Сахарный диабет 2 типа (СД2) — сложное многофакторное заболевание, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением, что определяет необходимость интенсификации терапии для удержания гликемического контроля.

При всем многообразии факторов, влияющих на диабетические исходы и прогноз пациентов, целевой контроль гликемии остается краеугольным камнем стратегии предупреждения риска развития и прогрессирования диабетических осложнений — основной причины инвалидизации и смертности. В настоящее время для лечения пациентов с СД2 доступны девять классов антидиабетических препаратов, при этом, согласно современным тенденциям, для достижения целевого контроля гликемии приоритет отдается именно комбинированной терапии, влияющей на различные на различные звенья патогенеза данного заболевания.

С учетом прогрессирующего течения заболевания и постепенной утраты функции бета-клеток пациенты с СД2 нуждаются в своевременной интенсификации сахароснижающей терапии. Согласно современным рекомендациям по ведению пациентов с СД2, при недостижении целевого уровня HbA1c в течение 3–6 мес необходимо усилить схему лечения, своевременно назначив комбинацию препаратов, одним из которых может быть инсулин [1][2]. В качестве опции старта и интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД2 в актуальных клинических рекомендациях рассматривается назначение фиксированной комбинации арГПП-1 и базального инсулина, которая может быть выбрана в качестве приоритетной вне зависимости от текущего значения HbA1c [2].

Как один из вариантов фиксированной комбинации (ФК), в РФ доступна комбинация инсулина гларгин (100 Ед/мл) с ликсисенатидом (иГларЛикси). Препарат иГларЛикси обеспечивает снижение гликемии как натощак, так и постпрандиально. Важное преимущество препарата — это удобство применения за счет введения одной инъекции в сутки. Применение фиксированной комбинации иГларЛикси обеспечивает высокую сахароснижающую эффективность (динамика по уровню HbA1c от 1 до 2,5 % (в зависимости от исходного значения) в сочетании с подтвержденными параметрами безопасности терапии, прежде всего, в аспекте низкого риска развития гипогликемических состояний, что было показано в ряде международных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [3][4][5][6]. Вместе с тем исследования реальной клинической практики (РКП), позволяющие оценить эффективность и безопасность препарата в обычных условиях амбулаторного приема, приобретают все более важное значение, что определило цели и задачи данного исследования.

Оценить влияние добавления фиксированной комбинации инсулина гларгин (100 Ед/мл) и ликсисенатида (иГларЛикси) в реальной клинической практике у пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии ПССП±инсулин через 6 и 12 месяцев терапии.

Дизайн исследования

В международное многоцентровое проспективное наблюдательное неинтервенционное 12-месячное исследование SUCCESS [7] было включено 737 взрослых пациентов с СД2. Страны-участники представлены на рис. 1.

В Российский субанализ включено 160 пациентов с СД2 из 11 регионов Российской Федерации, из них 154 пациента, имевшие данные HbA1c исходно и на фоне терапии, составили анализируемую когорту.

Набор пациентов происходил с октября 2020-го до августа 2021 гг., последний визит — в сентябре 2022 г., длительность наблюдательного периода составила 12 мес.

Критерии включения: пациенты с СД2, начавшие терапию фиксированной комбинацией иГларЛикси в рутинной клинической практике, независимо от участия в исследовании по решению лечащего врача в течение 1 мес до включения в исследование (т.е. подписания формы информированного согласия); возраст ≥18 лет; доступные результаты HbA1c на момент начала терапии/или в течение 1 мес до/или через 15 дней после начала терапии иГларЛикси; готовность и желание пациента осуществлять самоконтроль гликемии и вести дневник пациента; подписанное информированное согласие до включения в исследование.

Критерии исключения: гиперчувствительность в анамнезе к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду, противопоказания для назначения иГларЛикси, беременность или период грудного вскармливания, женщины репродуктивного возраста, не использующие эффективные методы контрацепции, несоответствие пациента критериям для участия в исследовании, по мнению исследователя, участие в другом клиническом исследовании.

Исследуемые параметры включали: социально-демографические показатели (возраст, пол, расовая принадлежность), анамнез СД2, общий медицинский анамнез (данные о наличии сопутствующих заболеваний, уровень HbA1c (лабораторно в исследовательском центре), уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) лабораторно и при самоконтроле по глюкометру и постпрандиальная гликемия (ППГ) при самоконтроле по глюкометру, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), параметры терапии препаратом иГларЛикси (доза и ее титрация), другие препараты, применяемые в терапии СД2, наличие осложнений СД (без указания стадии), терапия сопутствующих заболеваний, эпизоды гипогликемии, исходы, сообщаемые пациентами (оценивались с помощью опросника Treatment Related Impact Measure for Diabetes (TRIM-D) [8].

Первичная конечная точка: изменение уровня HbA1c от исходного уровня через 6 мес лечения.

Вторичные конечные точки: изменение HbA1c от исходного уровня через 12 мес терапии, достижение индивидуального целевого уровня HbA1c через 6 и 12 мес терапии; изменение ГПН, ППГ и массы тела от исходного уровня через 6 и 12 мес; динамика дозы иГларЛикси через 3, 6 и 12 мес лечения.

Конечные точки безопасности: нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, нежелательные явления, представляющие особый интерес, процент пациентов с хотя бы одним эпизодом подтвержденной симптоматической гипогликемии (<3,9 ммоль/л и <3,0 ммоль/л), включая ночную гипогликемию, и процент пациентов с хотя бы одним эпизодом тяжелой гипогликемии (требующей помощи).

В рамках рутинной клинической практики пациенты посещали медицинское учреждение исходно, при включении (Визит 1), через 3 мес (Визит 2), через 6 мес (Визит 3) и через 12 мес (Визит 4). Врач-исследователь заполнял карту пациента по данным первичной медицинской документации (табл. 1).

Для оценки исходов, сообщаемых пациентами, использовался опросник «Оценка влияния лечения на пациентов с сахарным диабетом» (TRIM-D). Определение влияния терапии производилось по результатам суммы баллов 28 пунктов из 5 блоков вопросов (Бремя заболевания, Повседневная жизнь, Управление диабетом, Комплаентность, Психологическое здоровье), при этом каждый параметр оценивался по 5-балльной шкале (более низкий балл свидетельствовал о недовольстве или неудобстве пациента, а более высокий — напротив, о более высокой удовлетворенности лечением).

Распределение пациентов в исследовании представлено на рис. 2.

Причинами досрочного прекращения участия в исследовании были: нежелательные явления — 2 (1,25%), недостаточная эффективность — 2 (1,25%).

Для анализа первичной конечной точки использовалась модель смешанного эффекта для повторных измерений. Эта модель оценки фиксированного категориального эффекта (3-й мес, 6-й мес и 12-й мес) с исходным значением HbA1c в качестве фиксированной непрерывной коварианты. Точность оценивалась посредством 95% доверительного интервала (95% ДИ) по методу наименьших квадратов (LS) между исходным и полученным в ходе лечения показателем, где не включение 0 в 95% ДИ соответствует статистической значимости. Вторичные конечные точки представлены в виде процентов (%) и 95% ДИ для бинарных конечных точек с использованием того же подхода, что и для первичной конечной точки. Переменные, связанные с параметрами безопасности, оценивались с использованием стандартной описательной статистики. Категориальные признаки представлены в виде числа случаев (n) и частот (%). Непрерывные переменные представлены с использованием средних значений, стандартного отклонения (СО), медианы, квартилей и диапазонов значений. Описательная статистика количественных параметров эффективности и безопасности проводилась по наблюдаемым случаям, т.е. в анализ включались только пациенты с имеющимися данными на конкретном визите.

Протокол исследования одобрен на заседании Независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований (г. Москва, Ленинградский пр-т, 51): протокол №13 от 17.07.2020.

Демографические и клинические данные пациентов при включении в исследование представлены в табл. 2.

Динамика уровня HbA1c

Исходный уровень HbA1c у оцениваемых пациентов (среднее ± СО) составил 9,3±1,5%. Динамика HbA1c через 6 мес: -1,81% (95% ДИ: -1,94, -1,68), через 12 мес -2,03±1,5% (95% ДИ -2,17, -1,88) (рис. 3А). Доля пациентов, достигших индивидуальных целевых значений HbA1c через 6 мес, составила 30,5%, через 12 мес — 51,3%. При этом через 12 мес терапии 46,7% пациентов достигли целевого уровня HbA1c в отсутствие подтвержденных гипогликемий/тяжелых гипогликемий и прибавки массы тела (рис. 3Б).

Исходный уровень ГПН составил 9,3±2,3 ммоль/л; динамика ГПН через 6 мес терапии.

-2,1 (95% ДИ: -2,6, -1,6) ммоль/л, через 12 мес -2,7 (95% ДИ -3,1, -2,3) (рис. 4А).

Уровень ППГ исходно составил 11,1±2,4 ммоль/л; динамика ППГ через 6 мес терапии.

-2,0 (95% ДИ: -2,5, -1,5) ммоль/л, через 12 мес -2,7 (95% ДИ -3,1, -2,3) (рис. 4Б).

Динамика массы тела в течение периода исследования

Исходно масса тела была 92,3±16,9 кг, снижение через 6 мес терапии -2,4±3,3 кг, через 12 мес -3,3±4,4 кг (рис. 5). И через 12 мес терапии масса тела составила 89,2±15,5 кг.

Дозы препарата иГларЛикси в течение периода исследования

Исходно доза препарата иГларЛикси составляла 18,6±9,9 [ 95% ДИ: 17,1, 20,2] Ед, через 12 мес доза препарата возросла до 33,3±12,7 [ 95% ДИ: 31,2, 35,4] Ед. Абсолютное увеличение дозы препарата через 6 мес терапии составило 11,7±9,5 [ 95% ДИ: 10,2, 13,2] Ед, через 12 мес 15,2±12,0 [ 95% ДИ: 13,2, 17,2] Ед (рис. 6).

Исходы, сообщаемые пациентами

Исходы, сообщаемые пациентами, оценивались с использованием шкалы TRIM-D (Treatment Related Impact Measure for Diabetes). Исходно по шкале TRIM-D сумма балов составила 65,8±9,6 балла, через 12 мес этот показатель увеличился до 70,5±6,9 балла. Абсолютный прирост составил через 6 мес терапии 3,6±6,4 [ 95% ДИ: 2,5, 4,6] балла, через 12 мес 4,6±8,2 [ 95% ДИ: 3,3, 6,0] балла (рис. 7).

Число случаев гипогликемии в течение периода исследования

За период исследования было зарегистрировано в общей сложности 17 эпизодов гипогликемии, что соответствует частоте 0,106 случая на пациента в год (табл. 3). В течение периода исследования один пациент сообщил об эпизоде тяжелой гипогликемии, что составило частоту 0,006 случая в год.

Нежелательные явления

В целом, переносимость терапии препаратом иГларЛикси была хорошей. В течение периода исследования 43 пациента (26,9%) сообщили по крайней мере об одном НЯ, а 10 пациентов (6,3%) — о СНЯ. Подробно информация о НЯ представлена в табл. 4.

По данным российского субанализа исследования SUCCESS, у взрослых пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на предшествующей терапии ПССП±инсулин, назначение иГларЛикси в реальной клинический практике позволило достичь значительного улучшения показателей гликемического контроля: снижения уровня HbA1c, ГПН и ППГ. Полученные результаты субанализа в целом были сопоставимы с данными международной когорты пациентов в исследовании SUCCESS [3], при этом среди исходных характеристик обращает на себя внимание более высокий ИМТ в российской когорте (33,3 против 30,4 в международной) и различия в динамике дозы иГларЛикси в ходе исследования: 33,3 Ед в РФ против 29 Ед/сут в международной когорте [3], что могло послужить причиной более выраженной положительной динамики массы тела (-3,3±4,4 кг против −2,2±4,1 в международной когорте). Кроме того, обращает на себя внимание более выраженное снижение HbA1c (-2,03±1,5% против −1,7%±1,9% в международной когорте) за период исследования. Поскольку дизайн исследования носил наблюдательный характер и первичное назначение препарата происходило вне связи с исследованием, можно говорить о том, что характеристики когорты отражают подходы к выбору практических врачей для интенсификации терапии данным препаратом. Таким образом, отличительными чертами клинического портрета пациента для назначения иГларЛикси в российской когорте, помимо нецелевого HbA1c, было наличие ожирения, что указывает на ключевой триггер использования комбинации инсулина и арГПП1, предполагающей аддитивность сахароснижающего действия и нивелирование негативных эффектов инсулинотерапии по влиянию на повышение веса. В исследовании было достигнуто снижение веса через 6 мес терапии -2,4±3,3 кг, через 12 мес -3,3±4,4 кг.

Полученные результаты в реальной клинической практике согласуются с данными ранее проведенных РКИ иГларЛикси, в которых было продемонстрировано эффективное снижение уровня HbA1c, гликемии натощак и ППГ у пациентов с СД2 без увеличения риска гипогликемий и прибавки массы тела [4][5].

Следует отметить, что исходный уровень HbA1c в данном исследовании был 9,3±1,5%, что выше по сравнению с исходным уровнем HbA1c в РКИ, оценивавших эффективность и безопасность препарата иГларЛикси [4][5][6][7]. Указанные отличия закономерны — часто в реальной практике при появлении новых терапевтических возможностей, врачи назначают препарат при более высоких значениях HbA1c [9][10][11]. Проведенное ранее в российской популяции ретроспективное когортное исследование SOLО, включившее данные 383-х пациентов с СД2 из г. Москвы, также показало более высокий по сравнению с РКИ уровень исходного HbA1c, который составил 9,14±1,08% [12].

Вместе с тем и снижение уровня HbA1c в реальной практике при назначении иГларЛикси было более выраженным по сравнению с данными РКИ [4][5][6][7]. Так, в РКИ LixiLan-L (n=736) при переводе пациентов, получающих БИ и метформин, на терапию инсулином гларгин или иГларЛикси, в группе иГларЛикси было отмечено снижение HbA1c через 30 недель на -1,1% [4]. В РКИ LixiLan-O сравнивали эффективность и безопасность иГларЛикси (n=469) и его отдельных компонентов — инсулина гларгин (n=467) и ликсисенатида (n=234) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на ПССП, назначение иГларЛикси привело к снижению уровня HbA1c в среднем на 1,6% через 30 недель терапии [5]. В то время как в наблюдательных исследованиях снижение HbA1c составило в программе SOLO — 1,74% через 12 мес, в российской популяции исследования SUCCESS — 2,03% через 12 мес, что указывает на высокую сахароснижающую эффективность данной комбинации, в полной мере реализуемую в условиях реальной клинической практики. Важно отметить, что эти данные были получены в популяции пациентов длительно страдающих СД2 — у 57% пациентов в российской когорте к моменту назначения иГларЛикси продолжительность заболевания составляла более 10 лет.

В целом, полученные результаты российского субанализа SUCCESS сопоставимы с данными ранее проведенного на территории Российской Федерации ретроспективного когортного исследования SOLO. Параметры исходного клинического статуса пациентов — средний возраст 59,9±8,3 года, медиана длительности СД2 — 10 лет, уровень HbA1c при включении в исследование 9,14±1,08%, были очень похожи с российской когортой SUCCESS. В программе SOLO через 6 и 12 мес терапии препаратом иГларЛикси было отмечено статистически значимое снижение HbA1c на 1,38 и 1,74% соответственно, 18,3% больных достигли уровня HbA1c<7,0%. В течение периода исследования отмечено статистически значимое снижение массы тела от исходных значений (101,62±20,64 кг) на 2,0 кг за 6 мес и на 3,1 кг за 12 мес терапии (p<0,001) [9]. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c<7,0%, в российской когорте SUCCESS составила 23,4% через 6 мес и 40,9% — через 12 мес; доля пациентов, достигших индивидуального целевого уровня HbA1c, — 30,5 и 51,3% через 6 и 12 мес терапии соответственно. Полученные показатели достижения цели ниже, чем в проведенных ранее РКИ. С одной стороны, эти отличия могут быть обусловлены более выраженной декомпенсацией углеводного обмена на момент назначения данной терапии в реальной практике. Вторым фактором, который представляется нам наиболее значимым, является меньшая доза препарата в реальной практике по сравнению с РКИ, как исходно назначаемая, так и менее выраженная титрация в ходе лечения. Так, стартовая доза препарата иГларЛикси в нашем исследовании составляла 18,6±9,9 Ед и через 12 мес возросла до 30,2±12, Ед. Для сравнения: в РКИ LixiLan-L стартовая доза препарата иГларЛикси была 35,0±9,2 Ед, через 30 недель терапии — 46,7±12,6 Ед [4]. Таким образом, несмотря на то, что доза препарата в российской популяции была выше, чем в международной когорте, она не достигла значений, полученных в РКИ, что в свою очередь могло отразиться на достижении целевых значений HbA1c у меньшей доли пациентов, нежели потенциальная эффективность данного препарата. Эти данные еще раз свидетельствуют о важности своевременной титрации и достижения эффективных доз препарата для достижения целевого контроля СД, при этом назначение иГларЛикси дает все возможности использования преимуществ безопасной титрации инсулинотерапии в комбинации с арГПП-1.

Современные исследования реальной клинической практики все чаще включают использование различных инструментов для оценки исходов, сообщаемых пациентами. В исследовании SUCCESS с этой целью применялся опросник TRIM-D, включающий 5 блоков вопросов, отражающих удовлетворенность пациента назначаемой терапией. Количество баллов по опроснику через 12 мес увеличилось с 65,8±9,6 до 70,5±6,9 баллов. Таким образом, улучшение показателей гликемического контроля при переводе на иГларЛикси сопровождалось улучшением восприятия лечения СД и повышением качества жизни пациентов.

Критериями безопасности в исследовании SUCCESS являлись частота гипогликемий и других НЯ. В целом, терапия иГларЛикси характеризовалась благоприятным профилем безопасности. В российской популяции за период наблюдения зарегистрировано 17 эпизодов гипогликемии, один эпизод тяжелой гипогликемии. У 43 пациентов (26,9%) отмечались НЯ, из них у 10 пациентов (6,3%) — серьезные НЯ. Данные о безопасности соответствуют как результатам международной когорты исследования SUCCESS, так и данным ранее проведенных РКИ, а также исследований реальной клинической практики [3][6][7][8][9]. Отличавшая исследование более высокая частота инфекционных осложнений среди НЯ связана с тем, что основной набор пациентов в исследование происходил в период пандемии COVID-19.

К ограничениям данного исследования относятся: наблюдательный характер и отсутствие группы контроля, что не дает возможности оценить влияние сопутствующих терапии факторов, а также сравнить препарат исследования с другими вариантами терапии. Кроме того, следует принимать во внимание, что лабораторные параметры оценивались в лабораториях различных исследовательских центров, а показатели ГПН и ППГ определялись пациентами при самоконтроле с использованием персональных глюкометров различного типа. Однако это ограничение является типичным для всех исследований реальной клинической практики.

Российский субанализ международного наблюдательного проспективного исследования показал, что в условиях реальной клинической практики у пациентов с СД2, не достигающих цели на терапии ПССП±инсулин, назначение препарата иГларЛикси значимо улучшает показатели гликемического контроля наряду с низким риском гипогликемий и положительным влиянием на массу тела в течение 12 мес лечения.

Источники финансирования. Исследование спонсировалось компанией Sanofi, Париж, Франция. Спонсор принимал участие в разработке протокола. Первый черновой вариант рукописи был подготовлен Т.Б. Моргуновой из ООО «Лиганд Ресерч» при поддержке компании Sanofi.

Конфликт интересов. Прудникова М.А. является сотрудником АО «Санофи», Россия, остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Викулова О.К. — научный консультант российского субанализа исследования SUCCESS, осуществляла планирование субанализа, анализ и интерпретацию результатов исследования, написание текста, редактирование и финальное утверждение рукописи; Шестакова М.В. — анализ и интерпретация результатов исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Мокрышева Н.Г. — финальный анализ результатов исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Прудникова М.А. — анализ и интерпретация результатов исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Атанесян Р.А., Мовсесян С.Д., Касаткина Ю.П., Перевязка А.А., Зайцева Е.Л., Харахулах М.И., Андреева Н.В., Кривошеева И.А., Воробьев С.В., Саприна Т.В., Авалиани Д.А. — сбор данных (набор пациентов, проведение визитов, заполнение первичной документации и репортирование клинических результатов в рамках исследования), редактирование и финальное утверждение рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.