Хроническая болезнь почек (ХБП) — это одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2), сопровождающееся признаками повреждения структуры и функции почек, определяемых в клинической практике как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² и/или появление альбуминурии, сохраняющиеся при повторных исследованиях в течение 3 месяцев и более [1].

Распространенность ХБП очень высока и сопоставима с частотой встречаемости СД2 и гипертонической болезни (ГБ) [2]. Лидирующими причинами ХБП являются вторичные поражения почек при сердечно-сосудистых заболеваниях (артериальной гипертонии и системном атеросклерозе) и СД2 [2]. Распространенность нефропатии подобного генеза в популяции достаточна высока и продолжает стремительно увеличиваться из-за роста числа пациентов, страдающих СД2, ожирением, ГБ, а также вследствие повышения среднего возраста населения, диеты с повышенным содержанием простых углеводов и насыщенных жиров, а также гиподинамии [3][4].

Высокая встречаемость ХБП, ассоциированной с СД2, обусловлена несколькими ведущими причинами. Во-первых, на фоне увеличения продолжительности жизни этих больных за счет повышения частоты назначения статинов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), также и летальность от инфаркта миокарда и инсульта снизилась, что повысило вероятность дожития до развития значимого поражения почек [4]. Во-вторых, несмотря на значительные успехи в борьбе с СД2, ГБ и атеросклерозом, контроль этих состояний не является полным, поскольку не предупреждает развития ХБП [5]. Так, в последние годы значительно большая доля больных с СД2 и ГБ доживает до терминальной стадии ХБП, но на этом «успехи» заканчиваются. Поздние стадии ХБП сопровождаются необходимостью проведения того или иного варианта заместительной почечной терапии, а риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) возрастает у таких пациентов в десятки раз по сравнению с лицами без поражения почек [3][5].

Риск ССО резко возрастает уже с первой стадии ХБП, поэтому на всех стадиях ХБП необходимо проводить как нефропротективное лечение, так и кардиопротективные мероприятия [1][5].

Диабетическая нефропатия является проблемой для врачей смежных специальностей: эндокринологов, кардиологов, нефрологов и врачей общей практики. За счет высокой распространенности коморбидной патологии течение диабетической нефропатии могут усугублять артериальная гипертония, ожирение и атеросклероз почечных артерий.

Понятным клиницисту показателем, отражающим состояние почечной функции, является уровень расчетной СКФ (рСКФ). Согласно современной 5-стадийной классификации ХБП, в соответствии с действующими национальными клиническими рекомендациями Ассоциации нефрологов РФ и рекомендациями Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), персистирующее в течение 3 месяцев снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73 м², и у пациента с СД2 даже в отсутствие альбуминурии, свидетельствует о нарушении функции почек и требует постановки диагноза ХБП [6][7]. Данная классификация основана на данных, полученных в общей популяции, и не учитывает возраст и индивидуальные характеристики пациента, в то время как пороговое значение рСКФ, ассоциированное с риском смерти, отличается для молодых и более пожилых пациентов. РСКФ выше 60 мл/мин/1,73 м² имеет отрицательное прогностическое значение для пациентов младше 40 лет, в то же время рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² при отсутствии белка в моче у пациентов старше 65 лет может быть снижением почечной функции, ассоциированным с процессами старения [8].

Человек с рождения имеет фиксированное количество нефронов, которое определяет индивидуальный резерв его почечной функции и продолжительность жизни почек, так как ежегодно до 0,7–1 мл/мин/1,73 м² происходят потери фильтрующего объема почек под воздействием различных факторов среды и образа жизни [9]. Повышенная нагрузка объемом потребляемой жидкости, высокая солевая нагрузка, высокобелковое питание, беременность, прием препаратов, оказывающих нефротоксическое действие (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)), и т.д. также способствуют снижению функции почек. При сохранении адекватного уровня нагрузки на единицу нефрона у человека с достаточным почечным резервом (т.е. количеством функциональных нефронов) почки могут адаптироваться, выдерживая даже значительные нагрузки без развития ХБП. Примечательно, при возраст-ассоциированном нефросклерозе у относительно здоровых людей снижение рСКФ не осложнено такими признаками повреждения почек, как альбуминурия, поскольку метаболическая нагрузка у этих пациентов уменьшается соразмерно функции их почек [10].

Однако у пациентов с СД2, ГБ и ожирением повышенная нагрузка на почки приобретает хронический характер, что ведет к неминуемой гибели нефронов. Оставшиеся нефроны берут на себя дополнительную нагрузку для поддержания почечного гомеостаза и обеспечения необходимого уровня фильтрации [9]. Вследствие хронического воздействия на почечные клубочки и канальцы гемодинамических, метаболических, воспалительных и профибротических факторов, нефроны переходят в состояние гиперфильтрации (функциональной перегрузки), которое и отличает ХБП от физиологичного снижения почечной функции. Повышенное внутриклубочковое давление приводит к адаптивным изменениям со стороны эпителиальных и мезангиальных клеток клубочка и канальца (развивается гипертрофия), однако адаптивные возможности подоцитов сильно ограничены, что ведет к необратимым структурным изменениям нефрона и утрате сначала клеток (фокальный гломерулосклероз), а потом и всего нефрона как функциональной единицы [10].

Темпы прогрессирования ХБП у пациента с СД2 индивидуальны и могут варьировать, достигая 6–10 мл/год (рис. 1) [11].

Поскольку точно спрогнозировать темпы снижения функции почек у конкретного пациента с СД2 невозможно, принципиально важное значение имеет ранняя диагностика и своевременно назначенная терапия, направленная на замедление этого необратимого процесса [10].

Таким образом, важной клинической задачей ведения пациента с СД2 является назначение препаратов с нефропротективным потенциалом для ранней профилактики поражения почек и предупреждения развития или прогрессирования ХБП, если все же предупредить развитие этого осложнения не удалось.

В случае наличия у пациента начальных стадий протеинурии прогрессирование ХБП в некоторых случаях характеризуется сверхфизиологичным повышением рСКФ до >130–140 мл/мин/1,73 м² (при расчете по формуле CKD-EPI) в ответ на возросшую нагрузку [12]. Несмотря на то, что гиперфильтрация является первым признаком ХБП, в клинической практике она, наоборот, может маскировать начальные этапы нефропатии. К примеру, при уровне рСКФ 120 мл/мин/1,73 м² в разные периоды времени у одного и того же пациента могут функционировать 100% нефронов или же оставшиеся перегруженные 50% (рис. 2) [12].

К моменту верификации ХБП на основании критерия рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² у пациента уже может быть утеряно до 50% функционирующих нефронов [13]. Несовершенства дискретной оценки рСКФ подчеркивают необходимость динамического наблюдения для своевременного контроля темпов прогрессирования ХБП. Кроме того, наряду с рСКФ требуется оценка дополнительных маркеров снижения функции почек таких как альбуминурия [6][7].

Альбуминурия является важным диагностическим и прогностическим маркером в отношении кардиоренальных исходов у пациентов с ХБП и СД2, оказывая прямое повреждающее действие на нефроны. Выраженность альбуминурии характеризует темпы прогрессирования нарушения функции почек до терминальной почечной недостаточности (ТПН), а также стойко ассоциирована с кратно возрастающим риском ССО. Поэтому рутинное измерение альбуминурии всем пациентам с СД2, включая пациентов с уже диагностированной ХБП, позволяет не только оценить прогноз в отношении кардиоренальных рисков, но также может служить критерием для оценки нефропротективного эффекта терапии [7][13][15].

Значимость оценки таких клинико-лабораторных параметров, как HbА1c, АД, холестерин ЛПНП и неЛПВП, в управлении рисками осложнений у пациента с СД2 очевидна. Более точный подход к управлению микро- и макрососудистыми рисками у пациента с СД2 может включать оценку темпов снижения рСКФ: динамику наклона кривой рСКФ [16].

Метаанализ 15 исследований выявил ассоциацию темпов снижения рСКФ у пациентов с СД2 с развитием различных осложнений. Пациенты с более выраженным снижением рСКФ в течение года характеризовались более высоким риском смерти от всех причин, СС событиями, прогрессированием до ТПН, микрососудистыми осложнений (не включая ТПН) в 2,31 раза (95%ДИ 1,70–3,15), в 1,73 раза (95%ДИ 1,43–2,08), в 1,54 раза (95%ДИ 1,45–1,64), в 2,07 раза (95%ДИ 1,57–2,73) соответственно. Суммарно риск любых осложнений у пациентов с более выраженным ежегодным снижением рСКФ был выше в 1,82 раза (95%ДИ 1,72–1,92) по сравнению с пациентами с более пологим наклоном снижения рСКФ. Причем по мере увеличения темпов ежегодного снижения рСКФ возрастали риски СС и почечных событий [16].

Клинические рекомендации KDIGO определяют быстрые темпы прогрессирования ХБП как снижение рСКФ на 5 и более мл/мин/1,73 м² в год [17]. В то же время в ряде исследований была выявлена взаимосвязь менее выраженного снижения рСКФ с неблагоприятным прогнозом, составляющая 3 мл/мин/1,73 м² в год [18][19].

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что ежегодное снижение рСКФ значимо влияет на прогноз у пациентов с СД2 и по предсказательной ценности неблагоприятных исходов может быть сопоставим с HbA1c [16]. Таким образом, оценка рСКФ в динамике может способствовать лучшей управляемости СС и почечными рисками у каждого конкретного пациента.

Одной из основных целей нефропротективной терапии является замедление темпов снижения функции почек, а общепринятой суррогатной конечной точкой в РКИ по оценке эффективности новых методов лечения ХБП является отклонение рСКФ от исходного значения на 57%, что соответствует удвоению сывороточного креатинина и характеризует выраженное нарушение функции почек. Вместе с тем высокая потребность пациентов в новых эффективных методах лечения требует поиска альтернативных критериев [20]. В 2012 г. рабочая группа NKF-FDA утвердила в качестве такого порогового критерия снижение рСКФ на 40% от исходного значения на основании накопленных данных. Однако применение последней суррогатной конечной точки ограничено у пациентов на ранних стадиях ХБП, а также при оценке эффективности терапии препаратами с потенциальным гемодинамическим эффектом. Оказывая влияние на внутриклубочковую гемодинамику, такие нефропротективные препараты, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II (иАПФ/БРА), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) и единственный в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов (нсАМКР) препарат финеренон снижают внутриклубочковое давление, снимая избыточную нагрузку с нефронов, что может сопровождаться снижением общей рСКФ почек в ранний период после инициации терапии. Несмотря на то, что в долгосрочной перспективе назначение таких препаратов сопровождалось замедлением темпов снижения рСКФ, ранний эффект в виде снижения рСКФ всего на <1,25 мл/мин/1,73 м² в первые три месяца может занижать реальный эффект терапии. Поэтому в исследованиях финеренона FIGARO, FIDELIO, FIDELITY оценивались оба этих параметра: снижение рСКФ на 40 и 57%, что позволило продемонстрировать значимый нефропротективный эффект финеренона и предоставить пациентам с ХБП и СД2 новую возможность для замедления необратимого процесса утраты функциональной почечной ткани [21][22][23].

Позднее, в 2018 г. рабочая группа NKF в коллаборации с FDA и EMA утвердили новую суррогатную точку, применимую для оценки эффективности нефропротективной терапии у пациентов на ранних стадиях ХБП [20]. Особенную важность представляет данный факт в связи с тем, что у пациента с СД2 на ранних стадиях ХБП (С1-2) значимо возрастают СС риски, в то время как почечная функция не достигнет ТПН еще несколько лет. Такие пациенты часто погибают от ССО, не дожив до заместительной почечной терапии, при этом уровень диагностики ХБП у них остается на очень низком уровне. Для более точной и своевременной оценки рисков у пациентов на ранних стадиях ХБП важно учитывать не только и не столько риск развития ТПН, сколько оценить риски прогрессирования ХБП и учесть возрастающие СС риски [6]. Трудность заключается в том, что общепринятые формулы расчета абсолютного риска, разработанные для пациентов с ХБП С3-5, являются недостаточно точными и не рекомендованы для расчета рисков у пациентов с более ранними стадиями заболевания. В то же время на ранних стадиях возможно значительное снижение рСКФ в течение 2–5 лет без достижения терминальной почечной недостаточности. Так, у гипотетического пациента 50 лет с СД2, рСКФ 80 мл/мин/1,73 м² и соотношением А/Кр 10 мг/г риск развития ТПН в течение 5 лет составляет всего 0,23%, в то время как риск прогрессирования ХБП в течение 3 лет может быть более 10%. В этой связи наблюдение за темпами ежегодного снижения рСКФ может обеспечить более раннее выявление пациентов высокого риска с возможностью коррекции этих рисков у пациента [24].

Эффект фармакологических препаратов в отношении наклона кривой рСКФ отражает их влияние на почечный прогноз и позволяет оценить эффект у пациентов даже на ранних стадиях заболевания почек. По данным метаанализа 47 рандомизированных клинических исследований замедление темпов снижения рСКФ в течение 3 лет на фоне терапии на каждые 0,75 мл/мин/1,73 м² в год ассоциировалось со снижением риска развития почечных событий на 27% [25]. Исследования реальной клинической практики показали, что уменьшение наклона кривой рСКФ в течение 2 лет на фоне терапии на 0,75 мл/мин/1,73 м² в год способствует снижению риска развития ТПН на ~30% в более долгосрочной перспективе [26].

Таким образом, изменение наклона кривой рСКФ является клинически подкрепленной валидированной суррогатной конечной точкой и может использоваться в РКИ III фазы для оценки нефропротективного эффекта новых методов терапии наряду с выраженным снижением рСКФ на 57% от исходного значения: разница в уменьшении наклона кривой рСКФ на 0,5–1,0 мл/мин/1,73 м² в год является порогом, необходимым для демонстрации большего нефропротективного эффекта препарата и его влияния на клинические исходы [20]. Для препаратов, инициация терапии которыми ассоциирована со снижением рСКФ в краткосрочном периоде, анализ общего наклона кривой рСКФ является непоказательным. В этом случае следует оценивать хронический наклон кривой рСКФ, исключая первые три месяца после назначения терапии, когда препараты нормализуют внутриклубочковое давление [21][22]. Независимо от способа оценки эффективности терапии, практический интерес представляет сохранение каждого миллилитра фильтрационной способности почек, поскольку это снижает почечные риски и отдаляет прогрессирование ХБП до терминальной стадии.

Современные стандарты лечения ХБП при СД2 предлагают многофакторное воздействие на разные пути прогрессирования заболевания (гемодинамические, метаболические, воспалительные и профибротические факторы) и подразумевают необходимость назначения всех 3 составляющих базовой кардионефропротективной терапии, включая иАПФ/БРА, иНГЛТ-2 и единственный в своем классе нсАМКР — финеренон. Каждый из трех классов препаратов независимо от других способствует замедлению темпов снижения рСКФ, отдаляя наступление ТПН и снижая риск ССО, что подтверждено результатами крупных многоцентровых исследований [27].

Финеренон является первым представителем нсАМКР, показанным для лечения взрослых пациентов с ХБП и альбуминурией на фоне СД2 с целью кардионефропротекции. Финеренон был зарегистрирован в РФ в 2023 г. и доступен для назначения пациентам [28]. Селективный нсАМКР финеренон был изучен в 2-х комплементарных РКИ 3 фазы (FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD), а также в их объединенном анализе FIDELITY, доказав свое влияние на прогноз в дополнение к стандартной терапии максимально переносимыми дозами иАПФ/БРА в широкой популяции среди 13 026 пациентов с СД2 и разными стадиями ХБП (С1-4). В течение 3 лет финеренон значимо снижал риск развития комбинированной почечной конечной точки (развитие ТПН, устойчивое снижение рСКФ на 57%, смерть от почечных причин) на 23% (ОР=0,77, 95%ДИ 0,67-0,88) независимо от исходных значений рСКФ и соотношения А/Кр [29][30]. Уникальность финеренона заключается в его способности таргетно воздействовать на процессы воспаления и фиброза, блокируя гиперактивацию минералокортикоидных рецепторов в почках и сердце, что получило подтверждение на уровне доклинических исследований, а также в анализе лабораторных данных исследования FIGARO-DKD, продемонстрировавших значимое снижение концентрации маркеров воспаления и фиброза на фоне терапии финереноном [31]. Кроме того, распределение препарата в тканях почек и сердца, равное 1:1 и короткий период полувыведения (2–3 часа) в значительной степени обеспечили финеренону благоприятный профиль безопасности в отношении риска развития гиперкалиемии [32]. Общая частота случаев повышения уровня калия в крови была выше в группе пациентов, получающих финеренон по сравнению с плацебо, однако частота случаев клинически значимой гиперкалиемии в группе финеренона была невысокой. Случаев гиперкалиемии, приведшей к смерти, за 3 года наблюдения среди 13 тысяч пациентов зарегистрировано не было [30]. Эти и другие клинические отличия финеренона от стероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов (cАМКР) определили его текущую позицию в клинических рекомендациях (доказательность уровня А) по лечению ХБП у пациентов с СД2, а эксперты ADA подчеркнули, что результаты терапии финереноном не могут быть экстраполированы на другие препараты, поскольку сАМКР и нсАМКР являются разными классами [33].

Финеренон, как и иАПФ/БРА или иНГЛТ-2, способен снижать внутриклубочковое давление, а его назначение может сопровождаться снижением рСКФ в раннем периоде за счет снижения нагрузки на нефроны [34]. В общей популяции FIDELITY финеренон, начиная с 4-го месяца терапии и до ее окончания, замедлял темпы ежегодного снижения рСКФ по сравнению с плацебо (–2,5 мл/мин/1,73 м² в группе финеренона по сравнению с –3,7 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо соответственно; р<0,0001) (рис. 3). Анализ подгрупп выявил, что способность финеренона уменьшать наклон кривой рСКФ не зависела от исходного значения рСКФ [30].

Важно отметить, что финеренон и иНГЛТ-2 имеют потенциал усиливать эффекты друг друга в отношении замедления темпов ежегодного снижения рСКФ. Вместе с тем Rossing P. и соавт. показали, что эффекты финеренона не зависели от исходной терапии иНГЛТ-2. В то же время выраженность нефропротективного эффекта была наибольшей в группе пациентов, единовременно получавших финеренон и иНГЛТ-2, что может говорить о синергии этих двух классов в отношении замедления темпов снижения функции почек (рис. 4) [35].

Таким образом, комплексный подход к кардионефропротективной терапии ХБП при СД2, включающий единовременное использование иАПФ/БРА, иНГЛТ-2 и финеренона, обладает наибольшим потенциалом в целях сохранения функции почек. Пациенты, получающие все три компонента кардионефропротективной терапии единовременно, могут иметь более высокие шансы на замедление прогрессирования ХБП.

В ранний период после инициации терапии нефпротективными препаратами, включая иАПФ, БРА, иНГЛТ-2, нсАМКР (финеренон), возможно снижение рСКФ/повышение сывороточного креатинина на 10–30%. Выраженность инициального изменения рСКФ может варьировать в зависимости от объема жидкости, употребляемой пациентом, исходных цифр АД, сопутствующей терапии диуретиками, бета-блокаторами и др. [34].

Некоторое снижение рСКФ после назначения нефропротективной терапии может вызвать серьезные опасения о безопасности и целесообразности дальнейшей терапии как со стороны врача, так и пациента, снижая комплаентность к проводимому лечению. Нередки ситуации, когда врач единовременно прекращает терапию нефропротективными препаратами и диуретиками в связи с повышением уровня сывороточного креатинина в первый месяц после начала терапии. Однако важно помнить, что нефропротективные препараты оказывают благоприятное влияние на отдаленный прогноз независимо от инициального изменения рСКФ. Cherney и соавт. опубликовали анализ, согласно которому инициальное снижение рСКФ на фоне терапии иНГЛТ-2 наоборот ассоциировалось с улучшением почечной функции в отдаленном периоде [34][36]. Pozo Garcia и соавт. показали, что эффективность в отношении клинически значимых СС и почечных событий, а также профиль безопасности финеренона не зависели от степени инициального снижения рСКФ. Кроме того, инициальное снижение рСКФ на фоне терапии финереноном, которое, как описано выше, может быть ассоциировано с уменьшением гиперфильтрации и уменьшением избыточной нагрузки на нефроны, также ассоциировалось с лучшими исходами [37]. Важно помнить, что в случаях повышения уровня креатинина в крови на 30% и более врач должен исключить у пациента состояние гиповолемии, стеноз почечных артерий и сопутствующую терапию НПВС [34].

Во избежание резкого снижения рСКФ после назначения нефропротективной терапии рекомендуется начинать терапию каждым их трех компонентов с некоторым интервалом по времени, составляющим не менее недели, с целью оптимизации их влияния на внутриклубочковое давление. Также существует мнение, что перед назначением финеренона и иНГЛТ-2 следует временно прекратить терапию диуретиками с возможностью ее возобновления спустя неделю [38].

ХБП — одно из наиболее частых осложнений СД2, являющаяся вместе с тем независимым фактором риска ССО. ХБП при СД2 страдают более 160 млн человек, что приводит к развитию терминальной стадии почечной недостаточности с необходимостью проведения гемодиализа или трансплантации почек.

В настоящее время в арсенале врача для лечения больных ХБП на фоне СД2 есть три «независимых» группы кардионефропротективнных препаратов: иАПФ/БРА, иНГЛТ-2 и нсАМКР (финеренон), которые должны быть назначены совместно в рамках многофакторной стратегии и не являются альтернативой друг другу. В соответствии с результатами недавних рандомизированных клинических исследований, у пациентов с ХБП и СД2 терапия финереноном обеспечивает снижение риска прогрессии ХБП и СС событий, в сравнении с плацебо. На сегодняшний день единственный в своем классе препарат финеренон имеет доказанный кардионефропротективный эффект у пациентов с СД2 и ХБП, что делает его безальтернативным для контроля патологического пути гиперактивации минералокортикоидных рецепторов.

Конфликт интересов. Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи, Ю.А. Шутова является сотрудником АО «Байер».

Участие авторов. Халимов Ю.Ш. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания, анализ и интерпретация данных, написание текста, окончательное утверждение для публикации рукописи; Полякова Е.А. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста; Шутова Ю.А. — сбор, анализ и интерпретация данных, коррекция текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающей надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.