В течение последних десятилетий в клинической картине одного и того же пациента все чаще встречаются признаки сахарного диабета как 1, так и 2 типов (СД1 и СД2) [1]. Еще в 1991 г. было выявлено, что у пациентов с СД1 с отягощенным семейным анамнезом по СД2 чаще отмечался избыточный вес и редко достигались нормальные уровни гликемии даже при более высоких дозах инсулина. Авторы предположили, что это может указывать на наличие пониженной чувствительности к инсулину. Этому состоянию был предложен термин «двойной диабет» [2].

Но задолго до этого определения DeFronzo R. и соавт. (1982 г.) в своем исследовании при помощи гиперинсулинемического эугликемического клэмпа отметили, что утилизация глюкозы у пациентов с СД1 была ниже, чем в контрольной группе лиц без диабета. К тому же, по данным Семеновой Ю. и соавт. (2024 г.) расчетная скорость утилизации глюкозы (eGDR) являлась положительным предиктором времени в целевом диапазоне и отрицательным предиктором времени выше и ниже целевого диапазона по данным непрерывного мониторинга глюкозы у мужчин и женщин с СД1 [3]. Это в определенной степени объясняет разнородность пациентов с СД1 по течению заболевания и скорости развития осложнений и определяет важность поиска группы пациентов с клинически значимым снижением чувствительности к инсулину. Однако инсулинорезистентность (ИР) влияет не только на течение уже диагностированного клинического диабета.

В исследовании Petrelli A. и соавт. (2024 г.) у родственников пациентов с СД1 в возрасте как до 18 лет, так и старше, переходы от 1 стадии развития СД1 к стадиям 2 и 3 были связаны с более высоким индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) и более низким индексом Мацуда [4].

Значимость выявления ИР среди пациентов с СД1 также определяется высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений, а также смертности [5–7]. В шведской когорте, включавшей более 17 000 лиц с СД1, показано, что у лиц с eGDR<8 мг/кг/мин был высокий показатель смертности, в отличие от пациентов с более высокой чувствительностью к инсулину, у которых уровень смертности соответствовал популяционным значениям [8].

Одним из факторов, определяющих формирование ИР при СД1, является ожирение. Показано, что у пациентов с СД1 снижение eGDR ассоциировано с избыточной массой тела и ожирением, что может свидетельствовать о наличии у них сниженной чувствительности к инсулину [3]. В кросс-секционном исследовании Pathak V. и соавт. (2022 г.), включавшем подростков и взрослых с СД1, также показано, что лица со сниженной расчетной скоростью утилизации глюкозы имели более высокий индекс массы тела (ИМТ). К другим факторам, снижающим чувствительность к инсулину, относят возраст, длительность диабета, семейный анамнез по СД2, низкую физическую активность, курение [9–11].

Наиболее простым и очевидным способом оценки ИР являются критерии метаболического синдрома (МС). Однако они исходно разрабатывались не для пациентов с СД1. Включение в критерии МС наличия СД1 может приводить к гипердиагностике МС, так как не каждый пациент с СД1 имеет клинически значимое снижение чувствительности к инсулину [12]. Широкий разброс распространенности МС среди пациентов с СД1, обусловленный различным набором используемых критериев, не позволяет однозначно диагностировать МС в данной группе пациентов [12–14].

Гиперинсулинемический эугликемический клэмп является золотым стандартом в оценке чувствительности к инсулину. Однако сложность его выполнения делает невозможность применения данного метода в практической деятельности врача. В 2000 г. Williams K. и соавт. (2000 г.) впервые на основании клэмпа составили уравнение, позволяющее вычислить eGDR при помощи широко используемых в клинической практике параметров: 24,31 — 12,22 (WHR) — 3,29 (HTN) — 0,57 (HbA1с), где WHR — отношение окружности талии к окружности бедер, HTN — артериальная гипертензия в анамнезе (0=нет, 1=да), уровень HbA1с в % [15].

Проводимые в дальнейшем исследования были направлены на определение значения eGDR, соответствующей ИР. Один из критериев ИР был предложен Chillarón J.J. и соавт. (2009 г.), где уровень eGDR менее 8,77 мг/кг/мин показал 100% чувствительность и 85,2% специфичность для диагностики МС [16]. Данное исследование проведено на пациентах с СД1 европеоидной расы в возрасте старше 18 лет.

В нашем исследовании проведена оценка распространенности ИР по критерию Chillarón J.J. и ее ассоциация с развитием хронических микрососудистых осложнений, а также атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Исследовать распространенность ИР у лиц с СД1 старше 18 лет и длительностью заболевания более 1 года на основании eGDR и определить ассоциацию между значением eGDR<8,77 мг/кг/мин и хроническими осложнениями СД.

Исследование проводилось в Республике Башкортостан с июня 2024 по ноябрь 2024 г. Обследование проводилось на базе эндокринологических отделений ГБУЗ РКБ имени Г.Г. Куватова и ГБУЗ РБ ГКБ №21 г. Уфа Министерства здравоохранения Республики Башкортостан.

Всего обследован 201 пациент с СД1 в возрасте старше 18 лет. Среди них мужчин — 95 (47%), женщин — 106 (53%). Медиана возраста составила 30 [ 28,1; 33,0] лет, медиана длительности СД1 — 13 [ 12; 15] лет, медиана ИМТ — 23,0 [ 19,7;28,4] кг/м². При этом количество пациентов с нормальным и пониженным ИМТ составило 144 (71,6%), с избыточной массой тела — 48 (23,9%) человек и с ожирением — 9 (4,5%), все они имели 1 степень ожирения. Артериальную гипертензию имели 47 (23,4%) пациента, из них 25 (53,2%) пациента получали регулярную адекватную антигипертензивную терапию. На помповой инсулинотерапии находилось 42 (20,9%) человека, на режиме множественных подкожных инъекций инсулина — 159 (79,1%) пациентов.

Критерии включения:

Критерий 1 — СД1, критерий 2 — возраст пациентов: старше 18 лет, критерий 3 — длительность СД1 более 1 года, критерий 3 — подписанное информированное согласие пациента.

Критерии исключения:

критерий 1 — наличие других, в том числе эндокринных заболеваний, влияющих на углеводный обмен, в частности, тиреотоксикоза, феохромоцитомы, эндогенного и экзогенного гиперкортицизма, критерий 2 — наличие моногенных форм СД и ИР, 3 критерий — прием метформина, гиполипидемических препаратов, критерий 4 — острые заболевания, критерий 5 — острые осложнения диабета (кетоз и кетоацидоз, гипогликемия), критерий 6 — беременность и лактация, критерий 7 — проведение гемодиализа и терминальная стадия хронической болезни почек (ХБП), критерий 8 — отказ пациента от участия в исследовании.

В исследование включались пациенты с СД1, госпитализированные в эндокринологические стационары в плановом порядке.

Данное исследование является многоцентровым, обсервационным одновыборочным неконтролируемым неинтервенционным одномоментным кросс-секционным.

eGDR оценивалась по уравнению Williams K. и соавт. (2000 г.), разработанному и валидированному с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа в подгруппе участников с СД1 в Питтсбургском эпидемиологическом исследовании осложнений диабета EDC (Epidemiology of Diabetes Complications) 24,31 – 12,22 (WHR) – 3,29 (HTN) – 0,57 (HbA1с), где WHR — отношение окружности талии к окружности бедер, HTN — артериальная гипертензия в анамнезе (0=нет, 1=да), уровень HbA1с в % [15]. ИР оценивалась по критерию Chillaron J.J. и соавт. (2009 г.). Инсулинорезистентными считались лица, имевшие eGDR<8,77 мг/мл/мин [16].

Состояния, указанные в критериях исключения 1–7, прямо или опосредованно влияют на течение СД и чувствительность к инсулину.

Всем пациентам проведено антропометрическое исследование с измерением роста, массы тела, ИМТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), артериального давления (АД). Окружность талии измерялась на середине расстояния между нижним краем 12-го ребра и вершиной гребня подвздошной кости, ОБ — вокруг бедер на уровне максимально выступающей точки ягодиц с точностью до 0,1 см. Оценка ИМТ проводилась согласно критериям ВОЗ (1997 г.), где нормальным считается ИМТ 18,5–24,9 кг/м², избыточная масса тела соответствует 25–29,9 кг/м², ожирение диагностируется при ИМТ≥30 кг/м². Определение уровня АД проводилось дважды с интервалом 5 минут в состоянии покоя в положении сидя.

В ходе биохимического анализа венозной крови были исследованы следующие показатели: креатинин с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) с помощью онлайн-калькулятора (http://www.dr-denisov.ru/publ/46-1-0-310); уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) определялся на биохимическом анализаторе «Olimpus» фирмы «Abbott» (Германия) наборами Beckman Coulter методом точечной фотометрии; уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови — оптимизированным энзиматическим кинетическим методом на анализаторе «Olympus» серии AU (Германия). Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1с) исследован при помощи катионообменной хроматографии низкого давления на анализаторе Glycomat DS5TM фирмы Drew Scientific (Великобритания). Оценка альбуминурии в разовой порции мочи проводилась согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2023 г.), где значение альбумина менее 20 мг/л — А1; от 20 до 200 мг/л — А2; более 200 мг/л — А3.

Диагностика диабетической дистальной нейропатии проводилась путем оценки жалоб, вибрационной и тактильной чувствительности, а также по результатам электронейромиографии. Атеросклеротические изменения артерий нижних конечностей выявлялись в ходе ультразвукового дуплексного сканирования. Всем пациентам проведено исследование глазного дна.

Статистический анализ проведен с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 19. Нормальность распределения определяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Количественные данные при отсутствии нормального распределения представлены в виде медианы (Ме) и процентильного диапазона (5–95%), а статистическая значимость различий между ними — по критерию χ².

При наличии нормального распределения рассчитывались среднее арифметическая (М) и стандартное отклонение (SD). Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных частот (%). Различия между группами с учетом характера распределения оценивали с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Для выявления факторов риска рассчитывались отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ 95%). Для выявления ассоциаций различных ковариант с ИР и хроническими осложнениями СД1 был проведен многофакторный анализ.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями человека». Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол №6 от 24.06.2024 г.).

В исследование включен 201 пациент с СД1. eGDR менее 8,77 мг/кг/мин отмечалась у 113 (56,2%) пациентов, в том числе у мужчин — у 61 (64,2%) человека, у женщин — у 52 (49,1%). Различия между мужчинами и женщинами оказались статистически значимыми (р<0,031).Для оценки особенностей течения диабета в зависимости от уровня eGDR пациенты разделены на 2 группы: первую группу составили пациенты с уровнем eGDR<8,77 мг/кг/мин, а вторую — c eGDR≥8,77 мг/кг/мин. Характеристика обеих групп представлена в таблице 1.

Медиана возраста и длительности СД1 у пациентов первой группы была выше, чем у лиц второй группы. У пациентов первой группы ОТ и ИМТ были значимо больше по сравнению с пациентами второй группы (табл. 1). Однако различия враспространенности ожирения/избыточной массы тела в этих группах оказались статистически незначимыми (соответственно 38 (33,6%) и 19 (21,6%) пациентов, χ²=2,961, р=0,085). Между двумя группами выявлено статистически значимое различие в уровне микроальбуминурии (МАУ), но не в значении рСКФ (табл. 1). Значения САД и ДАД были более высокими в первой группе пациентов. Отмечалась значимая разница в уровнях ОХ, ЛПНП, ТГ, но не ЛПВП между двумя группами (табл. 1).

В первой группе пациентов медиана уровня HbA1c составила 10,4 [ 8,2; 13,1]%, тогда как во второй — 8,1 [ 6,5; 10,3]% (р<0,001).Далее мы оценили особенности доз инсулина между обеими группами (табл. 2).

Отмечена более низкая чувствительность к инсулину у пациентов первой группы (табл. 2). Дозы продленного инсулина как в абсолютных единицах, так и на килограмм веса, были значимо выше в первой группе (табл. 2). Не отмечено разницы в углеводных коэффициентах между двумя группами.

Нами проведена оценка значимости ряда анамнестических факторов в снижении eGDR путем расчета отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительного интервала (ДИ 95%) (табл. 3).

Показано, что отягощенная наследственность по СД2, курение, режим множественных подкожных инъекций инсулина являются факторами риска сниженной eGDR, тогда как наследственная отягощенность по избыточной массе тела и низкая физическая активность не влияли на данный показатель. Помповая инсулинотерапия была протективным фактором (табл. 3).

В дальнейшем для оценки вклада различных факторов в формирование ИР был использован метод многофакторной регрессии. Проведена оценка значимости следующих факторов: возраст, ИМТ, ОТ, курение, наследственность по СД2, уровни ЛПНП, холестерина, ТГ и МАУ, низкая физическая активность, режим множественных инъекций инсулина (R²=0,313, р<0,001). С ИР значимо были ассоциированы курение (β=0,2378, р=0,002), уровень ТГ (β= 0,009512, р=0,009) и возраст пациентов (β=0,009346, р=0,007).Кроме того, в многофакторной модели (R²=0,385, р<0,001) возраст пациентов был ассоциирован с длительностью СД1 (β=0,368, р<0,001), с ИМТ (β=0,606, р=0,011) и уровнем рСКФ (β=-0,106, р=0,005).

Нами проведена оценка распространенности осложнений СД1 в зависимости от уровня eGDR (табл. 4).

Показано, что в группе пациентов со сниженным уровнем eGDR (группа 1) значимо чаще отмечались диабетическая нейропатия, нефропатия, атеросклероз сосудов нижних конечностей. Расчет ОШ показал, что сниженный уровень eGDR является фактором риска развития данных осложнений.Распространенность ретинопатии не зависела от уровня eGDR (табл. 4).

При проведении одномерного логистического регрессионного анализа факторов, ассоциированных с каждым из микрососудистых осложнений, исследован ряд параметров, которые в последующем были включены в многофакторный регрессионный анализ (при р<0,05). Для нефропатии такими параметрами были НbА1с, eGDR, наличие артериальной гипертензии (АГ), соотношение ОТ/ОБ, длительность СД1, уровни ЛПНП, ТГ и холестерина, а также атеросклероз (R²=0,1705, р<0,001); для ретинопатии — eGDR, возраст, наличие АГ, ИМТ, соотношение ОТ/ОБ, длительность СД1, уровни ЛПВП и холестерина, МАУ, а также атеросклероз (R²=0,5687, р<0,001); в многофакторную модель ассоциации с нейропатией были включеныeGDR, возраст, наличие АГ, длительность СД1, ИМТ, уровниЛПНП и холестерина (R²=0,4282, р<0,001). Значимая ассоциация нефропатии отмечалась с длительностью СД1 (β= 0,01219, р=0,006) и с eGDR (β=-0,06148, р<0,001); ретинопатии — с длительностью СД1 (β=0,01879, р<0,001), наличием АГ (β=0,1924, р=0,033); нейропатии — с длительностью СД1 (β=0,3467, р<0,001).

Ассоциация с атеросклерозом в ходе одномерной логистической регрессии имели следующие показатели: eGDR, возраст, длительность СД1, ИМТ, ЛПНП, ЛПВП, холестерин, тогда как с ТГ и НbА1с, курением, полом ассоциации отмечено не было.

В многофакторной модели (R²=0,3828, P<0,001) значимо были ассоциированы с атеросклерозом eGDR (β=-0,02599, P=0,047) и возраст пациентов (β=0,02152, P<0,0001).

Использование гиперинсулинемического эугликемического клэмпа для оценки чувствительности к инсулину в клинической практике невозможно из-за его сложности. В связи с этим отсутствуют эпидемиологические исследования по оценке частоты ИР на основе клэмпа. Поэтому ряд исследователей предложил оценивать eGDR для диагностики ИР. По данным Ferreira-Hermosillo A. и соавт. (2020 г.) eGDR, предложенная Williams K. и соавт. (2000 г.), продемонстрировала наибольшую чувствительность и специфичность по сравнению с другими уравнениями, выведенными также на основании клэмпа [17].

В российских публикациях мы не нашли работ, оценивающих распространенность ИР среди пациентов с СД1 на основании eGDR. В исследовании Chillarón J.J. и соавт. (2009 г.) со значением eGDR<8,77мг/кг/мин как критерия ИР, ее распространенность составила 39,1% [16]. В нашей работе распространенность сниженной eGDR отмечалась у 56,2% обследованных пациентов. В работе Nyström T. и соавт. (2018 г.) распространенность ИР с eGDR<8,0 мг/кг/мин составила 51% [8]. Используя тот же критерий, что и Nyström T. (eGDR<8 мг/кг/мн), Pathak V. и соавт. (2022г.) в своем исследовании получили распространенность ИР среди взрослых 29,3% [18]. Таким образом, не только пороговые значения еGDR определяют столь широкий разброс полученных данных. Это можно объяснить применением различных статистических методов, количеством выборки, длительностью диабета в исследуемой популяции.При этом в исследовании Xie Y. и соавт. (2023 г.) показано, что в основе развития ИР и метаболических нарушений, связанных с ней, лежала длительность диабета ≥10 лет [19].

По нашим данным, у пациентов со сниженной eGDR отмечался худший метаболический контроль в виде более высоких уровней ОХ, ЛПНП и ТГ. Это согласуется с результатами исследования Bulum T., Duvnjak L. (2013 г.), которые на модели множественной логистической регрессии обнаружили ассоциацию уровня сывороточных липидов, за исключением ЛПВП, с ИР [20]. Кроме того, по данным Lavens A. и соавт. (2024 г.), пациенты с комбинированными метаболическими нарушениями имели более низкие значения eGDR [1].

Одним из факторов риска сниженной чувствительности к инсулину по результатам нашего исследования явилась наследственная отягощенность по СД2. Эти данные согласуются с зарубежным исследованием, в котором более низкая eGDR у пациентов с СД1 была ассоциирована с ИР и СД2 у их матерей, но не отцов [21].Однако в ходе многофакторного регрессионного анализа независимыми предикторами ИР явились курение, уровень ТГ и возраст пациентов. В работе Вergman B.C. и соавт. (2012 г.) показано, что чувствительность к инсулину была значительно ниже у курящих людей, чем у некурящих, а уровень ТГ у курящих был выше. В культуре мышечных клеток двухчасовое введение никотина привело к снижению стимулированного инсулином поглощения глюкозы на 57%, а отказ от курения на 1–2 недели даже без изменения массы тела приводил к повышению чувствительности к инсулину. ИР в данном случае была обусловлена увеличением фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) по серину (ser636) на фоне воздействия никотина [22]. К тому же снижение чувствительности к инсулину при курении сопровождается повышением уровня НbА1с [23]. Šimonienė D. и соавт. (2020 г.) также показали более низкое значение eGDR у курильщиков [10]. Установленная нами ассоциация между ИР и возрастом можно объяснить тем, что с возрастом пациентов увеличиваются и длительность СД1 и ИМТ. По данным Jirawatwarakul T. и соавт. (2023 г.), с увеличением длительности СД1 наблюдалось постепенное снижение eGDR, сопровождающееся увеличением массы тела и уровнем НbА1с [24].

По данным зарубежного исследования, показана разница в суточных дозах инсулина между группами с метаболически значимой ИР и без нее [19]. В своем исследовании мы проанализировали влияние ИР лишь на дозу базального инсулина как стабильного показателя, отражающего тощаковую потребность в инсулине, тогда как общая суточная доза может иметь выраженную вариабельность в зависимости от количества и качества потребляемой пациентом пищи, физической активности.

В проведенном нами исследовании подтверждена роль ИР как фактора риска развития диабетической дистальной нейропатии, нефропатии и атеросклероза артерий нижних конечностей. Это согласуется с рядом зарубежных исследований, которые выявили более высокую распространенность хронических микро- и макрососудистых осложнений у инсулинорезистентных пациентов [10][25]. По данным Jirawatwarakul T. и соавт. (2023 г.), пациенты с ИР имели более высокую распространенность нефропатии, тогда как распространенность ретинопатии не зависела от наличия ИР [24]. В другом исследовании было выявлено, что лица с терцилями eGDR от 7,99 до 6, от 5,99 до 4 и <4 мг/кг/мин. имели повышенный риск ретинопатии по сравнению с лицами с eGDR≥8 мг/кг/мин. [25]. Таким образом, отсутствие различий враспространенности ретинопатии, полученное в нашем исследовании, обусловлено изначально более высоким уровнем eGDR как критерия ИР. По данным Bhagadurshah R.R. и соавт. (2023 г.) более низкие значения eGDR ассоциировались с более высокой распространенностью ретинопатии и нефропатии независимо от уровня HbA1c [25].

Несмотря на то, что Для каждого из микрососудистых осложнений и Для атеросклероза в ходе одномерной логистической регрессии eGDR являлась фактором риска, при проведении многофакторного анализа в нашем исследовании такая связь сохранялась лишь для нефропатии и атеросклероза артерий нижних конечностей.

Оцените клиническую значимость результатов независимо от ее статистической значимости.

В реальной клинической практике врачи-эндокринологи обращают внимание на диагностику ИР лишь у пациентов с СД2 и ожирением. Однако наше исследование показало высокуюраспространенность ИР у лиц с СД1 и возможность ее выявления с помощью рутинных биохимических и антропометрических маркеров. Выявление ИР при СД1 позволяет выявить группу пациентов с повышенным риском осложнений: нефропатией и атеросклерозом.

Ограничением нашего исследования мы считаем исключение пациентов, имеющих высокий риск ИР, в том числе получающих статины на момент обследования.

Целью наших дальнейших исследований будет являться проведение исследования сниженной чувствительности к инсулину по другим уравнениям на большей когорте пациентов, а также определение точки отсечения еGDR для диагностики ИР у пациентов с СД1 для российской популяции, а также изучение факторов риска развития ИР.

Достаточно высокая распространенность ИР среди пациентов с СД1, риск развития хронических микро- и макрососудистых осложнений у этих лиц обосновывает необходимость выявления данного состояния в клинической практике с целью улучшения течения СД1.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Малиевская Р.И. — концепция и дизайн исследования, получение и анализ данных, написание статьи; Авзалетдинова Д.Ш. — участие в разработке концепции исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Малиевский О.А. — концепция и дизайн исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Насретдинова Ю.Г. — получение данных, участие в написании рукописи; Булгакова А.З. — получение данных, участие в написании рукописи; Гусева П.С. — получение данных, участие в написании рукописи; Насыртдинова А.Д. — получение данных, участие в написании рукописи; Абсалямова А.М. — получение и анализ данных, участие в написании рукописи;Моругова Т.В —. внесение существенных правок, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.