Глобальная распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) привела к широкому распространению мультисистемных повреждений, особенно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и почечных дисфункций в рамках кардиоренального континуума, что повышает заболеваемость и смертность [1]. Ключевую роль в патогенезе сосудистых осложнений диабета играет низкоуровневое воспаление (НУВ) в тесной связи с инсулинорезистентностью (ИР) и окислительным стрессом (ОС) [2][3]. Метаболические нарушения вследствие ИР и гипергликемии, усиливая провоспалительный фенотип и ОС, могут привести к повреждению сосудов и миокарда [4][5].

В современных парадигмах лечения диабета основное внимание сместилось с гликемического контроля на общее управление факторами риска с корректировкой индивидуальных целевых показателей гликемии [6]. Введение непрерывного мониторинга глюкозы открыло новую эру в клинической практике, сместив характеристику гликемического контроля с HbA1c на новые показатели — вариабельность гликемии (ВГ), тесно связанную с риском гипогликемических событий [7]. Обосновано мнение о ключевой роли ВГ, помимо хронической гипергликемии, в ускоренном развитии диабетических осложнений [8][9] независимо от HbA1c [10], поскольку более жесткий контроль HbA1c сам по себе недостаточен для предотвращения сердечно-сосудистых событий, вызванных длительной высокой ВГ [11].

Метаанализ 71 исследования показал, что повышенная уже в ситуации предиабета ВГ потенциально связана с дисфункцией β-клеток и развитием коронарного атеросклероза и может предсказывать ССЗ и СД2 [12]. Более высокая ВГ тесно связана с уязвимостью коронарных бляшек [7][13] и прогрессированием атеросклероза сонной артерии у пациентов с СД2 [14]. Доказана способность индексов ВГ, в том числе TIR (Time-In-Range, время в целевом диапазоне), предсказывать клинические осложнения диабета [14][15][16].

Воздействие ВГ на органы-мишени может быть реализовано через ОС, гликирование, хроническое НУВ, эндотелиальную дисфункцию, активацию тромбоцитов, нарушение ангиогенеза и почечный фиброз [17]. Это влияние ВГ на механизмы реализации сердечно-сосудистых осложнений в тесной связи с риском гипогликемий меняет подходы к контролю диабета, предполагая влияние новых сахароснижающих препаратов (инкретиновых или ингибиторов натрий-глюкозного транспортера-2 (иНГЛТ-2) на снижение степени ВГ [18]. Подобный подход обосновывает изменение терминологии в тесной связи с актуальной стратегией: «антигипергликемические» препараты вместо «сахароснижающих». Патофизиологическая связь СД2 и ССЗ, позволяя получать препараты с благоприятным воздействием на оба этих состояния [19], определяет термин «антидиабетические» препараты по отношению к ряду новых лекарственных средств, изначально предназначенных для контроля гипергликемии.

Результаты многочисленных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) сердечно-сосудистых исходов (CVOT) при СД2, продемонстрировав способность новейших классов антидиабетических препаратов, иНГЛТ-2 и агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида-1 (арГПП-1) снижать основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, позволили им занять видное место в алгоритмах лечения СД2 [20] и способствовали быстрому развитию кардиоэндокринологии [21][22]. К новым антигипергликемическим препаратам также относят ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), показавшие эффективность в сохранении сердечной и почечной функции, как у больных СД2, так и у лиц без него [1].

Синергические механизмы влияния трех групп новых антигипергликемических препаратов на сердечно-сосудистый прогноз (рис. 1) включают, кроме классических факторов патогенеза ССЗ (ИР, гипергликемию и гиперлипидемию), воспаление и ОС, способствующих митохондриальной дисфункции с последующим развитием фибротических процессов в миокарде [22]. Caturano A. и соавт. (2024), анализируя ключевую роль оси «инсулин-сердце» в патофизиологии ССЗ при инсулинорезистентных состояниях, включая диабет, отмечают, что метформин, иНГЛТ-2, арГПП-1 и иДПП-4 показали эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска за счет устранения метаболического дисбаланса, уменьшения воспаления и улучшения эндотелиальной функции [23].

Три отдельных клинических нозологии: ишемическая болезнь сердца, кардиальная автономная нейропатия и диабетическая кардиомиопатия (ДКМП) — в совокупности образуют диабетическую болезнь сердца [24]. При этом ДКМП — самая важная причина диастолической и систолической хронической сердечной недостаточности (ХСН), связана со значительно более высоким риском заболеваемости и смертности, а существующая терапия ДКМП в основном имеет симптоматический характер [25]. Уточняя различия в механизмах кардиопротекторного влияния иНГЛТ-2, арГПП-1 и иДПП-4 (рис. 2) с особым вниманием к воспалению, ОС и фиброзу [26], делается особый акцент на высоковоспалительный режим апоптоза, пироптоз, участвующий в патогенезе атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения и ДКМП [25].

Ингибиторы ДПП-4 наряду с метформином, иНГЛТ-2 и тиазолидиндионами улучшают ДКМП [25]. Обосновывается применение иДПП-4 для профилактики гипертрофии сердца и его диастолической дисфункции путем ингибирования ОС и фиброза [27]. При этом иДПП-4 (глиптины) демонстрируют нейтральное влияние на сердечно-сосудистую смертность, госпитализацию с ХСН, риск инфаркта миокарда, неотложной коронарной реваскуляризации, инсульта [1][19][23][28]. Важно отметить, что эти клинические исследования были разработаны по принципу не меньшей эффективности, подтверждая сердечно-сосудистую безопасность этих препаратов, а не обязательно их наблюдаемые преимущества [29].

Несмотря на инкретиновый эффект, потенциальные кардиопротекторные преимущества, обеспечиваемые арГПП-1, не были воспроизведены в CVOT, оценивающих иДПП-4 [21]. Однако в post-hoc-анализе EXAMINE у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин 1,73 м² в группе алоглиптина выявлено снижение риска MACE (серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий) на 19% (р=0,014), сердечно-сосудистой смертности на 39% (р=0,013) и нефатального инфаркта миокарда на 14% (р=0,013) [30]. Эти данные коррелируют с результатами общенационального когортного исследования Тайваня, где было обнаружено, что терапия иДПП-4 ассоциируется со снижением риска MACE в когорте без хронической болезни почек [31]. Аналогично в ретроспективной когорте США, включившей 445 701 пациента, впервые прошедшего лечение по поводу СД2, глиптины продемонстрировали снижение риска MACE на 13% по сравнению с сульфонилмочевиной (СМ) при аналогичном с метформином риске MACE [32]. Отметим, что схожие результаты получены в трех различных исследованиях на больших этнически разнообразных группах пациентов среднего возраста без сердечно-сосудистых или почечных заболеваний, начинающих пероральную антигипергликемическую терапию, что по оценкам составляет 69% вновь диагностированных пациентов [33].

Фермент ДПП-4, сериновая протеаза, сам по себе не оказывает сахароснижающего действия. Особое внимание привлекает инкретиновый эффект иДПП-4. Гомеостаз глюкозы тонко регулируется путем сбалансированного действия инсулина и глюкагона посредством механизмов обратной связи и перекрестных помех между различными органами, включая поджелудочную железу, печень, скелетные мышцы и жировую ткань [34]. По мере прогрессирования дисгликемии, повышения ИР и снижения функции β-клеток, постепенно увеличивается концентрация глюкагона, что объяснили наличием рецепторов к инсулину у α-клеток поджелудочной железы, в результате чего ИР способствует нарушению подавления глюкагона при СД2 [34]. Сформулирована концепция, согласно которой токсичность глюкозы может проявляться сначала как дисфункция α-клеток, предваряя истощение секреции инсулина [35].

Итак, молекулярные основы СД2 включают ИР, недостаточное действие инсулина и аберрантную секрецию глюкагона, в совокупности нарушая тесную координацию метаболических процессов, способствуя гипергликемии и дислипидемии [36]. Поскольку гипергликемия при диабете возникает только при нарушении функции β-клеток [37], в настоящее время предпочтение отдается β-центричному лечению. Дисфункция β-клеток является ключевым звеном ранней стадии дисгликемии, на более поздних стадиях преобладает общая потеря массы β-клеток [38] при важной роли гиперглюкагонемии на всех этапах диабетического континуума [35][39][40][41]. Способность иДПП-4 сохранять массу и функции β-клеток с помощью двух эндогенных инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) — имеет решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы, привлекая к глиптинам особое внимание [42]. Их двойное действие на островковые α- и β-клетки за счет сохранения биоактивных ГПП-1 и ГИП интактными способствует их ситуационной функциональной активности в зависимости от уровней гликемии. Так, в постпрандиальном периоде повышается секреция инсулина и снижается — глюкагона, натощак наоборот: снижается секреция инсулина и повышается — глюкагона, что предотвращает риск гипогликемии, характеризуя глюкозозависимый антигипергликемический эффект [43][44], в отличие от дозозависимого сахароснижающего.

Отражение в гайдлайнах Америкаснкой диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) низкого риска гипогликемий у всех трех групп новых антигипергликемических препаратов: арГПП-1, иНГЛТ-2 и иДПП-4 — подчеркивает их сильную сторону в терапии СД2 [26]. Именно меньшая опасность гипогликемии пропорционально величине снижения HbA1c является ключевым фактором в снижении риска MACE независимо от используемых препаратов [45]. На основе серьезного анализа публикаций в Pubmed риск гипогликемий, сравнимый с плацебо, выявлен у иДПП-4 (1,0) в отличие от длительно действующих аналогов ГПП-1 (1,8) и кратно более высокого у СМ (3,6–10,2) [46], что также отражает потенциальные преимущества для сердечно-сосудистой системы [47].

Ингибиторы ДПП-4 являются многообещающей альтернативой для снижения ВГ у пациентов с СД2 [48] по сравнению с СМ и иНГЛТ-2 [49], высокой дозой метформина и его комбинации с многократной ежедневной инсулинотерапией (по данным проспективного РКИ) [50]. Этот эффект иДПП-4 особенно значим по сравнению с СМ и ингибиторами НГЛТ-2 у пациентов с длительностью СД2≤5 лет по сравнению с пациентами с длительностью заболевания >5 лет [49]. Интерес к иДПП-4 повысился с учетом доказательств их наиболее благоприятного профиля переносимости и безопасности, в том числе снижению MACE по сравнению с таковой у препаратов СМ с аналогичной эффективностью [51][52], отсутствием увеличения веса и необходимости повышения дозы [20], а также эффективностью в снижении уровня циркулирующего постпрандиального глюкагона [39].

Нуждается в анализе более высокий риск гипогликемий у арГПП-1 при их более высокой сахароснижающей эффективности: HbA1c -1,77% у семаглутида в дозе 1 мг в сравнении с -0,66% у иДПП-4 [46]. Обусловлено ли это только разными уровнями ГПП-1 в крови при лечении арГПП-1 (фармакологические) или иДПП-4 (физиологические)? Механистическая интерпретация эффектов ингибирования фермента: увеличение периода полураспада ГПП-1 до нормальных уровней в плазме крови, что помогает восстановить функцию β-клеток, улучшить секрецию инсулина и сдержать секрецию глюкагона α-клетками, не объясняет этого факта [53], определяя интерес к спектру возможностей иДПП-4 и различиям с арГПП-1.

Отметим, что в антигипергликемическом действии иДПП-4 произошла переоценка роли ГИП [20] не только вследствие его способности улучшать метаболизм глюкозы и липидов, особенно в сочетании с механизмом ГПП-1 [54][55]. Два инкретина имеют как общие, так и различные функции. По образному выражению Nauck M.A. и Meier J.J. (2019) «ГИП и ГПП-1: сводные братья и сестры, а не монозиготные близнецы в семье инкретинов». Так, ГИП обладает более мощным инсулинотропным действием и отвечает за 44% от общего количества инсулиновых ответов, а вклад ГПП-1 составляет 22% [56]. В отличие от ГПП-1, ГИП не влияет на концентрацию глюкагона во время гипергликемии, однако он увеличивает его уровни натощак и в условиях гипогликемии, что может способствовать снижению риска тяжелой гипогликемии у пациентов с СД2 [55][57][58]. ГИП также оказывает пролиферативное действие на бета-клетки [59]. Интересно, что пептид YY (PYY) также является субстратом ДПП-4, а ингибиторы фермента снижают превращение PYY в его анорексигенные метаболиты — эффект, который может противодействовать эффекту потери веса от повышенного ГПП-1 и поддерживать нейтральность веса у иДПП-4 [60].

Пробелы в знаниях о функции ДПП-4 и расхождение сердечно-сосудистых исходов, наблюдаемых в доклинических и крупномасштабных РКИ с иДПП-4, требуют дополнительных исследований [61]. Накапливающиеся данные показывают потенциальные преимущества иДПП-4 при различных ССЗ, включая артериальную гипертонию, кальцинированный аортальный стеноз, коронарный атеросклероз и ХСН. В дополнение к улучшению глюкозного гомеостаза, иДПП-4 участвуют в контроле сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе постпрандиального липидного метаболизма [36]. Также они напрямую регулируют возникновение и прогрессирование ССЗ посредством различных механизмов [62].

Недавние исследования расширили понимание механизмов действия иДПП-4. ДПП-4, также известная как поверхностный антиген Т-клеток CD26, представляет собой трансмембранную сериновую протеазу, экспрессируемую на поверхности различных клеток, существует как в мембран-связанной, так и в растворимой формах. Растворимая ДПП-4 ферментативно активна и участвует в различных физиологических и патологических процессах: от гомеостаза глюкозы, иммунорегуляции, воспаления до онкогенеза [44]. По сути, она идентифицирована как новый адипокин с системной активностью в регуляции не только метаболического гомеостаза, но и воспалительных процессов [63].

Гипотетическая траектория НУВ отклоняется от здорового состояния за несколько лет до развития СД2 при наличии предиабета или других метаболических нарушений [3], согласуясь с данными NHANES о связи дисгликемии с индексом системного иммунного воспаления: его повышенные уровни связаны с повышенным риском СД2, а у лиц с СД — с повышенным риском смертности от всех причин и ССЗ [64][65]. Поскольку активность НУВ, ключевого фактора СД2 и связанных с ним ССЗ остается высокой даже после лечения (некоторые долгосрочные воспалительные пути не затрагиваются обычными методами лечения), возникают новые требования к препаратам, способным через этот путь обратить вспять раннюю стадию СД2. Инновационные исследования разрабатывают терапевтические стратегии для предотвращения патогенных механизмов и защиты бета-клеток от воздействия воспаления и/или хронической гипергликемии [66].

Уже не вызывает сомнений, что иДПП-4, помимо влияния на β-клетку, участвуют в коррекции ИР и модуляции воспаления, то есть ведущих факторах патогенеза СД2 [23]. Лечение иДПП-4 улучшает гликемический контроль как за счет увеличения секреции инсулина из островковых клеток, снижения уровня HbA1c, так и уменьшения размера адипоцитов и подавления воспаления [29][36]. Висцеральная жировая ткань является основным источником провоспалительных адипокинов [23]. ДПП-4 расщепляет и инактивирует несколько хемокинов и цитокинов, оказывая значительное влияние на воспаление и [67] и может представлять собой ключевое звено между центральным ожирением, ИР и атеросклерозом (рис. 3) [61]. При этом важен антиоксидантный потенциал иДПП-4 в зависимом и независимом от ГПП-1 режиме при окислительном стрессе [53].

Как белок-командир, ДПП-4 обладает множественными функциями, ферментативными и неферментативными, в различных типах клеток. Среди новых ее функций — содействие фиброзу и проникновению вируса. Вследствие участия в фибротическом ответе и иммунорегуляции все больше исследований фокусируются на потенциальной роли ДПП-4 при воспалительных расстройствах и регуляции иммунной функции [68]. Неспособность разрешить воспаление, приводящее к хронической субклинической активации иммунной системы, может влиять на развитие метаболической дисрегуляции. Таким образом, ДПП-4 проявляет разнообразный спектр эффектов (рис. 4), которые могут влиять на прогрессирование метаболического заболевания [69], в том числе через сигнальный путь инсулина, способствуя ИР и вовлечению в воспалительные процессы, такие как ожирение и СД2 [70]. Подчеркивается потенциал ДПП-4 в качестве мишени для лечения различных иммунных дисфункций [71].

Мультисистемные повреждения при СД2 в рамках кардио-гепаторенального континуума и патофизиологическая связь СД2 и ССЗ через ИР, НУВ и оксидативный стресс послужили основой концепции кардиодиабетологии, сместив цели терапии с контроля глюкозного гомеостаза на общее управление факторами риска. Значение ВГ в ускоренном развитии диабетических осложнений, наряду с недостаточностью более жесткого контроля HbA1c для предотвращения сердечно-сосудистых событий, вызванных длительной высокой ВГ, выдвинуло особые требования к антигипергликемическим препаратам: снижение ВГ, тесно связанной с риском гипогликемий.

Тесная связь ВГ с дисбалансом функционального состояния β-клеток, ключевого звена ранней стадии дисгликемии, и α-клеток с важной ролью гиперглюкагонемии на всех этапах диабетического континуума, привлекает внимание к разноплановым возможностям иДПП-4. Эти препараты, сохраняя интактными два инкретина, ГПП-1 и ГИП, помимо скоординированного влияния на β-клетку и α-клетку со снижением риска гипогликемий, участвуют в коррекции ИР, модуляции окислительного стресса и воспаления — ведущих факторов патогенеза СД2, связывающие его с формированием атеросклероза. Максимальный эффект иДПП-4 в отношении снижения ВГ отмечен при длительности СД2≤5 лет при сравнении с препаратами СМ и глифлозинами, а также риска МАСЕ по сравнению с таковой у препаратов СМ с аналогичной эффективностью.

Источник финансирования. Статья подготовлена при поддержке группы компаний «НИЖФАРМ».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Вклад авторов. Руяткина Л.А. — концепция, анализ литературных данных, написание статьи; Руяткин Д.С. — обсуждение концепции, поиск и анализ литературных данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.