Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из заболеваний с самыми быстрыми темпами увеличения распространенности в мире и представляет собой угрозу за счет ранней инвалидизации и высокой смертности. По оценкам Международной федерации диабета, в 2021 г. 6,7 млн смертей были связаны с диабетом и его осложнениями (IDF atlas 2021) [1]. В Российской Федерации так же, как и в других странах мира, растет смертность, Согласно базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации, за период с 2010 по 2022 гг. смертность от СД2 увеличилась в 3 раза и в 2021 г. достигла 142,2 на 1000 населения [2]. Более половины смертей больных СД связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1][2]. К основным факторам риска высокой смертности при СД2 относят гипергликемию, гиперлипидемию, артериальную гипертензию (АГ), ожирение [3]. В недавно опубликованном обзоре факторов риска сердечно-сосудистой смерти (ССС) отмечалось влияние не только традиционных кардиометаболических факторов риска, но и генетической предрасположенности, вариабельности гликемии и инсулинорезистентности [3]. Однако исследований, направленных на изучение взаимосвязи развития фатальных событий и структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617), ассоциированных как с развитием СД2, так и с его осложнениями, в настоящее время представлено немного. В литературе имеются данные о взаимосвязи структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с развитием СД2 и с более выраженными нарушениями липидного обмена и почечными осложнениями [4]. Ген АТМ кодирует киназу атаксии телеангиоэктазии (ATM) и участвует в регуляции клеточного цикла, механизмах транспорта белков, метаболизме глюкозы, окислительном стрессе и функции митохондрий [5]. Приблизительно 2% населения имеют гетерозиготную мутацию в гене ATM [6]. Лица с гетерозиготной мутацией подвержены более высокому риску развития СД, сердечной недостаточности и рака [5]. В последнее время были опубликованы крупные эпидемиологические исследования по анализу основных причин смерти людей с диабетом и без него, в которых отмечено значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых причин и увеличение или стабильный уровень смертности от инфекционных причин, таких как пневмония [7]. В обзоре, посвященном анализу динамики осложнений и смерти от диабета за период с 2015 по 2021 гг., показано, что за последние 30 лет уменьшилась частота макрососудистых осложнений и ССС, но произошло увеличение числа рака, деменции, инфекции, туберкулеза и тропических болезней [8]. Авторы отметили, что наибольшее снижение частоты сосудистых осложнений наблюдалось у пожилых людей, а для более молодых групп профили кардиометаболического риска не улучшились [8]. Таким образом, исследования, направленные на изучение факторов риска смерти у пациентов с СД2 с целью снижения неблагоприятных исходов, являются актуальными. Научных работ, посвященных анализу основных причин смерти и факторов риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с различными клиническими фенотипами СД2 с преобладанием инсулинорезистентности или дефицита инсулина, нет.

Изучить клинические, метаболические и генетические факторы риска смертельных исходов у больных с различными клиническими фенотипами СД2 в Новосибирской области.

Место проведения. Исследование выполнено на базе Диамобиля ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (главный врач — Юданов А.В.).

Время исследования. Исследование выполнено в период с апреля 2013 по ноябрь 2017 гг. Изучение основных причин смерти проводилось по данным свидетельств о смерти медицинского информационно-аналитического центра (МИАЦ) в период с 2014 по 31.12.2022 г.

В исследование было включено 2507 больных СД2, проживающих в Новосибирской области.

Критерии включения: на момент первичного обследования включались больные СД2 в возрасте от 18 до 70 лет. Верификацию диагноза СД2 проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по СД (1999).

Критерии исключения на момент первичного обследования: СД1, наличие антител к β-клеткам и/или антител к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GADА), беременность, другие типы диабета, наличие у пациента онкологических заболеваний, сердечной недостаточности функциональных классов 3–4 в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, хронической болезни почек 4–5 стадии, лечение кортикостероидами или эстрогенами, алкоголизм, наркомания, деменция или серьезные психические расстройства, острые воспалительные заболевания.

Всего было обследовано 2805 больных СД2, проживающих в Новосибирской области в период с 2013 по 2017 гг. Для анализа на 31.12.2022 (через 6,3±2,5 года) были доступны данные по 2507 пациентам (89,4%), которые и были включены в последующий анализ, из них 1915 пациентов были живы, и летальный исход на 31.12.2022 зарегистрирован у 592 пациентов (23,6%).

Для изучения фатальных исходов в зависимости от клинических фенотипов СД2 пациенты были распределены на 3 группы по результатам первичного обследования на основании данных уровня С-пептида и индекса НОМА-IR: при уровне С-пептида ниже нижней границы референтных значений и индексе НОМА-IR менее 2,77 пациенты были отнесены в группу с инсулиновой недостаточностью — инсулинопенический фенотип n=288 (группа 1); при уровне С-пептида в пределах референтных значений и индексе НОМА-IR более 2,77 в группу с умеренной инсулинорезистентностью — классический фенотип n=1921 (группа 2); при уровне С-пептида выше референтных значений и индексе НОМА-IR более 2,77 в группу с выраженной инсулинорезистентностью — инсулинорезистентный фенотип n=298 (группа 3).

Проведено проспективное когортное исследование. Первичное обследование проводилось во время выездов Диамобиля в районы Новосибирской области в период с 2013 по 2017 гг. Анализ свидетельств о смерти, по данным МИАЦ, проводился в период с 2014 по 31.12.2022 г. По 298 пациентам информация отсутствовала в связи со сменой места жительства.

Лечебные и диагностические вмешательства являлись частью рутинной врачебной практики. Выделение ДНК и генотипирование структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617) проводили после подписания информированного согласия пациента из биообразцов крови.

Клиническое обследование больных включало осмотр эндокринолога, офтальмолога, кардиолога, невролога. Во время выезда Диамобиля у пациентов осуществлялся забор биоматериала: крови на исследование уровня гликированного гемоглобина (НbA1c) и биохимических параметров (глюкоза, креатинин, холестерин общий, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП), аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), инсулин, С-пептид) и мочи на микроальбуминурию. Все биообразцы доставлялись в сертифицированную лабораторию ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Биохимические исследования, уровни инсулина, С-пептида выполняли на автоматическом анализаторе Immulite 2000. Исследование НbA1c проводили на автоматическом анализаторе D-10 фирмы BIO-RAD методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью наборов D-10 Reorder Pack, 400 Test (производства BIO-RAD LABORATORIES).

Выделение ДНК и генотипирование структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617) проводили в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов (заведующий лабораторией фармакогеномики д.б.н. Филипенко М.Л.).

Для описательной статистики между группами для категорийных переменных использовали χ². Для количественных переменных при нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Для оценки межгрупповых различий использовался непараметрический метод Краскела–Уоллиса. Кластерный анализ К-средних был проведен на основе 5 переменных: HbA1c, возраст на момент постановки диагноза, индекс массы тела (ИМТ), С-пептид, пол. Все данные были масштабированы до среднего значения нулевой и единичной дисперсии перед кластеризацией. Для оценки связи между фатальными событиями и клиническими, лабораторными и генетическими параметрами использовали регрессию Кокса (относительный риск (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ)). Критический уровень значимости принимали равным 0,05. Для статистической обработки использован пакет статистики SPSS13.0.

Исследование выполнено в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

Длительность наблюдения составила 6,3±2,5 года. Летальный исход зарегистрирован у 592 пациентов (23,6%). Средняя продолжительность жизни была 66,3±6,5 года. Длительность СД2 от момента установления диагноза 16,0±7,5 года. Достоверных отличий по частоте случаев смерти при различных клинических фенотипах не выявлено. Было установлено, что пациенты с инсулинорезистентным фенотипом имели значимо меньшую длительность диабета на момент смерти 12,3±5,5 года, по сравнению с группой умерших с классическим (16,4±7,7 года) и инсулинопеническим фенотипом (16,5±6,8 года, р<0,001), однако продолжительность жизни и длительность наблюдения значимо не различались, что, вероятно, обусловлено более поздним развитием СД2 при инсулинорезистентном фенотипе (табл. 1).

Анализ основных причин смерти установил, что ведущей причиной смерти больных СД2, независимо от клинического фенотипа были ССЗ (n=378, 63,8%), что согласуется с данными литературы (табл. 2) [2]. Достоверных различий развития фатального события в зависимости от фенотипа СД2 не выявлено, что может быть обусловлено небольшим количеством наблюдений при распределении на фенотипы, в связи с чем дальнейший анализ факторов риска развития фатальных событий проведен в общей группе больных СД2.

При анализе исходных клинических, лабораторных параметров и взаимосвязи структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146): C/C vs C/Т, T/T и ATM (rs11212517): A/A vs A/C, C/C с наступлением фатального события было установлено, что в группе с фатальным событием от всех причин по сравнению с группой без фатального события пациенты были старше, имели большую длительность СД2, более высокий уровень глюкозы натощак и HbA1c, САД, более низкий уровень С-пептида и креатинина (табл. 3, 4) и чаще были носителями аллеля С и генотипов А/С и С/С структурного варианта гена ATM (rs11212517) 40,2% против 31,1% (р=0,021) (рис. 1). Более высокая частота инсулинотерапии и комбинированной терапии — метформин в сочетании с препаратами сульфонилмочевины у больных СД2 — в группе с фатальными исходами вероятно большей длительностью диабета.

При проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса выявлены традиционные факторы риска смерти от всех причин у больных СД2: длительность СД2, уровень HbA1c, уровень креатинина. А также установлена ассоциация развития фатального события с наличием аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146): C/C vs C/Т, T/T (ОР 1,431, р=0,017) и аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517): A/A vs A/C, C/C (ОР 1,509, р=0,007).

В проведенном нами исследовании выявлено, что группа пациентов, где причиной смерти были ССЗ, отличалась от пациентов без фатального события старшим возрастом (60,02±6,17 года против 58,74±6,76 года, Р<0,001), большей длительностью СД2 (10,11±7,08 года против 7,97±6,55 года, Р<0,001) и высокими показателями глюкозы натощак (9,69±3,55 ммоль/л против 8,53±2,82 ммоль/л, р<0,001), более высокими значениями HbA1c, САД, креатинина, АСТ, низким уровнем С-пептида (табл. 4) и высокой частотой аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) (рис. 1). Не было установлено взаимосвязи ССС с уровнем холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов (табл. 3). Выявленные различия факторов риска наступления смерти у больных СД2 были подтверждены многофакторным регрессионным анализом Кокса. Так, при развитии смерти от ССЗ наиболее значимыми предикторами были HbA1c: риск фатального исхода увеличивался на 12,9% при повышении HbA1c на 1%, риск смерти увеличивался на 1,4%, (р=0,002) на каждый год заболевания. Повышение уровня креатинина на каждый 1 мкмоль/л повышало риск смерти на 1,5%, наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти на 71,9%, а наличие аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 53,9%.

За анализируемый период у 40 пациентов причиной смерти была коронавирусная инфекция (COVID). В этой группе пациенты отличались исходным более высоким уровнем креатинина и HbA1c. Следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистической значимости, в группе инсулинорезистентного фенотипа смерть от коронавирусной инфекции была самой высокой и составила 10,8% по сравнению с классическим фенотипом 6,8% и инсулинопеническим фенотипом 2,8%. Риск развития фатального события от COVID увеличивался на 18,7% при повышении уровня HbA1c на 1% и на каждый 1 мкмоль/л креатинина на 3% (табл. 5).

Злокачественные заболевания как причина смерти зарегистрированы у 57 человек, только более высокий исходный уровень креатинина был ассоциирован со смертью от онкологических заболеваний, по другим параметрам, включая гликемию и показатели инсулинорезистентности, различий не было. При анализе частоты данной причины смерти в зависимости от фенотипа мы обратили внимание, что смерть от онкологических заболеваний при инсулинопеническом фенотипе встречалась в 2 раза реже (5,6% по сравнению с классическим 10,1% и инсулинорезистентным 10,8%), но также не достигала уровня статистической значимости. Отсутствие статистической разницы, вероятно, обусловлено малым количеством наблюдений. Риск наступления смерти от онкологии увеличивался с каждым 1 мкмоль/л креатинина на 2,3% (табл. 5).

Клиническая характеристика обследованных нами больных согласуется с данными других обсервационных исследований [9][10] и отражает в целом популяцию больных СД2, что в определенной степени позволяет экстраполировать полученные нами результаты на целевую популяцию.

Наш анализ данных за период с 2013 по 2022 гг. показал, что у пациентов с СД2 самыми сильными предикторами как неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, так и смерти от всех причин, являлись более старший возраст, большая длительность СД2, высокий уровень глюкозы натощак, HbA1c, САД, креатинина и более низкий уровень С-пептида. При этом высокий уровень HbA1c был наиболее значимым предиктором как общей, так и ССС независимо от фенотипа СД2. Подобное негативное влияние высокого уровня HbA1c было продемонстрировано при анализе данных Шведского национального регистра диабета, в котором изучали риски инсульта и смертности в зависимости от уровня HbA1c. Было отмечено ступенчатое повышение риска смерти после инсульта при увеличении уровня HbA1c: при показателях 54–64 ммоль/моль: ОР=1,27 (95% ДИ 1,22–1,32) и при уровне HbA1c более 87 ммоль/моль: ОР=2,14 (95% ДИ 1,90–2,42) по сравнению с группой с HbA1c менее 53 ммоль/моль [10].

В отличие от нашего исследования, где не было обнаружено статистически значимой взаимосвязи неблагоприятных исходов с индексами инсулинорезистентности (HOMA-IR) и уровнем инсулина, в исследовании ACCELERATE, в котором приняли участие 12 092 пациентов (у 2042 был СД2), уровень инсулина в плазме натощак оказался независимым предиктором основных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (ОР=1,36, p=0,007) и необходимости реваскуляризации (ОР=1,56, p=0,001) [11]. В проведенном нами исследовании отмечена взаимосвязь более низкого уровня С-пептида с общей смертностью, в то время как в ретроспективном когортном исследовании, включившем 864 человека с СД2, у которых при диагностике диабета измеряли уровень С-пептида натощак и уровень HbA1c, было установлено, что увеличение уровня С-пептида натощак на одно стандартное отклонение было связано со смертностью от всех причин (ОР=1,33, p=0,001) и смертностью от рака (ОР=1,51, р=0,005), а увеличение HbA1c на одно стандартное отклонение ассоциировалось со смертностью от всех причин (ОР=1,24; р=0,005), серьезными сердечно-сосудистыми событиями (ОР=1,20, р=0,015), инсультом (ОР=1,36, p=0,006) и ретинопатией (ОР=1,54, p<0,0001) [12].

Проведенное исследование не выявило взаимосвязи постпрандиальной гипергликемии и гиперлипидемии с фатальными событиями, в то время как в других исследованиях отмечено влияние именно гипертриглицеридемии на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. В обсервационном проспективном исследовании в Италии риск смертности был значительно выше при высоком уровне триглицеридов (ОР=1,167, p=0,003) и низком уровне холестерина ЛПВП (1,232, p<0,0001) [13], а группой японских авторов была установлена не только взаимосвязь постпрандиальной гипергликемии и гипертриглицеридемии со смертностью от всех причин у пациентов с СД2, но и предложены пороговые значения постпрандиальной гликемии (13,8 ммоль/л) и гипертриглицеридемиии, ассоциированные с повышенным риском смертности [14]. Отсутствие взаимосвязи гиперлипидемии с развитием фатальных событий, вероятно, связано с небольшой длительностью наблюдения (6,3±2,5 года).

Новая коронавирусная инфекция как причина смерти была зарегистрирована только у 40 пациентов в проведенном исследовании, а наиболее значимым предиктором неблагоприятного исхода являлся высокий уровень HbA1c. Эти данные согласуются с результатами других исследований. Высокая смертность при худшем гликемическом контроле (стратифицированном по HbA1c) была продемонстрирована при анализе базы данных 10 926 смертей от COVID, у пациентов с уровнем HbA1c <7,5% скорректированный показатель HR для смерти составил 1,31, тогда как при уровне HbA1c≥7,5% показатель HR составил 1,95 [15]. В Британском исследовании у пациентов с СД2 также было подтверждено, что более высокий уровень HbA1c и вероятность острого повреждения почек при коронавирусной инфекции взаимосвязана с более высокой смертностью [16]. При анализе факторов риска неблагоприятных исходов от коронавирусной инфекции базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации, кроме взаимосвязи с HbA1c ≥7% (ОР=1,35), была показана взаимосвязь с мужским полом (ОР=1,18), возрастом старше 65 лет (ОР=3,18) и длительностью СД более 10 лет (ОР=2,11) [17].

Известно, что протеинкиназа АТМ является ядерным белком, участвующем в клеточном цикле, активация которого происходит при повреждении ДНК, а аллель С структурного варианта гена ATM (rs11212517) ассоциирована с метаболическими и сердечно-сосудистыми осложнениями [6]. Выявленная нами взаимосвязь наличия аллеля С структурного варианта гена ATM (rs11212517) с повышенной общей и ССС согласуется с результатами ранее проведенных исследований. Так, еще в 2000 г. было отмечено, что наличие аллеля С структурного варианта гена ATM (rs11212517) у 405 обследованных сопровождалось повышенным риском смерти ОР=1,9. Среди основных причин смерти была онкология ОР=2,6; умершие от рака были в среднем на 4 года моложе. На втором месте была ишемическая болезнь сердца (ИБС) ОР=2,0, умершие носители аллеля С в среднем на 11 лет были моложе по сравнению с неносителями аллеля С (P = 0,006) [6].

В настоящее время ген TCF7L2 рассматривается как центральный транскрипционный регулятор, влияющий на экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы [18], и участвует не только в формировании дисфункции β-клеток, но и в процессах адипогенеза и нарушении метаболизма жировой ткани, способствуя гипертрофии адипоцитов и периферической и печеночной резистентности к инсулину [19].

В исследовании ARIC, включившем 13 000 больных, не выявлено ассоциации структурных вариантов гена TCF7L2 (rs7903146, rs12255372, rs7901695, rs11196205, rs7895340) с ИБС, ишемическим инсультом, ССЗ, атеросклерозом периферических артерий или смертностью от всех причин [20]. В ранее опубликованных работах было установлено, что только в группе больных без СД наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) взаимосвязано с более высоким шансом иметь какое-либо поражение коронарных артерий (ОР=1,51, р=0,01), высокой распространенностью трехсосудистого поражения коронарных артерий (ОР=1,76, p=0,01) и со значительно более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, в то время как на популяции больных с СД2 данные взаимосвязи не выявлены [21]. Однако нами получены результаты, что наличие аллеля Т и генотипа С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти от ССЗ на 71,9% (1,719 (1,179–2,506, р=0,005),

В настоящее время нет клинических рекомендаций, основанных на фенотипах диабета, но наши результаты в сочетании с данными других авторов позволяют предположить, что фенотип СД2 с выраженной инсулинорезистентностью и повышением функции β-клеток имеет худший прогноз и раннюю смертность. Выявленная взаимосвязь наступления фатального события с наличием аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) и аллеля С гена ATM (rs11212517) требует дальнейших исследований. Таким образом, подход, сочетающий фенотипические особенности СД2 и генетические исследования, для прогнозирования фатальных событий имеет большую клиническую ценность.

Наше когортное обсервационное исследование имеет несколько сильных сторон, но также и некоторые заметные ограничения. Мы не учитывали изменения переменных факторов риска во время наблюдения, и хотя это имело бы преимущества, использованный нами подход сводит к минимуму риск обратной причинно-следственной связи при интерпретации результатов. Кроме того, мы не проводили различий между пациентами, у которых переменные находились в пределах целевого диапазона без какого-либо специального вмешательства, и пациентами, которые получали медикаментозное лечение.

В настоящее время продолжается наблюдение за включенными в исследование пациентами для анализа риска развития осложнений и исходов в зависимости от клинического фенотипа СД2 с целью увеличения мощности выборки.

Проведенное исследование выявило, что пациенты с инсулинорезистеным фенотипом и кластер со сниженной функцией β-клеток имели более неблагоприятный прогноз. Наиболее значимым предиктором общей и ССС являлся HbA1c. Наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск общей смертности на 43,1%, аллеля С гена ATM (rs11212617) — на 50,9%. Наиболее значимый вклад генетические факторы вносили в наступление ССС.

Установлен более неблагоприятный прогноз развития смерти при инсулинорезистентном фенотипе, продолжительность жизни от момента установления диагноза была меньше при инсулинорезистентном фенотипе по сравнению с инсулинопеническим и классическим фенотипами. Определены клинические, метаболические и генетические факторы риска фатального события от всех причин в общей группе больных СД2: длительность СД2, HbA1c, уровень креатинина, наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти на 43,1% и наличие аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 50,9%. Выявлено, что наиболее частой причиной смерти у больных СД2 были ССЗ — 63,8%, а риск фатального исхода от ССЗ был ассоциирован с высоким уровнем HbA1c, креатинина, длительностью диабета.

Установлено, что наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти от ССЗ на 71,9% и аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 53,9%.

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бондарь И.А. — существенный вклад в концепцию исследования, в интерпретацию результатов исследования; внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Шабельникова О.Ю. — существенный вклад в концепцию исследования, в получение, анализ данных и интерпретацию результатов исследования, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность профессиональному математику Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» Лилии Валерьевне Щербаковой за помощь в проведении кластерного анализа.