Распространенность ожирения и избыточной массы тела продолжает увеличиваться как в детской, так и во взрослой популяции [4]. Эта тенденция не обошла стороной и людей с СД1. Так, недавнее исследование в Бельгии, включавшее 89 834 человека с СД1 в возрасте от 1 года до 80 лет, показало, что распространенность ожирения и избыточной массы тела среди лиц с СД1 сопоставима с таковой в общей популяции [5].

Согласно исследованию, проведенному на базе шведского национального регистра диабета (NDR, N=26 125), среднее значение индекса массы тела (ИМТ) в популяции пациентов с СД1 выросло с 24,7 до 25,7 кг/м² за период с 1998 по 2012 гг. [6]. В тот же период прослежена тенденция к росту распространенности ожирения у лиц с СД1 в США: среди больных, включенных в Geisinger Health System (N=4060), распространенность ожирения увеличилась с 32,6 в 2004 г. до 36,8% в 2018 г. Распространенность ожирения среди пациентов с СД1 и у лиц без СД оказалась сопоставимой [7]. Данные крупного регистра T1D Exchange Clinic Registry (T1DX) в США по когорте пациентов, включавшей 22 697 человек с СД1, также показали отсутствие значимых различий по ИМТ между пациентами с СД1 и общей популяцией [8]. В Австрии распространенность избыточной массы тела среди пациентов с СД1 и в общей популяции составила 39,8% и 33,1%, распространенность ожирения — 14% и 13,1% cоответственно [9]. В недавней работе из Бельгии, при сравнении данных по 26 791 пациенту за 2001 и 2022 гг., зафиксирован почти двукратный рост распространенности ожирения среди лиц с СД1 (с 12,1% в 2001 г. до 21,7% в 2022 г.) [10].

В ряде исследований оценивалась распространенность избыточной массы и ожирения среди детей и подростков с СД1. Анализ данных регистра T1DX в США зафиксировал наличие избыточной массы тела у 22,9% подростков с СД1 в возрасте от 13 до 18 лет, распространенность ожирения в этой группе составила 13,1% [11]. Анализ базы данных Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV) показал более благоприятную обстановку в отношении распространенности ожирения у детей с СД1 в Германии и Австрии (2,8%), число детей с избыточной массой тела составило 12,5% [12]. В исследовании SWEET (Better control in Pediatric and Adolescent diabetes: Working to crEate CEnTers of Reference), включавшем 23 026 детей от 2 до 18 лет с СД1 из разных стран мира, ожирение и избыточная масса тела зафиксированы у 31,8% пациентов [13].

Согласно результатам метаанализа 27 исследований, включавших в общей сложности 45 811 пациентов, распространенность метаболического синдрома (МС) при СД1 составляет 23,7%. Распространенность МС при оценке за периоды 2005–2014 гг. и 2015–2020 гг. выросла с 21,8 до 26,6% [14].

Таким образом, проблема избыточной массы тела и ожирения затрагивает существенную часть детей и взрослых с СД1. Рост массы тела среди больных СД1 отражает такую же тенденцию в общей популяции.

Общепопуляционные факторы риска (переедание, гиподинамия и др.), несомненно, играют роль в развитии ожирения и при СД1. Однако пациенты с СД1 встречаются с рядом особых вызовов в поддержании массы тела. Важнейшим вызовом является инсулинотерапия. Уже в первые годы клинического применения инсулина, заметив его анаболический эффект, клиницисты пытались применять гормон «с целью откармливания» в самых разных ситуациях, от базедовой болезни и нарушений питания до онкологических заболеваний [15]. В исследовании DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) было доказано, что интенсификация инсулинотерапии способствует набору массы тела [16]. Механизм увеличения массы тела на фоне инсулинотерапии включает прямой анаболический эффект инсулина на синтез липидов. Лечение инсулином до сих пор остается не вполне физиологичным: при подкожном введении инсулин сразу поступает в системный кровоток, минуя печень. Таким образом, происходит дисбаланс между печеночными и периферическими эффектами инсулина, формируется периферическая гиперинсулинемия, которая способствует накоплению жира [17]. Исчезновение глюкозурии вносит вклад в положительный энергетический баланс при назначении инсулина или интенсификации инсулинотерапии.

Гипогликемия и страх гипогликемии также являются фактором риска увеличения массы тела при лечении инсулином. Купирование гипогликемии требует дополнительного приема углеводов, как правило, рафинированных. Это формирует нездоровые пищевые привычки у ряда больных. Особой проблемой является вечернее переедание из-за страха ночной гипогликемии. Страх гипогликемии заставляет некоторых пациентов отказываться от физических нагрузок или принимать избыточное количество углеводов перед или во время нагрузки [18], что также способствует развитию ожирения.

Инсулинотерапия, будучи одним из триггеров увеличения массы тела, способна запускать порочный круг. За набором массы тела следует снижение чувствительности к инсулину, что, в свою очередь, приводит к увеличению доз экзогенного гормона и дальнейшему увеличению веса [19]. При СД1 положительные ассоциации между дозами инсулина и ИМТ выявлены у взрослых [20–22], детей [23] и подростков [11].

Сообщалось о более высоком коэффициенте стандартного отклонения ИМТ у подростков на постоянной подкожной инфузии инсулина в сравнении со сверстниками на режиме многократных инъекций [24]. Оценив динамику массы тела на помповой инсулинотерапии у 5133 пациентов с СД1 в возрасте до 20 лет, Tauschmann M. и соавт. выделили различные траектории изменений: почти у половины пациентов (49%) наблюдалось повышение коэффициента стандартного отклонения ИМТ, у 12% показатель не изменился, а у 39% наблюдалось снижение. Изменения ИМТ сочетались с разнонаправленными изменениями уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и дозы инсулина [25]. По-видимому, для поддержания нормальной массы тела важен не столько режим инсулинотерапии (помпа или инъекции), сколько его правильная адаптация к питанию и физической активности.

Роль диетических и психосоциальных факторов в развитии ожирения на фоне СД1 недостаточно изучена. В ряде работ отмечена ассоциация между количеством потребляемого жира с пищей и ИМТ у пациентов СД1 [26][27]. По некоторым данным, нарушения пищевого поведения (в том числе нервная булимия и психогенное переедание) у подростков с СД1 встречаются в два раза чаще, чем у здоровых [28]. Развитию нарушений пищевого поведения и ожирения могут способствовать высокий уровень стресса, связанного с заболеванием, депрессия [29], недостаточная поддержка со стороны окружающих, низкий уровень самооценки [30]. Эти нарушения и диетические ограничения ассоциированы с более высоким содержанием жира в организме [31]. В исследовании SEARCH (2156 человек от 10 до 25 лет) ИМТ был значительно выше у пациентов, пропускавших приемы пищи, у склонных к компульсивному перееданию, а также у тех, кто пытался ограничивать введение инсулина [32]. Механизмы нарушения регуляции пищевого поведения у больных СД1 требуют дальнейших исследований.

Имеются свидетельства, что недостаточная продолжительность определенных фаз сна (а именно, фазы REM) у подростков с СД1 ассоциирована с ожирением [33]. Прерывистость сна может быть обусловлена необходимостью замера уровня глюкозы или гипогликемией.

Таким образом, риск ожирения при СД1 связан как с общепопуляционными, так и со специфичными для заболевания факторами (табл. 1). Причины и механизмы увеличения массы тела могут различаться у разных больных.

В 2001 г. T.J. Wilkin опубликовал казавшуюся провокационной теорию, названную «гипотезой акселераторов». Она предполагала, что оба основных типа СД имеют сходные механизмы развития и различаются степенью потери бета-клеток и степенью воздействия «акселераторов», к числу которых относится инсулинорезистентность. Обусловленная избыточным весом и гиподинамией, инсулинорезистентность усиливает апоптоз бета-клеток и ускоряет развитие обоих типов СД [34].

В последние годы интерес к роли ожирения в развитии СД1 существенно возрос. Недавний метаанализ 10 наблюдательных исследований, включавших в общей сложности около 1,7 миллиона человек, подтвердил ассоциацию между массой тела и риском развития СД1. Согласно результатам этого метаанализа, наличие избыточной массы тела повышает риск СД1 в 1,35 раза, наличие ожирения — в 2,17 раза [35]. Исследование с использованием Менделевской рандомизации показало причинно-следственную связь между генетической предрасположенностью к ожирению и аутоимунными заболеваниями, включая СД1 [36].

Механизмы вовлечения ожирения в развитие СД1 обсуждаются в литературе. Инсулинорезистентность является одним из наиболее очевидных патогенетических факторов. Предполагают также, что повышение концентрации насыщенных жирных кислот при ожирении может негативно влиять на состояние бета-клеток («липотоксичность»). Хроническое системное воспаление с повышением продукции провоспалительных цитокинов и нарушение микрофлоры кишечника, свойственные ожирению, могут способствовать развитию аутоиммунной деструкции бета-клеток или повышать уязвимость бета-клеток к аутоиммунной агрессии [37][38]. Клинические данные подтверждают эти предположения. В проспективном исследовании TrialNet повышенный ИМТ увеличивал вероятность усугубления аутоиммунного процесса (появления трех видов антител к антигенам островков) у детей с высоким риском развития СД1 [39].

Показано, что величина набора массы тела в первый год после постановки диагноза у детей с СД1 отрицательно коррелирует с длительностью ремиссии заболевания [40]. У детей с более высоким ИМТ уровень С-пептида в момент постановки диагноза СД1 выше, однако в последующие 2 года падение С-пептида происходит более быстрыми темпами [41]. Можно предполагать, что ожирение не только является фактором риска развития СД1, но и ускоряет прогрессирование заболевания.

Таким образом, связь ожирения с СД1 может носить двунаправленный характер. Патогенетические механизмы, лежащие в основе взаимосвязи двух заболеваний, нуждаются в дальнейших исследованиях.

Исследования с эугликемическим гиперинсулинемическим клэмпом — золотым стандартом в оценке чувствительности к инсулину показали, что инсулинорезистентность не является редкостью у больных СД1, хотя данные об ассоциации инсулинорезистентности с ИМТ противоречивы [42][43]. Учитывая трудоемкость клэмп-методов, в последние годы для оценки чувствительности к инсулину у больных СД1 чаще применяют суррогатные индексы, в частности, расчетную скорость утилизации глюкозы (рСУГ, англ. estimated glucose disposal rate). Данный параметр рассчитывают на основе окружности талии, уровня HbA1c, наличия артериальной гипертензии [44]. Установлено, что у лиц с СД1 рСУГ снижается в ряду: нормальная масса тела — избыточная масса тела — ожирение, при этом параметр обратно ассоциирован с ИМТ, окружностью талии, массой жировой ткани на туловище [45] и процентом висцерального жира [46]. Сниженная рСУГ является фактором риска МС у пациентов с СД1 в возрасте 10 лет и старше [46]. Отношение окружности талии к росту, как и окружность талии, у больных СД1 также являются непрямыми маркерами инсулинорезистентности [47].

Наличие ожирения может оказывать влияние на качество контроля гликемии. В ряде исследований у пациентов с СД1 и ожирением зафиксирован более высокий средний уровень гликемии (при оценке по HbA1c), чем у больных с нормальной массой тела [22][48–50]. Некоторые авторы не выявили такой связи [51]. В двух недавних исследованиях оценивалась связь параметров непрерывного мониторинга глюкозы с чувствительностью к инсулину у больных СД1 [45][52]. В обоих исследованиях зафиксирована связь между уменьшением чувствительности к инсулину (по рСУГ) и увеличением времени в диапазоне выше целевого, а также с уменьшением времени в целевом диапазоне. В одном исследовании [45] пациенты с ИМТ>25 кг/м² имели меньший показатель времени в диапазоне гипогликемии (<3 ммоль/л), меньшее число эпизодов низкого уровня глюкозы и меньшие показатели вариабельности гликемии (скорость изменений уровня глюкозы, индекс лабильности) по сравнению с пациентами с нормальным весом. Снижение вариабельности гликемии было ассоциировано с уменьшением чувствительности к инсулину.

Больные СД1 с ожирением чаще имеют дислипидемию, чем пациенты с нормальной массой тела [49][51]. Наличие ожирения ассоциировано с более высокими уровнями триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, как у взрослых пациентов [22][51], так и у детей и подростков с СД1 [50].

Таким образом, избыточная масса тела и ожирение у лиц с СД1 сопряжены с инсулинорезистентностью и дислипидемией. Хотя пациенты с СД1 и ожирением могут иметь более низкую вариабельность гликемии и меньший риск гипогликемии, целевые показатели гликемического контроля у них достигаются реже и обычно требуют применения более высоких доз инсулина.

Анализ данных исследования DCCT и его наблюдательной пост-фазы EDIC показал, что благоприятный эффект интенсификации инсулинотерапии на факторы сердечно-сосудистого риска у больных СД1 нивелируется, если улучшение гликемического контроля сопровождается значительным увеличением массы тела [16].

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что ожирение у больных СД1 ассоциировано с артельной гипертензией и повышенным риском микрососудистых и макрососудистых осложнений (табл. 2). В крупных когортных исследованиях артериальная гипертензия чаще встречалась в группе пациентов с СД1 и ожирением [49][51][53]. Установлено, что наличие избыточной массы тела у пациентов с СД1 повышает риск развития артериальной гипертензии в 1,7 раза, ожирение повышает этот риск в 3,2 раза [54]. Имеются данные об ассоциации ожирения с более высоким риском диабетической ретинопатии [49][53][55], нефропатии [7][49][51][55], нейропатии и макрососудистых осложнений [49][53][55], а также хронической сердечной недостаточности [56]. Анализ данных шведского регистра NDR показал, что больные СД1 с ИМТ≥25 кг/м² имеют более высокий риск сердечно-сосудистых катастроф, хронической сердечной недостаточности и смерти, чем больные с нормальной массой тела [6].

Резистентность к инсулину у больных СД1 также ассоциирована с риском сосудистых осложнений. В частности, показано, что более низкая рСУГ ассоциирована с микроангиопатиями [57]. По данным проспективного 10-летнего исследования [58], сниженная чувствительность к инсулину (установленная по рСУГ) является предиктором ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых событий и общей смертности у больных СД1. Метаанализ 8 исследований, включавших в общей сложности 21 930 пациентов с СД1, показал наличие ассоциации между резистентностью к инсулину (сниженной рСУГ) и риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертностью от всех причин [59]. Наличие инсулинорезистентности у больных СД1 ассоциировано с неалкогольной жировой болезнью печени [60]. Последняя, в свою очередь, показала связь с диабетической ретинопатией и хронической болезнью почек [61].

Проведенное в Австралии крупное кросс-секционное исследование (N=6195) выявило ассоциации МС с осложнениями СД1. Вероятность развития ретинопатии, терминальной стадии хронической болезни почек, нейропатии и макрососудистых осложнений была в 2–3 раза выше у пациентов с СД1, имеющих МС, в сравнении с больными без МС. Распространенность МС повышалась с возрастом, при этом связь МС с макроваскулярными осложнениями была более выраженной у больных СД1 до 40 лет [62].

Таким образом, ожирение у больных СД1 является фактором риска микрососудистых осложнений, хронической болезни почек, артериальной гипертензии, МС, хронической сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени, и ассоциировано с повышением смертности (рис. 1). Очевидно, что поддержание нормальной массы тела должно быть частью терапевтической стратегии при СД1.

Изокалорийное сбалансированное питание с адаптацией углеводов и дозы инсулина является основой профилактики ожирения у больных СД1. Однако специальных исследований, посвященных влиянию различных диет на массу тела и метаболические параметры у пациентов с СД1 и ожирением, очень мало. В недавнем рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ACT1ON (Advancing Care for Type 1 Diabetes and Obesity Network) оценивался эффект различных диетических вмешательств на вес и углеводный обмен у молодых (19–30 лет) больных СД1 с ИМТ 27–39,9 кг/м². В процессе исследования участники были рандомизированы на три группы. Первая группа придерживалась гипокалорийной низкоуглеводной диеты (1200–1800 ккал/сут, доля углеводов 20–25% в суточной калорийности, доля насыщенных жиров <10%), 2-я группа — гипокалорийной диеты с ограничением жиров (1200–1800 ккал/сут, доля жиров <30%, доля насыщенных жиров <10%), в 3-й группе была рекомендована средиземноморская диета без снижения калорийности. В течение трех месяцев снижение массы тела составило -2,4 (95% ДИ -3,9, -0,93), -1,3 (95% ДИ -3,4, 0,82), -2,4 (95% ДИ -4,3, -0,52) кг в 1-й, 2-й и 3-й группе соответственно, уровень HbA1c значимо снизился только во 2-й группе: -0,65% (95% ДИ -1,1, -0,18%, p=0,027). Время в диапазоне ниже целевого, рассчитанное по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы, было больше в группе низкоуглеводной диеты [63]. Показано, что высокая приверженность средиземноморской диете у детей с СД1 в возрасте от 6 до 18 лет ассоциирована с более высокими значениями времени в целевом диапазоне глюкозы и меньшим процентом жира в организме [64].

Физические нагрузки у лиц с СД1 не только способствуют повышению мышечной массы и уменьшению массы висцерального жира, но и улучшают чувствительность к инсулину [18]. Между тем физические нагрузки увеличивают риск гипогликемии и гипергликемии. Сталкиваясь с трудностями в управлении гликемией и другими барьерами, многие пациенты не придерживаются рекомендаций по физической активности. В результате, больные СД1 более склонны к гиподинамии, чем лица без СД [65]. В настоящее время не установлено, какие именно физические нагрузки (по виду, интенсивности, продолжительности и т.д.) являются наиболее предпочтительными для больных СД1 с ожирением. В исследовании ACT1ON физические нагрузки умеренной или высокой интенсивности оказались ассоциированы с более высоким уровнем HbA1c и временем в диапазоне выше целевого у больных СД1 с избыточной массой тела или ожирением [66]. Сами по себе физические нагрузки обладают умеренным эффектом на массу тела, поэтому должны быть дополнением к диете [67].

В последние годы обсуждается вопрос о применении метформина, препаратов инкретинового ряда, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) для лечения больных СД1 с ожирением. Исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности этих классов препаратов у больных СД1, не много. Метаанализ 19 исследований (1540 пациентов), в ходе которых метформин был добавлен к инсулинотерапии у больных СД1, показал, что прием метформина способствует статистически значимому снижению массы тела (-2,24 кг, ДИ -2,97, -1,51 кг, р<0,001), а также уменьшению суточных доз инсулина и жировой массы [68]. По данным другого метаанализа, объединившего результаты исследований по оценке влияния лекарственных средств и изменений образа жизни на массу тела (33 РКИ, N=9344), прием метформина не приводит к снижению веса у пациентов с СД1. При этом ингибиторы НГЛТ-2 эмпаглифлозин и сотаглифлозин способствовали снижению массы тела. Среднее уменьшение массы тела при приеме эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 25 мг составило 2,7 (95% ДИ -3,24, -2,31) и 3,06 (95% ДИ -3,57, -2,55) кг соответственно [69]. Следует помнить, что применение ингибиторов НГЛТ-2 у больных СД1 увеличивает риск кетоацидоза, что требует мониторинга кетоновых тел в ходе лечения [70].

Наиболее значимые результаты по влиянию на массу тела получены при лечении препаратами инкретинового ряда. В РКИ Lira Pump Trial применение агониста глюкагонодобного пептида-1 (арГПП-1) лираглутида в дозе 1,8 мг/сут у больных СД1 с избыточной массой тела или ожирением на помповой инсулинотерапии обеспечило снижение массы тела в среднем на 6,3 кг (р<0,001 в сравнении с плацебо). Это сопровождалось уменьшением уровня HbA1c на 0,5% (р<0,001) и суточной дозы инсулина на 8 ЕД (р=0,008) [71]. Garg S.K. и соавт. провели ретроспективный анализ эффективности применения тирзепатида, двойного агониста рецепторов ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), у больных СД1 с избыточной массой тела или ожирением. Лечение тирзепатидом в течение года сопровождалось снижением ИМТ (в среднем на 18,5%, р<0,0001), уровня HbA1c (на 0,67%, р=0,004) и суточной дозы инсулина (на 22,8 ЕД, р=0,0006) [72].

Edwards K. и соавт. сравнили результаты применения арГПП-1 и ингибиторов НГЛТ-2 у больных СД1 в реальной клинической практике. После года терапии у пациентов, получавших арГПП-1, наблюдалось значимое снижение массы тела (в среднем на 5,1 кг, р<0,001), HbA1c (на 0,4%, р=0,007) и общей суточной дозы инсулина (на 19,9 ЕД, р<0,001). У больных на терапии ингибиторами НГЛТ-2 зафиксировано снижение уровня HbA1c (на 0,6%; р<0,001) и дозы базального инсулина (на 5,7 ЕД, р=0,003). Уменьшение массы тела было более выраженным на терапии арГПП-1, чем на ингибиторах НГЛТ-2 (р=0,027). Диабетический кетоацидоз ожидаемо чаще наблюдался на терапии ингибиторами НГЛТ-2 [73]. Следует подчеркнуть, что все упомянутые нами препараты официально не одобрены для применения у больных СД1.

Накапливаются данные о применении бариатрической хирургии у больных СД1 с морбидным ожирением. Бариатрические операции у этой категории пациентов не только значительно уменьшают массу тела, но и способствуют снижению уровня HbA1c и потребности в инсулине [74]. Так, в одном из недавних исследований [75], через 5 лет после выполнения рукавной резекции желудка или желудочного шунтирования по Ру среднее снижение массы тела у больных СД1 составило 14,2 и 22,6% соответственно, суточная доза инсулина снизилась со 140 до 90 ЕД. Диабетический кетоацидоз и тяжелая гипогликемия — наиболее частые метаболические осложнения у пациентов с СД1 после бариатрических вмешательств [76].

Таким образом, лечение ожирения у пациентов с СД1 является довольно сложной задачей, учитывая повышенные риски диет, физических нагрузок и ряда лекарственных препаратов при данном заболевании. Препараты инкретинов и метаболическая хирургия являются перспективными методами лечения ожирения, однако их эффективность и безопасность у больных СД1 нуждаются в дальнейших исследованиях.

Современный мир страдает от последствий избыточный массы тела и ожирения. Долгое время существовала недооценка проблемы избыточного веса у пациентов с СД1, однако результаты современных исследований однозначно свидетельствуют о том, что распространенность избыточной массы тела и ожирения при СД1 не ниже (а по некоторым данным даже выше), чем в общей популяции. Ожирение, будучи ассоциированным с резистентностью к инсулину, затрудняет достижение целевых параметров контроля гликемии и повышает риск развития сосудистых осложнений. Пациенты с СД1 имеют не только общепопуляционные, но и специфичные для заболевания факторы риска ожирения, такие как базис-болюсная инсулинотерапия, хроническая передозировка инсулина, гипогликемии и страх гипогликемии, а также психосоциальные факторы, связанные с заболеванием. Из-за ряда особенностей, характерных для лиц с СД1, ожирение в данной группе больных представляется уникальной медицинской проблемой, требующей разработки особых решений. В настоящее время диета и физические нагрузки являются основой стратегии по профилактике ожирения на фоне СД1. Данных об эффективности и безопасности препаратов, снижающих вес, в этой специфической группе пациентов пока недостаточно. Для создания программ профилактики и лечения ожирения у пациентов с СД1 необходимы дальнейшие исследования.

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет госзадания НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Климонтов В.В. — концепция исследования, анализ данных, написание и редактирование текста; Юшин А.Ю. — сбор материала, анализ данных, написание текста. Оба автора одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.