За последние несколько лет непрерывное мониторирование глюкозы (НМГ) получило широкое распространение как метод контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом (СД) в Российской Федерации (РФ). Рандомизированные клинические исследования и наблюдения, проведенные в условиях повседневной клинической практики, продемонстрировали улучшение показателей гликемического контроля, таких как HbA1c, время в целевом диапазоне, время ниже диапазона, время выше диапазона, на фоне применения НМГ у лиц с СД 1 типа (СД1), СД 2 типа (СД2), а также при СД во время беременности [1–10].

В соответствии с положениями, закрепленными в Консенсусе по НМГ, опубликованном в 2017 г., в клинической практике следует использовать только те системы НМГ, которые обеспечивают достаточный уровень точности измерений [11], и за последние 20 лет, прошедшие с момента разработки первых систем НМГ и внедрения их в клиническую практику, отмечается рост их точности: у ранних систем НМГ среднее абсолютной величины относительной погрешности (Mean Absolute Relative Difference [MARD]) составляло порядка 20%, в то время как аналогичный показатель у самых современных систем НМГ, как правило, не превышает 10% [12]. Несмотря на то, что точность устройств НМГ является основной характеристикой, позволяющей обеспечить их эффективное и безопасное применение [13], к настоящему времени отсутствуют валидированные международные стандарты, а также российские ГОСТы, регламентирующие подходы к оценке, и минимальные критерии точности систем НМГ, что создает проблемы для регуляторных органов, врачей и пользователей [14][15].

Руководство по оценке показателей точности систем НМГ POCT05, разработанное Институтом клинических и лабораторных стандартов, является единственным утвержденным документом, который описывает общие показатели, характеризующие точность систем НМГ и подходы к методологии оценки данных показателей в рамках клинических испытаний [16][17]. В данном документе представлены общие рекомендации о том, как должны оцениваться показатели точности систем НМГ, рассматриваются вопросы влияния различных факторов на результаты данной оценки. В Руководстве POCT05 указано, что точность системы НМГ следует оценивать путем прямых сравнений измерений глюкозы датчиком НМГ с показаниями референсного устройства. В качестве референсного устройства предпочтительным является лабораторный анализатор, как более точное устройство с прослеживаемыми показаниями [16].

Особое внимание в Руководстве POCT05 уделяется рекомендациям в отношении методологии проведения клинических исследований точности устройств НМГ, так как правильный выбор популяции пациентов для включения в исследование, методов для оценки показателей точности, числа парных измерений обеспечивает валидность полученных результатов. Авторы документа делают акцент на оценке основных клинико-демографических характеристик пациентов для включения в исследование точности: популяция в клинических исследованиях должна отражать популяцию предполагаемого использования устройства [16]. Основаниями для данной рекомендации служат особенности показателей вариабельности гликемии у пациентов в зависимости от типа СД, вида терапии, возраста и степени компенсации основных показателей гликемического контроля. В случае выраженной вариабельности гликемии следует ожидать более значимые различия между показаниями датчика и анализатора, измеряющего уровень глюкозы в венозной крови, по причине физиологического запаздывания показателей глюкозы в интерстициальной жидкости по отношению к глюкозе в крови, в особенности при быстрых изменениях концентрации глюкозы в крови [18]. Напротив, при снижении вариабельности уровня глюкозы показатели точности датчика НМГ будут иметь более благоприятные значения, таким образом, преобладание пациентов с СД2 в исследовании может исказить воспроизводимость его результатов при использовании на практике в случае, если устройство предполагается к применению у пациентов с СД1 [16]. Влияние одного дополнительного эпизода гипогликемии на значения показателя MARD проиллюстрировано в рамках модели, описанной в статье Vigersky RA с соавт.: при добавлении одного парного измерения с концентрацией глюкозы, соответствующей гипогликемическому диапазону, к шести парным измерениям «исследуемый датчик-референсный анализатор» значения показателя MARD возрастают с 8,79 до 10,26% [19].

Учитывая потенциальное влияние выраженных колебаний уровня глюкозы на результаты оценки точности, а также необходимость ее определения в клинически значимых диапазонах гликемии (гипогликемии, гипергликемии), рекомендуется изучение показателей точности во всем диапазоне значений глюкозы, а также проведение стимуляционных нагрузочных проб с глюкозой и инсулином для оценки точности при очень низких и очень высоких концентрациях глюкозы, при этом число парных измерений (точек сравнения) должно соответствовать статистически релевантному объему выборки в каждом из гликемических состояний [16]. Необходимо принимать во внимание, что вариабельность гликемии выше у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, а также у детей и подростков с СД, в особенности у детей ранней возрастной группы, что диктует необходимость включения в исследование лиц с различными значениями HbA1c, а также необходимость оценки показателей точности в клинических исследованиях изолированно для взрослой и детской популяции пациентов в случае, если предполагается использование устройства у детей и подростков [16][20]. По данным ряда авторов, место установки датчика НМГ также может оказывать влияние на точность измерений, поэтому в Руководство POCT05 включена рекомендация о необходимости оценки точности датчика НМГ изолированно во всех допустимых анатомических областях установки [16]. Таким образом, критическая оценка дизайна исследования и его результатов имеет первостепенное значение для уполномоченных регулирующих органов при регистрации устройства НМГ, а также для практикующих специалистов при выборе системы НМГ. Результаты клинических исследований, разработанных с методологическими ошибками и способных повлиять на эффективность и безопасность применения устройства, следует рассматривать с крайней осторожностью или игнорировать [14].

В Руководстве POCT05 выделены особые подходы к организации клинических исследований для оценки точности систем НМГ у «уязвимых» групп пациентов: беременных женщин и детей. Так, при проведении исследований у беременных женщин, необходимых в случае, если предполагается применение устройства у данной категории лиц, рекомендовано ограничение объема образцов крови до минимально допустимых: общий объем крови, взятый в ходе клинического исследования, не должен превышать меньшего из значений: 50 мл или 3 мл/кг в течение любого 8-недельного периода. При проведении клинического исследования точности устройств НМГ у детей рекомендовано использование аналогичного подхода, а также рекомендуется использование глюкометра в качестве референсного метода (у детей в возрасте младше 6 лет) и отказ от проведения стимуляционных проб с нагрузкой глюкозой и инсулином [16].

С учетом наличия физиологической временной задержки между показателями глюкозы в крови и интерстициальной жидкости рекомендуется проводить не только оценку точности отдельных измерений, характеризующей близость показаний датчиков НМГ к показаниям референсного анализатора в данный момент, но и оценку точности тренда, которая отражает соответствие динамики уровня глюкозы по данным НМГ и референсного устройства [16].

Принимая во внимание возможное влияние исходных клинико-демографических характеристик включенных пациентов, а также методологических особенностей исследования, точность различных систем НМГ следует сопоставлять в прямых сравнительных исследованиях, чтобы избежать влияния особенностей дизайна клинического исследования на результаты [21].

Ранее все системы НМГ были предназначены для использования только как дополнение к глюкометру. Для расчета дозы инсулина пользователям было рекомендовано подтверждать показания НМГ с помощью глюкометра и тест-полосок. Такое использование получило определение «адъювантного использования НМГ, то есть в дополнение к глюкометру» [22]. По мере повышения точности систем НМГ, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration [FDA]) одобрило возможность неадъювантного или самостоятельного использования, что означает, что подтверждения показаний НМГ глюкометром не требуются. В зависимости от данной характеристики все системы НМГ могут быть разделены на 2 группы [12][22][23]:

Полноценный самоконтроль уровня глюкозы, являющийся неотъемлемым компонентом терапии СД [24–26], можно осуществлять только при использовании систем НМГ, разрешенных к применению в качестве самостоятельного метода самоконтроля (неадъювантных НМГ), которые позволяют принимать и пациенту, и врачу клинические решения, например, рассчитывать дозу инсулина, основываясь на показаниях датчика без сопутствующего использования глюкометра. Применение систем НМГ, разрешенных для использования в качестве самостоятельного метода самоконтроля уровня глюкозы, также имеет ряд дополнительных преимуществ (в сравнении с устройствами, которые можно использовать только в качестве дополнительных к глюкометру): удобство и меньшая болезненность за счет сокращения частоты проколов пальца для взятия образца крови [22].

Характеристики систем НМГ, предназначенных для неадъювантного применения, были предложены FDA и представлены в табл. 1.

Достаточная точность — основополагающее свойство для систем НМГ, предназначенных для применения в качестве самостоятельного средства самоконтроля, так как на основании информации, полученной от устройства, пациент осуществляет управление заболеванием. FDA выделило специальную категорию устройств НМГ, так называемых интегрируемых систем НМГ (иНМГ), которые разрешены для применения в качестве самостоятельного метода самоконтроля и предназначены для надежной и безопасной передачи данных об уровне глюкозы на цифровые подключенные устройства, включая автоматизированные системы доставки инсулина, и могут использоваться отдельно или в сочетании с этими цифровыми подключенными медицинскими устройствами для управления СД или состоянием, связанным с гликемическим контролем [27]. Критерии оценки точности устройств в категории иНМГ, разработанные и внедренные FDA, являются единственными и при этом достаточно строгими стандартами точности НМГ в мире [22].

Специальные требования, предъявляемые к показателям точности устройств данной категории, представлены в табл. 2 и включают не только критерии минимально приемлемой точности, но и методологические подходы к организации клинических исследований и предоставления их результатов, а также общую оценку устройств на предрегистрационном этапе [27]. Соответствие показателей точности иНМГ минимально приемлемым значениям должно быть оценено в каждом из диапазонов концентрации глюкозы: гипогликемическом (ниже 3,9 ммоль/л), гипергликемическом (выше 10,0 ммоль/л) и диапазоне, соответствующем целевым значениям глюкозы (3,9–10,0 ммоль/л); также должна проводиться оценка точности трендов на соответствие минимально приемлемым значениям.

Специальные требования FDA к предрегистрационной оценке иНМГ включают [27]:

1) требования к оценке и валидации дизайна клинического исследования

a. Убедительные клинические данные, подтверждающие точность устройства у предполагаемой популяции пациентов.

b. Клинические данные должны включать сравнение показаний иНМГ и уровня глюкозы в крови в образцах, собранных параллельно с использованием одобренного FDA метода измерения глюкозы, который является точным и достоверным.

c. Клинические данные должны быть получены в ходе клинического исследования, дизайн которого должен в полной мере отражать точность устройства в популяции и условиях предполагаемого использования, в полном диапазоне измерений значений глюкозы.

d. Результаты оценки точности должны быть стабильны на протяжении всего периода использования датчика.

e. Результаты оценки точности должны соответствовать минимально приемлемым значениям, перечисленным в табл. 2.

f. Должна быть продемонстрирована сопоставимая точность в детской и взрослой популяции, в том числе при оценке точности тренда, либо предоставлено клиническое и/или техническое обоснование, почему предоставление таких данных не является обязательным, и данное обоснование должно быть утверждено FDA как приемлемое и надлежащее.

g. Должно быть продемонстрировано, что на протяжении заявленного срока службы датчика устройство не допускает клинически значимых пробелов в доступности данных, которые могли бы оказать негативное воздействие на работу любых подключенных цифровых устройств;

2) предоставление данных, подтверждающих надежность и безопасность передачи сведений об уровне глюкозы в реальном времени в клинически значимые интервалы времени с датчика иНМГ на устройства, предназначенные для интеграции с датчиком;

3) верификация наличия адекватного контроля при производстве устройств для обеспечения соответствия произведенного продукта его эксплуатационным характеристикам;

4) предоставление данных, подтверждающих приемлемую точность устройства в присутствии клинически значимых концентраций веществ, которые могут определяться в достаточных концентрациях у предполагаемой для применения иНМГ популяции пациентов, включая вещества эндогенной природы и метаболиты, пищевые добавки и лекарственные препараты, способные оказать влияние на работу датчика;

5) предоставление производителем подтверждения о принятии мер, гарантирующих, что датчики, предназначенные для однократного использования, не могут быть использованы повторно или по истечении заявленного срока их службы;

6) наличие данных, полученных в ходе кинического исследования с оценкой удобства применения устройства, продемонстрировавших, что предполагаемые пользователи могут безопасно использовать устройство и получать ожидаемую точность его показаний;

7) в инструкцию по медицинскому применению устройства должны быть включены показатели точности, полученные в клиническом исследовании, для каждой предполагаемой к использованию популяции пациентов в дополнение к показателям точности для каждой анатомической области установки датчика (рука, ягодица, живот): показатели точности для различных диапазонов уровня глюкозы, информация о точности тренда при его нисходящем и восходящем направлении, данные о частоте эпизодов потери связи с датчиком и их продолжительности, данные об истинных, ложных, пропущенных срабатываниях сигналов тревоги; рекомендации по настройке пороговых уровней, если это применимо.

Вместе с тем следует отметить, что многие рекомендации FDA в отношении требований к оценке и валидации дизайна клинического исследования носят общий характер без должной детализации, в отличие, например, от POCT5. Это создает предпосылки не только для расхождения в подходах при проведении клинических исследований, что затруднит сравнение и оценку результатов, но также определяет возможность выбора более благоприятных с точки зрения достижения более высокой точности условий.

В 2023 г. в Великобритании Pemberton с соавт. проанализировали данные клинических исследований, изучавших точность одобренных к применению НМГ в Великобритании, с позиции соответствия методологии исследований, а также их результатов требованиям FDA, разработанных для иНМГ [14]. В результате проведенного анализа было показано, что многие производители систем НМГ не публикуют данные клинических исследований о точности производимых устройств, а доступные публикации указывают на наличие методологических ошибок в организации дизайна клинических исследований:

Применение в клинической практике устройств НМГ, декларируемые производителями свойства которых не соответствуют представленным данным клинических исследований, либо устройств НМГ, данные о клинически значимых результатах оценки точности у которых отсутствуют, способно привести к повышению рисков безопасности терапии СД, связанных с применением НМГ, даже несмотря на наличие одобрения к применению со стороны уполномоченных регулирующих органов [14]. Так, в 2022 г. в регионе Кампания в Италии в рамках льготного обеспечения пациентов с СД, получающих сахароснижающую терапию препаратами инсулина, было закуплено устройство НМГ, одобренное к применению в странах Европейского Союза. Несмотря на то, что данная система получила одобрение регулирующих органов для применения у лиц с СД, пациенты и врачи сообщали о неудовлетворительной точности системы при низких и высоких концентрациях глюкозы, что привело к отказу от назначения данного устройства врачами и рекомендации пациентам вернуться к использованию глюкометров для осуществления самоконтроля. Данная ситуация коснулась 20 000 пациентов, получавших инсулинотерапию в регионе Кампания [13].

В результате проведенного анализа рабочая группа предложила внедрение ступенчатого подхода к критической оценке дизайна, результатов и показателей точности систем НМГ в Великобритании, основываясь на принципах, представленных в Руководстве по оценке показателей точности систем НМГ POCT05 и критериев минимально приемлемой точности иНМГ, рекомендованных FDA [14][16][27].

Внедрение данного ступенчатого подхода будет способствовать более взвешенному выбору устройств НМГ у пациентов с СД, основываясь на принципах доказательной медицины и позиции существующих руководств [14].

Схожий подход по формированию минимальных требований на предрегистрационном этапе к показателям точности систем НМГ для повышения безопасности управления СД был предложен Европейской экспертной рабочей группой, опубликован в 2025 г. и представлен на рисунке 1; при этом критерии минимально приемлемой точности для систем НМГ, одобренных к применению в качестве самостоятельного метода самоконтроля и/или предназначенных для передачи данных об уровне глюкозы на цифровые подключенные устройства, включая автоматизированные системы доставки инсулина, полностью соответствуют критериям FDA, разработанным для категории иНМГ [13][27].

На сегодняшний момент в Российской Федерации (РФ) отсутствует единый подход к оценке точности систем НМГ для одобрения их к клиническому применению [17]. Международный опыт свидетельствует о том, что расширение числа зарегистрированных устройств НМГ в отсутствие четких стандартов для их оценки на предрегистрационном и пострегистрационном этапах может привести к повышению рисков безопасности терапии СД, связанных с применением НМГ [13][14].

1 февраля 2025 г. в Москве состоялось обсуждение вопросов, связанных с точностью применяемых в клинической практике устройств НМГ, а также возможностей, связанных со стандартизацией подходов к оценке точности систем НМГ на предрегистрационном этапе в РФ. В результате обсуждения были предложены рекомендации к оценке дизайна, результатов клинических исследований точности устройств НМГ, а также предложение по минимально приемлемым показателям точности, необходимым для одобрения таких устройств для использования в клинической практике.

При оценке результатов исследований точности систем НМГ целесообразно учитывать следующее.

1. Были ли опубликованы методология и результаты клинического исследования оценки точности устройства НМГ в рецензируемом научном журнале?

2. Проводилось ли сравнение показаний устройства НМГ с использованием метода измерения глюкозы, который является более точным и достоверным (например, с лабораторным анализатором)?

3. Предоставлены ли производителем убедительные клинические данные, подтверждающие точность устройства в каждой из групп пациентов, в которых предполагается использование устройства (взрослые пациенты, дети, беременные женщины)? Сопоставимы ли результаты оценки точности во всех представленных группах пациентов?

4. Проводилась ли оценка точности устройства в каждой из предполагаемых анатомических областей установки датчика и предоставлена ли информация о результатах такой оценки?

5. Для систем, предназначенных для применения у лиц с СД1: не превышает ли доля включенных в исследование пациентов с СД2 2% в детской популяции и 30% во взрослой популяции?

6. Представлена и использована соответствующая клиническому применению устройства НМГ методология формирования парных измерений? Достаточно ли число парных измерений было включено в анализ в исследовании: более 10 000 для популяции взрослых пациентов и более 2500 для детей и подростков младше 18 лет?

7. Проводилась ли оценка точности в различные периоды работы датчика (начальный, срединный и конечный)? Сопоставимы ли результаты оценки точности датчика в данные периоды его работы?

8. Проводилась ли оценка точности устройства в полном диапазоне концентраций глюкозы?

9. Проводились ли нагрузочные пробы с глюкозой и инсулином для стимуляции высокой скорости изменения концентрации глюкозы, а также изучения точности устройства при очень низких и очень высоких значениях?

10. Достаточно ли число парных измерений, полученных в гипогликемическом и гипергликемическом диапазонах: более 8% измерений в диапазоне с концентрацией глюкозы ниже 4,4 ммоль/л; более 5% измерений в диапазоне с концентрацией глюкозы выше 16,7 ммоль/л?

11. Соответствует ли устройство минимальным приемлемым критериям точности, представленным в таблице 2, включая результаты оценки точности трендов?

12. Представлены ли данные, подтверждающие надежность и безопасность передачи данных об уровне глюкозы в реальном времени в клинически значимые интервалы времени с датчика НМГ на устройства, предназначенные для интеграции с датчиком?

13. Предоставлено ли производителем подтверждение о принятии мер, гарантирующих, что датчики, предназначенные для однократного использования, не могут быть использованы повторно или по истечении заявленного срока их службы?

14. Проводилась ли оценка точности срабатывания сигналов оповещения устройства НМГ? Предоставлены ли результаты данной оценки?

Таким образом, единственно приемлемым подходом к повышению безопасности использования устройств НМГ является разработка и внедрение стандартов и руководств, на основании которых уполномоченные регулирующие органы будут принимать решение об одобрении устройства НМГ для применения на территории нашей страны, а практикующие специалисты будут осуществлять выбор системы НМГ для применения у пациентов. Данные руководства и стандарты целесообразно разрабатывать и внедрять, учитывая международный опыт.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Галстян Г.Р. — внесение в рукопись существенной правки, одобрение финальной версии рукописи; Ибрагимова Л.И. — написание статьи; Климонтов В.В. — внесение в рукопись существенной правки, одобрение финальной версии рукописи; Лаптев Д.Н. — написание статьи; Малая И.П. — написание статьи; Петеркова В.А. — внесение в рукопись существенной правки, одобрение финальной версии рукописи; Шестакова Е.А. — написание статьи; Шестакова М.В. — внесение в рукопись существенной правки, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.