Ожирение и связанные с ним гормональные и метаболические нарушения признаны важным звеном патофизиологии сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений. Снижение веса является одной из ключевых терапевтических целей у пациентов с СД2 [1]. Сахарный диабет 1 типа (СД1) исторически считался болезнью худых людей. Однако в последнее время избыточный вес и ожирение все чаще встречаются среди пациентов с СД1 [2][3]. По данным метаанализа Beleteb и соавт., каждый четвертый человек с СД1 имеет метаболический синдром. Распространенность метаболического синдрома выросла с 21,8% в период 2005–2014 гг. до 26,6% в период с 2015 по 2020 гг. [4].

Известно, что ожирение оказывает неблагоприятное влияние на целый ряд органов и систем организма, прежде всего на сердечно-сосудистую систему, повышая смертность от сердечно-сосудистых причин. Воздействие оказывается как напрямую, через выработку провоспалительных и проатерогенных медиаторов, развитие окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, сосудистое ремоделирование, так и косвенно, за счет инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии [5][6]. По некоторым данным, наличие ожирения и метаболического синдрома среди пациентов с СД1 также ассоциировано с повышенной частотой хронических осложнений и смертностью [4]. Однако в настоящее время роль ожирения как прогностического и патогенетического фактора риска осложнений изучена недостаточно.

Изучить ассоциации избыточной массы тела и ожирения с сосудистыми осложнениями, факторами сердечно-сосудистого риска и уровнем биомаркеров сосудистого ремоделирования в сыворотке крови у больных СД1.

Набор участников исследования проводился в клинике Института с июня 2020-го по июнь 2024 гг.

Пациенты с СД1 в возрасте 18–65 лет на базис-болюсной инсулинотерапии (основная группа) и лица с нормальной толерантностью к глюкозе и нормальной массой тела (контрольная группа). Критерии включения/невключения и процедура формирования выборки пациентов описаны нами ранее [7].

Дизайн: одноцентровое неинтервенционное одномоментное сравнительное исследование.

Обследование пациентов проводили в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [8]. Включенных пациентов (547 человек) разделили на 3 группы на основании индекса массы тела (ИМТ): <25 кг/м², 25–29,9 кг/м² и ≥30 кг/м² соответственно.

Проводили сравнение общеклинических, биохимических параметров, распространенности осложнений СД1 и ассоциированных заболеваний, а также уровня биомаркеров в выделенных группах пациентов. Биомаркеры исследованы у 130 больных, результаты сравнивали с таковыми в контроле (30 здоровых лиц). В исследованные биомаркеры входили регуляторы воспаления и иммунного ответа, функции эндотелиальных клеток, а также фиброгенеза, адаптации к гипоксии и ангиогенеза. Исследованы концентрации поздних продуктов гликирования (advanced glycation end-products, AGEs), эндотелина-1, эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), адреномедуллина (ADM), молекулы, специфичной для эндотелиальных клеток-1 (ESM1), молекул клеточной адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), интегрин-ассоциированного протеина-1 (IAP-1), субъединицы интегринового рецептора (бета-1-интегрин, ITGB1), гемоксигеназы-1 (HO-1), белка GAS6 (growth arrest specific 6), декорина, трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1). Данные молекулы были идентифицированы с помощью анализа генных сетей нарушений метаболизма глюкозы и диабетических ангиопатий [9][10].

Биохимический анализ крови выполняли на анализаторе AU480 (Beckman Coulter, США). Чувствительность к инсулину оценивали на основании расчетной скорости утилизации глюкозы (estimated glucose disposal rate, eGDR) [11].

Исследование биомаркеров проводили в сыворотке крови, забранной утром натощак. Образцы сыворотки для последующих измерений хранили при температуре –20 °С. Концентрации биомаркеров оценивали с помощью иммуноферментного анализа на 8-канальном микропланшетном фотометре «Реал Р» («Вектор-Бест-Балтика», Россия) с использованием наборов фирмы “Cloud Clone Corp.” (Китай). Ни один из полученных результатов не превышал верхний предел диапазона, установленный производителем набора. Результаты, которые были ниже нижнего предела диапазона, определенного производителем, были зарегистрированы как нуль.

На проведение исследования получено разрешение Этического комитета Института (№158, 01.06.2020). Информированное согласие было получено от всех пациентов до проведения исследовательских процедур.

Для анализа использовали программу STATISTICA 12 (Dell, CША). С учетом отклонения распределения большинства признаков от нормального, количественные параметры описаны как медианы, 25 и 75 процентили, оценка различий между группами проведена с помощью непараметрических критериев (Краскела–Уоллиса и Манна–Уитни для множественных и парных сравнений соответственно). Ассоциации между количественными переменными устанавливались с помощью рангового корреляционного анализа. Ассоциации между факторами риска и осложнениями (ассоциированными заболеваниями) оценивали в многофакторном логистическом регрессионном анализе.

В анализ включено 547 больных СД1, в том числе 207 мужчин и 340 женщин. 309 больных (56,5%) имели ИМТ<25 кг/м², 155 (28,3%) — ИМТ 25–29,9 кг/м², у 83 пациентов (15,2%) ИМТ превышал 30 кг/м².

Клиническая характеристика групп пациентов с разными градациями массы тела представлена в табл. 1. Среди пациентов с ИМТ<25 кг/м² преобладали женщины, в двух других группах соотношение по полу было сопоставимым. Больные с ИМТ≥25 кг/м² отличались более старшим возрастом и большими дозами инсулина (в абсолютном выражении, но не при пересчете на массу тела). При этом уровень гликированного гемоглобина А1с (HbA1c) был наибольшим у лиц с ожирением. Больные СД1 с ожирением также имели большую длительность заболевания. Лица с ИМТ 25–29,9 кг/м², и особенно с ИМТ>30 кг/м², имели более высокие уровни триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), мочевой кислоты и С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вч-СРБ) по сравнению с больными с ИМТ<25 кг/м². Больные с ожирением показали более низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), чем пациенты двух других групп. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была значимо ниже у лиц с ИМТ≥25 кг/м².

Чувствительность к инсулину, судя по значениям eGDR, снижалась по мере возрастания градации ИМТ (табл. 1). Значения eGDR отрицательно коррелировали с ИМТ (r=-0,62), суточной дозой инсулина (r=-0,40), уровнем HbA1c (r=-0,44), триглицеридов (r=-0,41), мочевой кислоты (r=-0,35), вчСРБ (r=-0,33), отношением альбумин/креатинин мочи (r=-0,23), и положительно — с холестерином ЛПВП (r=0,29) и рСКФ (r=0,27, все р<0,0001).

Избыточная масса тела у больных СД1 показала связь с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), атеросклеротическим поражением нижних конечностей и хронической болезнью почек (ХБП) в логистическом регрессионном анализе (табл. 2). Однако в многофакторной модели, учитывающей пол, возраст, статус курения, длительность СД, НbA1c, уровень холестерина и наличие артериальной гипертензии, независимое значение избыточной массы тела как фактора риска подтвердилось только в отношении ХСН.

Ожирение увеличивало вероятность ИБС, инфаркта миокарда в анамнезе, ХСН, атеросклероза нижних конечностей, синдрома диабетической стопы и ХБП (табл. 2). При учете других факторов риска в многофакторной модели ожирение сохраняло значимость как фактор риска ИБС, инфаркта миокарда и ХСН.

У больных СД1, в сравнении с лицами с нормальной толерантностью к глюкозе, выявлено значимое повышение уровня в сыворотке крови AGEs, эндотелина-1, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, IAP-1, ESM1, HO-1, белка GAS6 и TGF-β1 (табл. 3). Уровни NOS3 и ADM не различались между пациентами и контролем, а уровень ITGB1 был снижен при СД1. Пациенты с избыточной массой тела при сравнении с больными с нормальным весом демонстрировали более высокие уровни ICAM-1, IAP-1, ITGB1 и TGF-β1, а у больных с ожирением были повышены концентрации AGEs, IAP-1 и HO-1. Пациенты с ИМТ≥25 кг/м² имели более высокие уровни IAP-1, ITGB1 и TGF-β1, чем больные с ИМТ<25 кг/м² (р=0,0004, р=0,01 и р=0,03 соответственно).

Выявлена положительная корреляция ИМТ с IAP-1 (r=0,31, p=0,0003). Окружность талии слабо коррелировала с IAP-1 и ITGB1 (r=0,22, p=0,01 и r=0,21, p=0,02 соответственно). Уровень HbA1c коррелировал с AGEs и eGDR (r=0,38 и r=-0,44, p<0,0001).

Результаты исследования свидетельствуют, что наличие ожирения у пациентов с СД1 независимо ассоциировано с ИБС, инфарктом миокарда и ХСН, а избыточная масса тела ассоциирована только с ХСН. Больные СД1 с ИМТ≥25 кг/м² отличаются от пациентов с ИМТ<25 кг/м² большей выраженностью факторов сердечно-сосудистого риска, большей интенсивностью процессов неферментативного гликирования и воспаления низкой интенсивности.

Выборка отражает характеристики взрослых пациентов с СД1 18–65 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний. Большой объем выборки (547 человек) и относительно небольшой набор критериев исключения повышают репрезентативность выборки.

Увеличение распространенности избыточной массы тела и ожирения — глобальный тренд, который прослеживается как в общей популяции, так и среди больных СД1 [2]. Проведенное нами исследование показало значительную распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослых больных СД1 от 18 до 65 лет. При отсутствии специального отбора пациентов в исследование по ИМТ, распространенность избыточной массы тела составила 28,3%, ожирения — 15,2%. Тем не менее зафиксированный нами показатель распространенности ожирения ниже его общепопуляционных значений в России [12]. В США распространенность ожирения также остается заметно ниже среди взрослых людей с СД1 по сравнению с общей популяцией [13].

В нашей выборке, ИМТ≥25 кг/м² был ассоциирован с ИБС, ХСН, поражениями артерий нижних конечностей и ХБП. Учитывая заметные различия между группами с различными градациями массы тела по полу, возрасту, длительности СД, качеству гликемического контроля и другим факторам сердечно-сосудистого риска, эти факторы были учтены в моделях многофакторного логистического анализа. В результате избыточная масса тела и ожирение показали независимую ассоциацию с ХСН, а ожирение, кроме того, оказалось независимым фактором риска ИБС и инфаркта миокарда. Анализ данных Шведского национального регистра диабета (26 125 пациентов, медиана наблюдения 10,9 лет) показал, что больные СД1 с ИМТ≥25 кг/м² имеют более высокий риск сердечно-сосудистых катастроф, ХСН и более высокую смертность по сравнению с более «стройными» пациентами [14].

В нашем исследовании больные СД1 с ИМТ≥25 кг/м² также показали наиболее неблагоприятный профиль факторов риска сосудистой патологии. В числе этих факторов — инсулинорезистентность (и необходимость применения более высоких доз инсулина), неудовлетворительный гликемический контроль (у больных с ожирением), более выраженная атерогенная дислипидемия, снижение функции почек.

Факторы риска могут реализовать свое неблагоприятное влияние на сосуды через ряд патофизиологических процессов, среди которых — активация гликирования, хроническое низкоинтенсивное воспаление, дисфункция эндотелия, гипоксия, нарушения ангиогенеза и другие [15]. В сыворотке крови у обследованных пациентов мы зафиксировали повышение целого ряда биомаркеров, характеризующих процессы гликирования (AGEs), воспаление низкой интенсивности (вчСРБ, VCAM-1, ICAM-1, IAP-1), дисфункцию эндотелия (эндотелин-1, ESM), тканевую гипоксию (HO-1), ангиогенез (GAS6, декорин) и фиброгенез (TGF-β1). Интересно, что при резком повышении уровня мощного вазоконстриктора эндотелина-1 больные СД не показали изменений концентраций вазодилататоров (NOS3, AND), что согласуется с концепцией дисфункции эндотелия при данном заболевании [16].

Больные с ИМТ≥25 кг/м² имели повышенные концентрации вч-СРБ, IAP-1, ITGB1 и TGF-β1 по сравнению с пациентами с меньшими значениями ИМТ. Кроме того, при ожирении фиксировался более высокий уровень AGEs. Это косвенно свидетельствует о большей интенсивности процессов низкоинтенсивного воспаления, фиброгенеза и неферментативного гликирования. Роль ожирения в развитии воспаления низкой интенсивности обсуждается в литературе. Установлено, что ассоциированное с ожирением воспаление ведет к дисфункции, гипоксии и фиброзу жировой ткани, сопровождается гиперпродукцией воспалительных медиаторов и изменениями ангиогенеза [17]. Наиболее вероятной причиной более высокого уровня AGEs, зафиксированного нами у больных ожирением, является более высокий уровень гликемии, хотя нельзя исключить также различия в поступлении экзогенных AGEs с пищей, влияние функции почек и других факторов. Известно, что взаимодействие AGEs со специфическими рецепторами (RAGE) активирует воспалительные сигнальные пути в сердечно-сосудистой системе, почках и других органах [18]. Предполагают также, что AGEs могут способствовать развитию ожирения, индуцируя воспалительные реакции в гипоталамусе и нарушая центральные механизмы регуляции аппетита [19]. В свою очередь, диета с низким содержанием AGEs способствует снижению ИМТ и улучшению функции жировой ткани при ожирении [20].

Результаты исследования свидетельствуют о достаточно высокой встречаемости повышенной массы тела (ИМТ>25 кг/м²) среди пациентов с СД1. В данной группе избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с инсулинорезистентностью и применением повышенных доз инсулина. У больных СД1 с избыточной массой тела/ожирением выше вероятность наличия ИБС, ХСН, атеросклероза артерий нижних конечностей и ХБП. В клинической практике следует учитывать, что пациенты с СД1, имеющие повышенный вес или ожирение, имеют более выраженные, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, факторы риска сосудистых осложнений, такие как инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперурикемия, снижение функции почек. Следовательно, мероприятия, направленные на снижение массы тела, а также тщательный контроль факторов сердечно-сосудистого риска должны быть неотъемлемой частью стратегии управления заболеванием у этих больных.

К числу ограничений нашего исследования относится одномоментный дизайн. Нами не принималась во внимание динамика массы тела, а также особенности состава тела пациентов. Чувствительность к инсулину была оценена косвенным методом, по eGDR. Относительно небольшое количество пациентов с избыточной массой тела и ожирением в когорте больных, у которых изучены биомаркеры, не позволяет исключить статистическую ошибку второго рода, когда фактические существующие различия могли быть не выявлены из-за малого числа наблюдений.

Роль избыточной массы тела и ожирения как факторов риска сосудистых поражений у больных СД1 нуждается в дальнейших исследованиях с проспективным дизайном и на больших выборках пациентов. Установление механизмов реализации неблагоприятных эффектов ожирения на сосудистую стенку, а также поиск более информативных биомаркеров сердечно-сосудистых осложнений у больных СД1 также заслуживают дальнейших усилий.

Пациенты с СД1, имеющие избыточную массу тела и ожирение, отличаются от больных с нормальной массой тела рядом биохимических и клинических характеристик. В их числе — сниженная чувствительность к инсулину, большая потребность в экзогенном инсулине, более выраженные дислипидемия, низкоинтенсивное воспаление и неферментативное гликирование. У больных СД1 с ИМТ≥25 кг/м² чаще регистрируются макрососудистые осложнения, ХСН и ХБП. Следовательно, поддержание нормальной массы тела у пациентов с СД1 является важной задачей в управлении заболеванием.

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект 20-15-00057-П).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Климонтов В.В. — концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; Юшин А.Ю. — сбор материала, анализ данных, написание текста; Семёнова Ю.Ф. — сбор материала, формирование базы данных; Корбут А.И. — статистический анализ; Романов В.В. — исследование биомаркеров. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.