Сахарный диабет (СД) в течение многих лет занимает одну из лидирующих позиций среди причин смерти населения земли, занимая 6-е место среди неинфекционных болезней. Кроме этого, около 5,2% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) также ассоциированы с диабетом [1]. По прогнозам, без принятия адекватных мер в 2030 г. диабетом будут страдать около 600 миллионов человек, а в 2045 г. их число возрастет до 700 миллионов [2].

Стремительный рост заболеваемости СД и многообразие осложнений, возникающих при этом, требуют незамедлительного поиска новых подходов к профилактике и лечению данного заболевания. Результаты исследований последних лет дают все основания утверждать, что нарушения углеводного обмена, лежащие в основе этой патологии, являются лишь частью патогенеза его осложнений. А тот факт, что длительное время СД имеет полное право называться «тихим убийцей», свидетельствует о том, что в этом процессе весомую роль играют структуры, представляющие материальный субстрат и потенциал функции, стоящие до поры вдалеке от прямой связи. Одним из таких «серых кардиналов», реагирующих на изменение уровня гликемии, является гемостаз, многообразие функций которого позволяет предположить, что его влияние не ограничивается участием в развитии гипер- и гипокоагуляционных состояний при СД, а спектр нарушений, обусловленных его дисбалансом, значительно шире.

Говоря об осложнениях СД, прежде всего, разумеется, речь идет о ССЗ, частота которых среди пациентов с СД2 варьирует от 21 до 32%, что существенно выше таковой в общей популяции (10,6%). Известно, что СД2 приводит к двухкратному увеличению риска ишемического инсульта [3] и трех-пятикратному увеличению риска инфаркта миокарда (ИМ) [4], особенно при условии недостаточного контроля факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [5]. Кроме того, пациенты с СД 2 типа (СД2) имеют худшие исходы после острого коронарного синдрома и более высокую частоту развития сердечной недостаточности [6].

В отличие от убедительной ассоциации СД2 с артериальной тромбоэмболией (АТЭ), его связь с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) ставится под сомнение. При этом частота заболеваемости ВТЭ в сопоставимых по возрасту категориях существенно выше при СД, чем в общей популяции, и составляет 2,12 против 1,83 на 1000 человеко-лет соответственно [7]. Наиболее частым проявлением ВТЭ у пациентов с СД является тромбоз глубоких вен (ТГВ, 72%) [8]; частота его развития, по некоторым данным, возрастает при СД на 60%, но только до коррекции факторов риска, прежде всего индекса массы тела (ИМТ) [7], а также при декомпенсации хронических заболеваний и оперативных вмешательствах [8]. Тем не менее принято считать, что СД2 не является независимым фактором риска ВТЭ [9], но их можно рассматривать лишь как распространенное сопутствующее заболевание, встречающееся у 19,1% пациентов с СД2. Однако очевидно и то, что наличие СД связано с повышением риска рецидива ТГВ на 74%, увеличением частоты крупных кровотечений на 40% у пациентов, получающих антикоагулянтные препараты [10], и посттромботических язв в 2,3 раза [11]. Таким образом, очевидным на данный момент является то, что СД2 существенно повышает риск АТЭ, в частности ИМ и инсульта, в то время как его влияние на риск ВТЭ в значительной степени связано с увеличением ИМТ, нередко сопутствующим нарушениям углеводного обмена.

Хорошо известно, что основной причиной развития осложнений при СД являются повреждения микро- и макрососудов, приводящие не только к снижению тромборезистентности сосудистой стенки в результате дисфункции эндотелия (ДЭ), но и нарушениям регионарного кровообращения.

Несмотря на то, что внутренняя оболочка сосудов представлена тонким моноклеточным слоем эндотелиальных клеток (ЭК), в физиологических условиях он реагирует на воздействия всех без исключения химических и физических сигналов путем выработки большого количества биологически активных веществ, участвующих в регуляции клеточной адгезии, пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК), сосудистого тонуса, тромборезистентности и развития воспаления. Эндотелий сосудов по существу является активным эндокринным, паракринным и аутокринным органом, основные функции которого заключаются в регуляции и поддержании сосудистого тонуса и гомеостаза [12].

ДЭ — это изменение нормальной функции эндотелия, которое подразумевает потерю некоторых структурных и/или функциональных особенностей и представляет собой одну из наиболее важных составляющих ССЗ. ДЭ характеризуется снижением биодоступности вазодилататоров, в частности оксида азота (NO•), и/или увеличением биодоступности эндотелиальных вазопрессоров, таких как ангиотензин II (Ang II) [13]. Подобные изменения приводят к нарушению баланса между возможностями снабжения тканей кислородом и метаболическими потребностями в нем в результате патологического ремоделирования сосудистой стенки и нарушений регионарного кровообращения [14].

Известно, что ДЭ является общим звеном патогенеза осложнений диабета и ССЗ [14]. Однако ДЭ при этом, как было установлено, может выступать в качестве промежуточного звена патологического процесса, так и первопричины возникновения не только ССЗ, но и нарушений углеводного обмена, в частности инсулинорезистентности [15] (рис. 1).

Инсулин играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза. С одной стороны, он стимулирует выработку эндотелием NO•, важнейшего сосудорасширяющего вещества, обладающего антиагрегантным действием и способного ограничивать пролиферацию и миграцию ГМК, а также опосредует высвобождение эндотелина-1 (англ. Endothelin-1, ET-1), который, как известно, действует как сильный вазоконстриктор. Это двойное действие инсулина опосредуется двумя основными сигнальными путями. В физиологических условиях преобладает вазопротекторный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3-K)/Akt, который отвечает за экспрессию и активацию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [16].

При возникновении резистентности к инсулину баланс смещается в сторону митоген-активируемой протеинкиназы/внеклеточной регулируемой сигналом киназы (MAPK/ERK), которая участвует в развитии воспаления, вазоспазма и пролиферации ГМК. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о наличии взаимных влияний между механизмами действия инсулина и эндотелием как в норме, так и при патологии. Именно поэтому инсулинорезистентность как правило сосуществует с ДЭ при ССЗ [16].

Эндотелий сосудов также является основной мишенью окислительного стресса, представляющего собой дисбаланс между выработкой и разрушением активных форм кислорода (АФК), приводящего в итоге к развитию как самого диабета, так и осложнений, связанных с ним [17]. В частности, усиленное образование свободных радикалов и снижение активности антиоксидантных систем в клетке приводит к нарушению чувствительности к инсулину, которое проявляется в изменении толерантности к глюкозе и/или повышению резистентности к инсулину [17]. Следствием подобных нарушений, как известно, является гипергликемия, которая наряду с гиперпродукцией фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и высокими концентрациями окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), составляющих метаболическую среду больного СД2, приводит к снижению экспрессии NO-синтазы (англ. Nitric oxide synthase, NOs) — фермента, участвующего в образовании NO• из L-аргинина. Результатом данных воздействий является усиление вазоспазма, проницаемости сосудистой стенки и синтеза молекул клеточной адгезии, воспаления, агрегации тромбоцитов и активации тромбогенных факторов, приводящих к нарушению макро- и микроциркуляции при СД [18].

Наряду с ДЭ при СД возникают условия для нарушения целостности эндотелия, приводящего к снижению тромборезистентности сосудистой стенки. Одной из причин данной патологии являются качественные и количественные изменения эндотелиальных клеток-предшественниц (англ. Endothelial progenitor cells, EPC) [19]. Механизмы развитии подобных нарушений при СД в настоящее время до конца не изучены. Достоверно известно, что гипергликемия индуцирует окислительный стресс и выработку АФК in vivo, способных ингибировать пролиферацию и активность EPC, снижать образование NO• и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), необходимых для мобилизации этих клеток из костного мозга [20].

В эксперименте на животных было показано, что при СД поверхность эндотелия становится неровной, эндотелиоциты располагаются нерегулярно, обнаруживаются фрагменты субэндотелия, свободные от ЭК, а оставшиеся содержат большое количество цитоплазматических сегментов и вакуолей. Наряду с другими структурными изменениями сосудистой стенки это указывает на то, что СД значительно изменяет структуру эндотелиального слоя [21]. Кроме того, под воздействием АФК происходит изменение ультраструктур митохондрий, их деления и слияния, что является важной особенностью повреждения эндотелия при СД [22]. Более того, стало известно, что гипергликемия способствует уменьшению толщины или исчезновению эндотелиального гликокаликса (ЭГ), действующего как естественный динамический барьер, расположенный на поверхности ЭК. Потеря ЭГ облегчает адгезию липидов, моноцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, что способствует повреждению эндотелиального барьера и увеличению проницаемости эндотелия [23]. Изучение изменений, происходящих в структуре ЭГ при СД, позволило установить, что восстановление этой структуры сосудистой стенки может позволить не только повысить тромборезистентность эндотелия, посредством устранения его дисфункции, но и добиться уменьшения диастолической дисфункции миокарда при диабетической кардиомиопатии [24], альбуминурии при диабетической нефропатии [25] и прогрессирования диабетической ретинопатии [26], приводящей к потере зрения. По мнению ряда исследователей, восстановление ЭГ может быть первым шагом в лечении диабетического повреждения эндотелия сосудов. Результаты экспериментальных исследований на модели мышей свидетельствуют о том, что с этой целью могут быть использованы такие вещества, как ангиопоэтин-1 (Angiopoietin-1, Ang-1) [27], хотя механизмы изменений ультраструктуры ЭГ при диабете до сих пор достоверно не известны. При этом влияние Ang-1 на состояние сосудистой стенки не вызывает сомнения благодаря наличию у него способности повышать выживаемость ЭК, усиливать их миграцию и пролиферацию, снижать проницаемость сосудистой стенки и периваскулярный отек, а также влиять на активность периэндотелиальных клеток.

Повреждение эндотелия при СД связано также с гиперактивацией апоптоза. Об этом свидетельствует тот факт, что у пациентов с СД2 уровень циркулирующих ЭК выше, чем у здоровых людей. Причина этого заключается в том, что под воздействием высоких концентраций в крови глюкозы происходит ингибирование фосфорилирования АМФ-активируемой протеинкиназы (англ. 5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK), приводящее к постепенной фрагментации митохондрий, активации апоптоза и образованию апоптотических телец. Таким образом, апоптоз признан важным проявлением структурных и морфологических изменений эндотелия сосудов при СД и одной из причин эндотелиальной дисфункции [28].

Кроме того, в результате апоптоза, как и активации ЭК, в периферический кровоток выделяются микрочастицы эндотелиального происхождения (МЭП), представляющие собой везикулы, образованные клеточной оболочкой ЭК. МЭП содержат фрагменты цитоплазмы, а также находящиеся на поверхности мембран отрицательно заряженные фосфолипиды и антигенные детерминанты, аналогичные материнской клетке. Они имеют меньшие размеры, чем апоптотические тельца, и не содержат ядерных кислот. В отличие от апоптотических телец, образующихся в заключительной стадии апоптоза, выброс МЭП эндотелиальными клетками происходит в период обратимой фазы апоптоза, до начала фрагментации ДНК. Известно, что МЭП содержат на своей поверхности молекулы адгезии (Е-селектин, ICAM-1, РЕСАМ-1) и обладают высокой прокоагулянтной активностью, а их количество напрямую коррелирует с тяжестью ЭД [29]. Кроме того, установлено, что на внешней поверхности апоптотических телец и МЭП возникают условия для образования тромбина — главного энзима гемостаза, одной из основных функций которого является активация плазменно-коагуляционного звена гемостаза и агрегация тромбоцитов, приводящие к тромбообразованию [30][31].

Связь между апоптозом и протромбогенным потенциалом ЭК принято также ассоциировать с аннексином А5, относящимся к семейству аннексинов, источником появления в крови которых являются исключительно апоптотические и разрушенные клетки, в том числе эндотелиальные [29]. Все представители данного класса белков способны связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами, в частности с фосфатидилсерином (ФС), экспонирование которого на внешней поверхности клеточной мембраны является одним из ранних признаков активации и апоптоза любых клеток. При этом аннексин А5 непосредственно образует щит вокруг отрицательно заряженных молекул фосфолипидов, блокируя тем самым процесс коагуляции благодаря конкуренции за сайты связывания ФС с протромбином, а также ингибируя активность фосфолипазы A1. Именно это свойство рекомбинантного аннексина А5 используют для выявления и подсчета апоптотических клеток в периферической крови [32].

Аутофагия — еще один физиологический процесс, изменение которого при СД определяет как прогрессирование самого заболевания, так и развитие микро- и макрососудистых осложнений. На данный момент известно о наличии трех типов аутофагии: микроаутофагия, макроаутофагия и шапероновая аутофагия. Микроаутофагия заключается в поглощении лизосомами макромолекул и обломков клеточных мембран. При макроаутофагии участок цитоплазмы, содержащий как правило какие-либо органеллы, окружается мембранным компартментом, напоминающим цистерну эндоплазматической сети. Шапероновая аутофагия, описанная только у млекопитающих, индуцируется стрессом (например, при голодании или физических нагрузках), осуществляется при участии цитоплазматических белков-шаперонов семейства hsp-70 (англ. heat shock proteins, HSP), вспомогательных белков и LAMP-2 (англ. lysosomal associated membrane protein 2). Известно также, что аутофагия способна воздействовать на отдельные органеллы или внутриклеточные молекулы, обеспечивая избирательность этому процессу, приводящему к развитию митофагии, пексофагии, ER-фагии (аутофагии эндоплазматического ретикулума), липофагии, гранулофагии, рибофагии и т.п. [33].

Установлено, что аутофагия влияет на состояние эндотелия при СД, оказывая диаметрально противоположные эффекты. Причем это зависит не только от механизмов ее развития посредством активации таких сигнальных путей, как PI3K/AKT/mTOR, AMPK, PINK1/Parkin и Hedgehog, но и разнообразия стимулов, индуцирующих их активацию: miR-126, miR-199a-3p и miR-21, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и многие другие [6]. Также имеются данные о снижении интенсивности аутофагии с возрастом. В эксперименте на мышах было показано, что экспрессия нескольких генов аутофагии, включая Beclin 1 или Atg5-Atg12, снижается в некоторых тканях старых особей и сопровождается повышением активности mTOR (англ. mammalian target of rapamycin) — серин-треониновой киназы, принимающей участие во многих процессах в клетке, включая клеточный рост и пролиферацию [34].

Ряд исследований показали, что при СД нарушение аутофагии сопровождается морфологическими нарушениями и дисфункцией сосудистого эндотелия, активацией апоптоза и отшелушиванием ЭК, уменьшением толщины ЭГ, нарушением миграции и пролиферации ПЭК, усилением окислительного стресса и блокирование активации eNOS. Сложность регуляции аутофагии и противоречивые данные исследований в этой области не позволяют однозначно судить о роли аутофагии в регуляции повреждения эндотелия при диабете. Однако большинство исследователей уверенны, что коррекция аутофагии при СД может стать одним из путей к профилактике и лечению не только диабетической ангиопатии, но и других осложнений [6]. Основанием для этого служат результаты исследований, свидетельствующих о том, что эндотелиоциты являются далеко не единственными клетками, страдающими от нарушения аутофагии при СД. В частности известно, что аутофагия участвует в метаболизме глюкозы, модулируя функцию β-клеток поджелудочной железы, а также регулирует липидный обмен в организме путем контроля дифференцировки адипоцитов и поддержания баланса между белым и бурым жиром [35]. Известно также, что некоторые антигипергликемические препараты, такие как метформин, росиглитазон и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, вызывают улучшение метаболизма частично за счет усиления аутофагической активности [36].

Среди причин развития ДЭ при СД также рассматривается формирование сенесцентного или стареющего фенотипа ЭК [37]. Известно, что наиболее значимым индуктором старения эндотелия является гипергликемия, повышающая активность фермента аргиназы-1, принадлежащего к суперсемейству уреогидролазы. Так, в исследовании Shosha E. и соавт. (2018 г.) было показано, что повышение активности данного фермента под воздействием гипергликемии играет основную роль в старении ЭК сетчатки при СД [38].

Влияние стареющего эндотелия на гемостатический потенциал крови, происходящее как при естественном процессе старения организма, так и при патологических процессах, активно изучается на протяжении последних десятилетий [37]. Очевидным на данный момент является то, что повышение риска тромбообразования при формировании сенесцентного фенотипа эндотелия связано с увеличением тромбогенного потенциала в результате увеличения прокоагулянтной активности ЭК, изменения антикоагулянтных свойств и угнетения системы фибринолиза [39]. Среди причин снижения тромборезистентности стареющих ЭК ряд исследователей называют появление провоспалительного фенотипа [40], а также секреторного фенотипа эндотелиоцитов, связанного со старением (англ. Senescence-associated secretory phenotype, SASP), приводящих к изменению секреции молекул, регулирующих процесс гемостаза: увеличение фактора Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF), ингибитора активатора плазминогена-1 и -2 (англ. Plasminogen activator inhibitor, PAI), уменьшение тканевого активатора плазминогена (англ. Tissue-type plasminogen activator, tPA), тромбомодулина (англ. Thrombomodulin, TM), ADAMTS-13 (англ. ADisintegrin And Metalloproteinase) и др. [41]. Активно обсуждаются и другие механизмы изменения прокоагулянтной активности ЭК при старении, среди которых — нарушение регуляции циркадных ритмов в стареющих клетках [42], а также изменение электролитного баланса, при котором, в частности, интенсивность экспрессии и синтеза vWF эндотелиоцитами напрямую зависит от концентрации ионов натрия в их цитоплазме [43].

Роль гипогликемии в развитии ДЭ менее изучена, однако интерес к данной проблеме в последние годы стремительно растет. Результаты метаанализа, опубликованные в 2013 г., свидетельствуют о том, что тяжелые эпизоды гипогликемии связаны с повышенным риском ССЗ у пациентов с СД2 [44], обусловленным, наряду с другими факторами, развитием ДЭ [45].

Изучение эффектов гипогликемии у здоровых добровольцев с использованием плечевой проточно-опосредованной дилатации показало, что гипогликемическая стимуляция увеличивает количество ингибитора активации плазминогена-1 (англ. Plasminogen activator inhibitor-1PAI-1), молекул клеточной адгезии сосудов-1 (англ. Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1 или CD106), молекул внутриклеточной адгезии-1 (англ. Inter-Cellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1 или CD54), Е-селектина, Р-селектина, комплекса тромбин/антитромбин (ТАТ), ФНО-α, а также реакции на интерлейкин-6 и снижение эндогенной вазодилатации, опосредованной NO [46].

О влиянии гипогликемии на развитие ДЭ пациентов с СД убедительно свидетельствуют результаты целого ряда клинических и экспериментальных исследований. Так, на модели СД2 на крысах вида Goto-Kakizaki было установлено, что гипогликемия сопровождается повышением уровня адреналина, увеличением адгезии моноцитов к эндотелию и ДЭ [45]. В ряде других исследований также было показано, что повышение уровня адреналина, индуцированное гипогликемией, стимулирует гиперплазию неоинтимы и ГМК через α1-адренергические рецепторы после повреждения сосудов [47], а также способствует повышению уровня провоспалительных цитокинов, вызывающих ДЭ [48].

Также стало известно, что гипогликемия вызывает развитие не только ДЭ, но и гиперкоагуляции, активации симпатической нервной системы, изменения морфологии зубца Т на ЭКГ, а также индукции воспаления [49]. Wang J. и соавт. [50] установили, что воздействие гипогликемии на эндотелиальные клетки сосудов при концентрации глюкозы в крови менее 3,33 ммоль/л (60 мг/дл) приводит к значительному снижению выработки NO• наряду с гиперкатехоламинемией и увеличением выработки АФК митохондриями даже у здоровых людей.

В клинической практике для выявления ДЭ могут быть использованы как инвазивные (лабораторные тесты), так и неинвазивные (функциональные методы исследования) маркеры. К числу биохимических маркеров ДЭ относятся фактор Виллебранда, Е-селектин, ангиопоэтин-1 (Ang-1), эндотелиальные прогениторные клетки, микрочастицы эндотелиального происхождения, асимметричный диметиларгинин (ADMA), аннексин 5а (или аннексин V), модифицированный ишемией альбумин, пентраксин-3, эндокан (специфичная для эндотелиальных клеток молекула-1) [51, 52]. В качестве специфичных для СД маркеров ДЭ предлагается также оценивать содержание в крови эндотелиальной синтазы оксида азота 3 типа (eNOS3), молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, Р-селектина, резистина и остеопротегерина [53].

Функциональные методы исследования позволяют нам оценить либо сосудистые проявления ДЭ, либо выявить в тканях изменения, имеющие корреляционную связь с ней. К числу неинвазивных тестов относятся оценка лодыжечно-плечевого индекса, комплекса интима-медиа, артериальной ригидности, толщины эпикардиального жира и поток-опосредованной дилатации [51].

Методы нормализации функций эндотелия, доступные в современной клинической практике, касаются прежде всего устранения таких факторов риска, как избыточная масса тела, стрессы и курение. Особое значение имеет борьба с гиподинамией, поскольку повышение физической активности приводит к увеличению синтеза ЛПВП и количества циркулирующих ЭПК, усилению ангиогенеза и артериогенеза, а также улучшению микроциркуляции и нормализации сосудистого тонуса [54].

Возможности медикаментозной коррекции ДЭ представлены гораздо шире, чем принято считать. Перечень препаратов, обладающих способностью предотвратить развитие и снизить прогрессирование этого процесса, включает хорошо известные статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы (Небивалол, Карведилол), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (Силденафил, Тадалафил, Варденафил), омега-3 жирные кислоты, блокаторы рецепторов к эндотелину (Бозентан), а также некоторые нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, Целекоксиб).

Наряду с этим в последние годы активно обсуждается наличие у сахароснижающих препаратов эффектов, сдерживающих не только развитие и прогрессирование ДЭ, но и сосудистое старение в целом [55]. О наличии способности устранять ДЭ известно у инкретинов (агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1(арГПП-1) и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)), метформина, инсулина, препаратов сульфонилмочевины (гликлазида, глимепирида), а также тиазолидиндионов [56]. В настоящий момент обсуждается наличие общего пути устранения ДЭ для противодиабетических препаратов. Предполагается, что одним из ключевых ферментов, который активируется данными препаратами, является фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). Несмотря на индивидуальные особенности воздействия на эндотелий для каждого из препаратов, общим является усиление продукции NO• и уменьшение образования эндотелина-1, обладающего мощным сосудосуживающим эффектом [56].

В завершение следует отметить, что уникальность эндотелия придает особую важность проблемам, связанным с его дисфункцией. Возникающие при СД структурные и функциональные изменения эндотелия создают условия для тромбообразования в результате повышения активности протромбогенных факторов и изменения регионарного кровообращения. Однако факт обратного влияния ДЭ на дисбаланс углеводного обмена позволяет значительно расширить представление о роли этих нарушений не только в развитии осложнений, но и в патогенезе самого СД. А в качестве результатов подобных суждений открываются новые возможности как для профилактики, так и лечения одного из самых грозных заболеваний современности — СД.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Березовская Гелена Анатольевна — существенный вклад в получение, анализ данных и интерпретацию результатов, написание статьи; Петрищев Николай Николаевич — существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Халимов Юрий Шавкатович — существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.