синтез белков, имеющих не только специфичный, но и плейотропный эффект на разные ткани. Экспрессия этих генов в ряде других органов и систем в сочетании с плейотропным эффектом измененных белков приводит к развитию нарушения функции ряда структур, что клинически выражается в развитии СД с поражением других органов. При случайном сочетании СД с экстрапанкреатическими заболеваниями в основе поражения различных органов лежат разные причины, однако при этом возможно взаимное влияние двух заболеваний на течение каждого из них, изменяющее клиническую картину и затрудняющее клиническую диагностику.

Синдром CHARGE («CHARGE-синдром») — редкая генетическая патология (по оценкам разных авторов, от 1:10 000 до 1:15 000 новорожденных) [7][8]. Причиной синдрома CHARGE являются мутации в гене CHD7 (Chromodomain Helicase DNA-binding protein 7), который экспрессируется во многих тканях [9]. Этот белок входит в состав семейства ДНК-связывающих белков хромодоменной хеликазы, которые принимают участие в организации структуры хроматина, регулируя доступность ДНК для ядерных факторов. Так, к примеру, CHD7 играет роль в посттрансляционной модификации гистонов, регуляции клеточного цикла и апоптозе, дифференцировке эмбриональных стволовых клеток, обеспечивает пролиферацию нейронов обонятельных луковиц и ушных раковин, участвует в развитии внутреннего уха [10][11]. Аббревиатура «CHARGE» складывается из основных компонентов синдрома: Coloboma (колобома), Heart disease (пороки сердца), Atresia of the choanae (атрезия хоан), Retarded growth and development (задержка роста и развития), Genital hypoplasia (гипоплазия наружных половых органов), Ear anomalies (пороки развития органов слуха) [12].

Цель работы — описание клинических проявлений сочетания CHARGE синдрома и СД1.

Пациент А. наблюдается с 8-летнего возраста в течение 8 лет. Из анамнеза: ребенок от 2‑й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на всем протяжении, родился в срок с весом 3400 г, длина тела 52 см. В возрасте 5 дней переведен в отделение неонатологии с диагнозом: вялотекущий внутриутробный увеит, OS-микрофтальм 2 ст., микрокорнеа, фиброз стекловидного тела; гипертензивно‑гидроцефальный синдром. С раннего возраста отмечалось отставание в психомоторном развитии, нарушение остроты слуха, зрения, двусторонний крипторхизм. В возрасте 1 года генетиком клинически предположен синдром Ленца (СЛ). При консультации в НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца в 3 года диагностированы колобома диска зрительного нерва (OD), микрофтальм, микрокорнеа, частичный фиброз стекловидного тела (OS). В 7 лет диагностирован СД1 в состоянии кетоза. Через 1,5 месяца развился аппендицит, осложнившийся перитонитом. В послеоперационном периоде в связи с метеоризмом, болями в животе, запорами ребенок был переведен на питание смесью Nutrilon пепти гастро с добавлением каш и мясного пюре. Такое низкокалорийное питание сохранялось на протяжении года до поступления в НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова. За следующие 1,5 года ребенок не вырос, похудел на 3 кг. Первая госпитализация в НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова в 8-летнем возрасте в тяжелом состоянии. Отмечалось выраженное истощение (SDS веса -6,913, SDS индекса массы тела (ИМТ) -4,863) и отставание в росте (SDS роста -3,977), метеоризм, резкая слабость. Также отмечалась тяжелая мышечная гипотония: ребенок с трудом сидит, стоит с поддержкой, не ходит. Пациент возбужден, постоянно громко плачет, просит есть, негативен до агрессии, не способен пережевывать пищу, употребляет только гомогенизированные продукты. Речь не развита. Из особенностей: микрофтальмия слева, дисплазия лицевого черепа, маленькие, неправильной формы ушные раковины, аномальное строение и расположение зубов. Со стороны полового статуса — микропенис, отсутствие яичек в мошонке и паховых каналах (рис. 1). Получал инсулинотерапию (НовоРапид по 0,1 Ед на прием пищи, суммарно до 1 Ед/сут.), гликированный гемоглобин (HbA1c) — 7,3%. Было высказано предположение, что наблюдаемые клинические проявления обусловлены тяжестью течения СД. Не исключалось также наличие неизвестной синдромальной формы СД. В то же время при расширении питания не наблюдалось усугубления проблем со стороны ЖКТ: исчезли боли в животе и метеоризм. В течение недели запоры сменились ежедневным обильным стулом, отмечена прибавка массы тела на 1 кг, исчезла тяжелая полифагия, уменьшилась агрессия, улучшилось настроение. Наблюдалось значимое уменьшение мышечной гипотонии (ребенок уверенно сидит и стоит, начал ходить). Доза инсулина была скорректирована и увеличена до 7 Ед. При обследовании обнаруженный высокий титр антител к тирозинфосфатазе (IA-2) >400 Ед/мл при референсных значениях 0–10 Ед/мл позволил верифицировать диагноз СД1. При МГИ панели генов «Сахарный диабет – гиперинсулинизм» мутаций, определяющих развитие моногенных форм СД, не выявлено.

Повторная госпитализация через 2 года (в 9 лет 10 месяцев). Отмечалась прибавка в росте 13 см (SDS роста -3,131), уменьшение дефицита массы тела (SDS ИМТ -0,739). Ребенок достаточно уверенно ходит. Наблюдалась положительная динамика в отношении психоречевого развития — обучается во 2-м классе коррекционной школы. Аппетит снизился до умеренного, однако жевательная функция не восстановилась. Таким образом, тяжесть состояния ребенка при первичной госпитализации была обусловлена в первую очередь выраженными нарушениями в питании ребенка. При восстановлении достаточного питания показатели гликемического профиля отличались значительной вариабельностью при сохранении относительно невысокой потребности в инсулине (0,6 Ед/кг массы тела), HbA1c — 8,4%.

При обследовании сурдологом диагностирована двусторонняя тугоухость II степени слева и IV степени справа с перспективой бинаурального слухопротезирования цифровыми многоканальными слуховыми аппаратами. При МГИ в гене CHD7 (NM 017780.4) в донорном сайте сплайсинга 18-го интрона выявлена замена в гетерозиготном состоянии c.4353+1G>T (СHARGE синдром). Верификация диагноза позволила рассмотреть нарушение глотания как проявление бульбарного/псевдобульбарного синдрома, характерного для синдрома CHARGE.

Следующая госпитализация через 5 лет в возрасте 14,5 лет. Сохраняются допубертатные невысокие темпы роста: вырос на 13 см (SDS роста -3,6) с увеличением дефицита массы тела (SDS ИМТ -2,71). Более очевидной становится асимметрия осанки за счет правого надплечья и угла лопатки, выраженный кифоз грудного отдела, S-образный сколиоз (рис. 2). Костный возраст отстает от паспортного на 5 лет. Половой статус не изменился. Отмечается положительная динамика в умственном развитии, мальчик посещает коррекционную школу, владеет навыками письма, чтения; однако наблюдается стереотипия в поведении — повторение одних и тех же фраз, эхолалии, отсутствие заинтересованности в коммуникации со сверстниками, периодически элементы аутоагрессии (кусает себя, когда злится). Содержание половых гормонов в крови — на допубертатном уровне (ЛГ 0,2 Ед/л, ФСГ 0,7 Ед/л, тестостерон 0,32 нмоль/л). При УЗИ в мошонке яички не определяются, в паховых каналах в проекции глубокого пахового кольца определяются овальные гипоэхогенные структуры, аваскулярные при ЦДК (четкая дифференцировка внутренней структуры не определяется), по 0,05 мл с обеих сторон.

HbA1c остается на том же уровне — 8,4%. Сохраняется лабильное течение СД на фоне непостоянного аппетита и эмоциональных реакций.

Учитывая наличие генетически подтвержденного диагноза, отставание костного возраста, социальную дезадаптацию пациента, в перспективе планируется проведение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона, консультация хирурга для решения вопроса о низведении яичек в мошонку.

Синдром CHARGE является мультисистемным заболеванием, которое диагностируется на основании четких критериев [13] (табл. 1).

Примечательно, что один из больших критериев синдрома (колобома) может встречаться как на одном глазу, так и бинокулярно: у ребенка с синдромом CHARGE, описанного Левиашвили Ж.Г. и соавт., выявлена двусторонняя колобома (диска зрительного нерва и сосудистой оболочки) [14].

Наряду с синдромом CHARGE существует схожая по некоторым фенотипическим признакам редкая (частота встречаемости в популяции 1:10 000) генетическая патология — СЛ, для которой характерно наличие односторонней/двусторонней микрофтальмии или анофтальмии в сочетании с различными аномалиями развития костно-мышечной, нервной и других систем органов (табл. 2). Наиболее частой причиной СЛ служат мутации гена NAA10 на X-хромосоме, кодирующего N-альфа-ацетилтрансферазу 10, которая является субъединицей фермента N-альфа-ацетилтрансферазы А. Этот фермент принимает активное участие в посттрансляционной модификации белков, а именно в их N-концевом ацетилировании [15][16].

Данное наблюдение представляет интерес с клинической точки зрения по нескольким причинам. Клинические проявления CHARGE-синдрома близки к проявлениям СЛ: колобома (диска зрительного нерва, роговицы, цилиарного тела), микрофтальмия, микрокорнеа, аномалии наружного и среднего уха, умственная отсталость, задержка психомоторного развития, поведение с элементами аутизма, патология костно-мышечной системы на различных уровнях (сколиоз/кифоз, аномалии кистей и стоп, аномалии грудной клетки), крипторхизм, аномалии почек. Клиническая картина, наблюдавшаяся у нашего пациента, характеризуется примерно равным количеством симптомов, соответствующих критериям диагностики СЛ и CHARGE-синдрома. Таким образом, клиническая верификация диагноза представляла определенные трудности, в связи с чем проведение МГИ было обоснованно.

Похожие фенотипические особенности имеют и другие моногенные заболевания, среди которых клинически наиболее близок к CHARGE-синдрому синдром Кабуки. Оба синдрома имеют ряд схожих проявлений: аномалии ушных раковин, расщелина неба; колобома; различные аномалии скелета; постнатальная задержка роста; пороки сердца и органов мочеполовой системы; задержка умственного развития. Верифицировать диагноз позволяет только МГИ [17–19].

Взаимное влияние СД1 и синдрома CHARGE у данного пациента значительно осложняют осмысление происходящих с ребенком процессов. Вклад двух заболеваний при их случайном сочетании может изменять клиническую картину таким образом, что эти пациенты не всегда будут понятны для диагностики. Можно предполагать наличие случайного сочетания синдрома с СД1, хотя высказывается мнение, что при синдроме СHARGE не исключаются различные аутоиммунные нарушения. Однако в доступной нам литературе мы не встретили описания подобных случаев. Верификация диагноза «CHARGE-синдром» с помощью МГИ необходима для предоставления родителям пациента информации обо всех возможных клинических проявлениях заболевания, а также о его репродуктивном потенциале. Подход к терапии данной патологии должен быть мультидисциплинарным.

Для синдрома CHARGE характерны проявления агрессивного поведения [20], что имело место и у нашего пациента. В то же время кахексия не относится к числу патогномоничных для данного заболевания симптомов. В представленном нами наблюдении выраженный дефицит массы тела и агрессия, наблюдавшиеся у пациента при поступлении, вероятно, носили вторичный характер. Главной причиной явилась неправильная оценка данных клинических проявлений, что привело к дисбалансу в рационе. Пациент более года получал специализированные низкокалорийные лечебные диетические смеси в качестве основных приемов пищи при минимальном потреблении обычных продуктов питания. Таким образом, сформировался порочный круг, в котором первичные соматические нарушения и вторичные психогенные факторы взаимно отягощали друг друга. Несмотря на восстановление адекватного питания, сохраняющаяся дисфагия вносит вклад в тяжесть состояния пациента и сохраняющийся дефицит массы тела. Пищевое поведение ребенка избирательно, он до сих пор вынужден употреблять пищу только в гомогенизированном виде.

Среди клинических проявлений CHARGE синдрома описана постнатальная задержка роста, причем около 10% случаев могут быть обусловлены СТГ-дефицитом, который отвечает на терапию рекомбинантным гормоном роста (рГР) [21].

У нашего пациента при первом обращении отмечалась выраженная задержка роста (SDS роста -3,977), которая сохранилась при динамическом наблюдении ребенка после купирования острого состояния кахексии. Учитывая наличие лабильного течения СД1 у ребенка, тяжесть состояния, обусловленную наличием сочетанной патологии различных систем органов, в особенности, центральной нервной системы, приводящей к выраженной социальной дезадаптации, вопрос о возможности терапии рГР не поднимался, несмотря на наличие теоретической возможности проведения СТГ-стимуляционных проб.

С другой стороны, представленное наблюдение демонстрирует возможность достижения значительного прогресса в компенсации патологий различных органов, что является ключевой задачей ведения пациентов с мультисистемными генетическими заболеваниями.

Благодаря скоординированным действиям специалистов разного профиля наблюдается выраженная положительная динамика в состоянии пациента, значительное изменение прогноза не только в отношении здоровья, но и в социальной адаптации, внушающее надежду на возможность его самостоятельной жизни в будущем. Этапы реабилитации включали: бинауральное слухопротезирование, OS — индивидуальное глазное протезирование, психолого-педагогическое сопровождение. Мальчик посещает коррекционную школу, обучился чтению и письму.

В исследовании Hartshorne и соавт. оценивалось качество жизни 53 подростков и взрослых (22 из которых были в возрасте от 13 до 17 лет) с синдромом CHARGE. Почти четверть (n=7/31, 23%) обследованных в возрасте 18 лет и старше жили самостоятельно, причем 16 человек (30%) продолжили обучение после окончания средней школы, а один из них даже получил степень магистра [22].

Качество жизни пациентов с синдромом CHARGE определяется не только их диагнозом, но и доступностью, качеством и своевременностью предоставляемой поддержки, включая ее социальные аспекты. Достижение высокого уровня благополучия таких пациентов невозможно без создания доступной и непрерывной системы поддержки, ориентированной на их многочисленные потребности. Дальнейшая работа в этом направлении должна способствовать не только компенсации клинических проявлений, но и успешной интеграции пациентов с синдромом CHARGE в общество.

Источник финансирования. Молекулярно-генетическое исследование выполнено в рамках программы «Альфа-Эндо» благотворительного фонда «Культура благотворительности».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Кураева Т.Л. — участие в организации и планировании исследования, анализ материала, написание статьи; Чернуха П.А. — участие в планировании исследования, анализе материала, написании статьи; Емельянов А.О. — анализ материала, внесение существенных правок в текст статьи, подготовка статьи к печати.

Благодарности. Авторы выражают благодарность рецензентам за глубокий анализ данного материала. Авторы учли большинство из предложений рецензентов.

Согласие на публикацию. Авторы настоящей статьи получили письменное разрешение от законного представителя упомянутого в статье пациента на публикацию его медицинских данных в журнале «Сахарный диабет».