Оценить влияние ХБП и ЗПТ на развитие НУО у больных без СД.

Место проведения

Исследование проводилось в ГБУЗ г. Москвы «ГКБ №52 ДЗМ» в отделении дневного стационара гемодиализа, нефрологическом отделении №4 (перитонеального диализа) и нефрологическом отделении №2.

Время проведения

Длительность исследования: с мая 2022-го по февраль 2024 гг.

Критерии включения:

1) В группу на ЗПТ:

- наличие у пациента ХБП 5 стадии (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) на ЗПТ ПГД или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД);

- длительность диализной терапии ≥1 месяц;

- возраст ≥18 лет;

- подписанное информированное согласие.

2) В группу с ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ):

- наличие у пациента ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ);

- возраст ≥18 лет;

- подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

Пациенты с СД в анамнезе, получавшие глюкокортикостероидную терапию, c онкологическими заболеваниями в анамнезе, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III ст., участвовавшие в других клинических исследованиях, неспособные выполнять условия исследования.

Обследованы 90 пациентов с ХБП без СД в анамнезе в возрасте 18–83 лет: 60 пациентов — с ХБП, получающие ЗПТ диализными методами лечения (30 человек — ПГД, 30 человек — ПАПД и 30 человек с ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ). Медиана возраста — 58 лет [ 46,0; 70,0], доля мужчин — 63,3% (n=57), доля женщин — 36,7% (n=33).

Проведено наблюдательное когортное проспективное исследование 60 пациентов с ХБП на ЗПТ и 30 пациентов с ХБП С3–С5 (без ЗПТ), не имеющих СД в анамнезе, на базе ГБУЗ г. Москвы «ГКБ №52 ДЗМ» с марта 2022-го по февраль 2024 гг. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Данные 90 человек включены в статистический анализ. У всех пациентов изучали следующие показатели: HbA1c, глюкозу плазмы натощак (ГПН). У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН) на ПГД изучали уровень глюкозы капиллярной крови в пяти точках: в диализный день (в начале ПГД, через 2 часа от начала ПГД, через 4 часа от начала ПГД, постпрандиальную гликемию (ППГ), в 02:00) и в недиализный день также в пяти точках (натощак, через 2 часа после завтрака (ППГ), перед обедом, перед ужином, в 02:00), в группе ПАПД — в девяти точках: до начала каждого обмена (всего 4 обмена), через 2 часа от начала каждого обмена и в 02:00, в группе с ХБП С3–С5 (без ЗПТ) — в пяти точках: натощак, через 2 часа после завтрака (ППГ), содержащего 65–70 г углеводов, перед обедом, перед ужином и в 02:00. Проводили оценку динамики медианы глюкозы по Friedman, а также расчет следующих индексов ВГ по данным СКГ (самоконтроля гликемии) с учетом 695 измерений глюкозы капиллярной крови: стандартное отклонение (SD), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), индекс риска гипогликемии (LBGI), индекс риска гипергликемии (HBGI), индекс лабильности (Lability index), качество контроля гликемии (J-index), М-значение (М-value).

Все пациенты на ПГД получали раствор с содержанием глюкозы 5,5 ммоль/л, на ПАПД — одинаковую схему, наиболее часто используемую для лечения данной группы на ЗПТ: первый и второй обмены — раствор с содержанием глюкозы 2,27%, при проведении третьего и четвертого обменов — раствор с содержанием глюкозы 1,36%. Не использовались гиперосмолярные растворы.

Основные исходы исследования

Оценка распространенности НУО по данным HbA1c, ГПН, ППГ, а также 5-точечному измерению глюкозы крови на ПГД в диализный день, по 9-точечному измерению глюкозы крови у пациентов на ПАПД и по 5-точечному измерению у пациентов с ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ).

Дополнительные исходы исследования

Оценка внутригрупповой вариабельности медианы глюкозы и индексов вариабельности гликемии (ВГ) в группах ПАПД, ПГД в диализные и недиализные дни, в группе с ХБП С3–С5 (без ЗПТ).

Анализ в подгруппах

Пациенты с ХБП (n=90) без СД в анамнезе разделены на две группы в зависимости от потребности и вида ЗПТ.

Первая группа: пациенты с ХБП на ЗПТ в возрасте 20–83 лет (30 пациентов на ПГД, 30 пациентов — на ПАПД) без СД в анамнезе. Медиана возраста составила 61,0 [ 50,0; 70,0] год. Доля мужчин — 58,3% (35 человек), доля женщин — 41,7% (25 человек). Медиана диализного стажа — 36,0 [ 2,75; 92,5] месяцев.

Вторая группа (контрольная группа): пациенты с ХБП С3–С5 стадий (без ЗПТ) в возрасте 18–78 лет (n=30) без СД в анамнезе, из них мужчин — 73,3% (22 пациента), женщин — 26,7% (8 пациентов). Медиана возраста составила 53,0 [ 40,8; 65,8] года.

Методы регистрации исходов

Уровень HbA1c, ГПН определяли стандартизированными методами, ППГ оценивали с помощью глюкометра OneTouch Verio Pro+ после стандартного завтрака, содержащего 65–70 г углеводов. НУО оценивали по уровню HbA1c, ГПН, ППГ. Верифицировали СД и другие нарушения гликемии согласно ВОЗ (1999–2013 гг.): НГН, НТГ, впервые выявленный СД. НГН диагностировали при гликемии натощак ≥6,1<7,0 ммоль/л, НТГ — при ППГ ≥7,8<11,1 ммоль/л, впервые выявленный СД — при наличии двух показателей выше нормы: HbA1c≥6,5% и ГПН≥7,0 ммоль/л или ГПН≥7,0 ммоль/л и ППГ≥11,1 ммоль/л. Пациентов только с ГПН≥7,0 ммоль/л относили в группу НГН. Пациентов только с гипергликемией натощак ≥6,1<7,0 ммоль/л и с постпрандиальной гликемией ≥7,8<11,1 ммоль/л выделили в группу НГН и НТГ. НУО верифицировали при наличии показателей гликемии, соответствующих СД, НГН, НТГ и НГН в сочетании с НТГ.

Анемия диагностировалась при следующих значениях гемоглобина: у женщин — <120 г/л, у мужчин — <130 г/л.

Оценка индексов ВГ проводилась с помощью Оксфордского калькулятора EasyGV (версия 9.0R2) [9]. Для построения графиков вариабельности медианы гликемии в группе ПАПД использовались данные 9-точечного измерения гликемии, для ПГД (в диализный и недиализный дни) и пациентов с ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ) — 5-точечного измерения гликемии.

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ данных выполнен в программе Jamovi 2.3.28. С помощью критерия Shapiro-Wilk оценивалась нормальность распределения выборки. Количественные признаки при ненормальном распределении представлены в виде Me [ Q1; Q3], при нормальном распределении — в виде M±SD. Категориальные данные представлены с помощью абсолютных (n) и относительных (%) частот. Для выявления различий между независимыми группами по количественным признакам применен U-критерий Mann-Whitney, по качественным признакам — критерий χ². Динамика изменения показателей в группах оценена с применением рангового дисперсионного анализа по Friedman. Различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05.

Протокол исследования одобрен межвузовским этическим комитетом ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», выписка из протокола №05-21 от 20.05.2021. Пациенты подписали добровольное согласие на использование их данных в научных целях.

Основную группу составили 60 человек, контрольную группу — 30 человек. Анализ проводился с учетом данных 90 пациентов.

В общей группе (n=90) медиана HbA1с составила 5,1 [ 4,9; 5,4]%, медиана ГПН — 5,2 [ 4,72; 5,94] ммоль/л, медиана ППГ — 6,0 [ 5,5; 6,8] ммоль/л. НУО в общей группе по критериям ВОЗ имели 32,2% (n=29 человек): впервые выявленный СД — 2,2% (2 пациента), НГН и НТГ — 3,3% (3 пациента), НГН — 17,8% (16 пациентов), НТГ — 8,9% (8 пациентов).

Из 90 пациентов HbA1c≥5,7% выявлен у 10% (9 пациентов), показатели ГПН≥6,1 ммоль/л и/или ППГ≥7,8 ммоль/л — у 31,3% (28 пациентов). Таким образом, распространенность НУО, диагностированных по уровню ГПН и/или ППГ в общей группе, была выше, чем по содержанию HbA1c (31,3% vs 10%, р<0,001). Данный факт может быть обусловлен высокой распространенностью анемии в группе пациентов с ХБП, которая способствует занижению показателя HbA1c. Так, анемия в общей группе выявлена у 64,4% (58 пациентов) со статистически значимым преобладанием (р=0,013) в группе на ЗПТ (табл. 1).

Группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), полу (табл. 1). Среди пациентов с ХБП на ЗПТ выявлены достоверно более низкие значения медианы HbA1c (5,0 ммоль/л vs 5,3 ммоль/л, р=0,005). Не выявлено значимых различий между группами по показателю медианы ППГ (р=0,052) и медианы ГПН (р=0,283), однако распространенность НУО по ГПН была достоверно выше у пациентов на ЗПТ (р=0,034).

Распространенность НУО, по данным многопольной таблицы в группе с ХБП на ЗПТ, была статистически значимо выше, чем в группе с ХБП 3–5 стадий без диализа (33,3% vs 30,0%, р=0,025). При анализе распространенности НУО по частоте НТГ и НГН (табл. 1) также получены достоверные различия (р=0,009, р=0,050 соответственно).

Данные по распространенности НУО по уровням HbA1c, ГПН, ППГ в изучаемых группах представлены на рис. 2 и 3.

Таким образом, распространенность НУО у пациентов с продвинутыми стадиями ХБП и на ЗПТ составила 32,2%, преимущественно за счет НГН. Распространенность НУО по HbA1c значительно ниже, чем по уровню ГПН и/или ППГ, что обусловлено «занижением» HbA1c у больных с ХБП. Пациенты на ЗПТ имеют большую распространенность НУО, чем пациенты с ХБП без ЗПТ, преимущественно за счет НГН.

Участники на диализной терапии без СД (n=60) разделены на 2 группы по виду ЗПТ: ПГД n=30 и ПАПД n=30. Группы сопоставимы по возрасту, ИМТ, полу (табл. 2).

Распространенность НУО статистически значимо выше в группе ПАПД 46,7% (14 пациентов), чем в группе ПГД (20% (6 пациентов), р=0,028), преимущественно за счет НГН (табл. 2). Пациенты на ПАПД продемонстрировали статистически значимые более высокие показатели HbA1c (p=0,004), медианы ГПН (p=0,024) и медианы ППГ (р=0,004) в сравнении с пациентами на ПГД (табл. 2).

Распространенность НУО у пациентов на ЗПТ (рис. 3), диагностированная по уровню ГПН, была выше, чем по значению HbA1c (30% vs 6,7%, р=0,002).

Таким образом, пациенты с ХБП на ПАПД характеризовались большей выявляемостью НУО, чем на ПГД (46,7% vs 20%, p=0,028).

При оценке ВГ внутри групп достоверной динамики претерпевают показатели гликемии независимо от вида ЗПТ, наличия ХБП продвинутых стадий, дня диализа: при проведении обменов ПАПД, р Friedman <0,001 (рис. 4), ПГД в диализный день, p Friedman=0,001 (рис. 5), в группе ПГД в недиализный день, р Friedman <0,001 (рис. 6) и в группе пациентов с ХБП 3–5 (без ЗПТ), р Friedman<0,001 (рис. 7).

В ходе процедуры ПАПД отмечается повышение уровня медианы глюкозы в течение дня (p Friedman <0,001), с 1-го по 3‑й обмены (с 5,7 [ 5,4; 6,0] ммоль/л до 7,0 [ 6,3; 7,4] ммоль/л), с пиком в начале 3-го обмена. Через 2 часа после начала 3-го обмена, в сравнении с предыдущими значениями, начинается снижение уровня медианы глюкозы крови до 6,1 [ 5,6; 6,8] ммоль/л через 2 часа после начала 4-го обмена. Выявлены критические точки: перед третьим обменом (гипергликемия ≥11,1 ммоль/л зафиксирована у 1,7% пациентов), максимальное значение гликемии — 11,5 ммоль/л, минимальное значение гликемии — 4,4 ммоль/л (рис. 4).

Во время процедуры ПГД выявлено: постепенное снижение гликемии с пиком снижения после 2-го часа ПГД (в апостериорном тесте при попарном сравнении p<0,05 между 0–3 и 2–4 часами ПГД), критической точкой являлся 4‑й час от начала процедуры ПГД, при этом 1,7% пациентов имели гипогликемию (гликемия ≤3,9 ммоль/л), а максимальное значение гликемии составило 9,2 ммоль/л, минимальное — 2,8 ммоль/л (рис. 5).

У пациентов на ПГД в недиализный день (рис. 6) зафиксированы максимальные значения медианы глюкозы в двух точках: ППГ (5,3 [ 4,8; 5,6] ммоль/л) и в ночные часы (5,3 [ 4,8; 6,1] ммоль/л). Максимальное значение гликемии составило 8,6 ммоль/л, минимальное значение — 3,6 ммоль/л.

Больные с ХБП 3–5 стадий (без ЗПТ) характеризуются повышенным уровнем гликемии в течение дня, с максимальным значением медианы глюкозы — 6,9 [ 5,9; 7,9] ммоль/л перед ужином, максимальное значение гликемии составило 10,2 ммоль/л, минимальное — 3,9 ммоль/л (рис. 7).

Таким образом, пациенты с ХБП как на ЗПТ, так и без таковой, имеют высокую статистически значимую ВГ. За период ПГД зафиксирован самый низкий уровень гликемии на 4‑й час (1,7% пациентов имели гликемию ≤3,9 ммоль/л), за период ПАПД гипогликемии не регистрировалось, но выявлен пик гипергликемии перед 3-м обменом.

Проведена оценка индексов ВГ между группами: в группе пациентов с ХБП на ЗПТ в сравнении с группой с ХБП 3–5 (без ЗПТ) выявлены статистически достоверно значимые более высокие показатели по индексу LI, p<0,001 (табл. 3), что свидетельствует о склонности пациентов на ЗПТ к риску развития гипогликемии.

При сравнительном исследовании групп ПГД и ПАПД без СД в анамнезе зафиксировано, что у пациентов на ПГД меньше показатель MEAN (p=0,012), выше LBGI (р<0,001) и M-value (р=0,012), что свидетельствует о склонности группы пациентов на ПГД к гипогликемиям (табл. 4).

Таким образом, при оценке индексов ВГ выявлена склонность к гипогликемиям у пациентов на ЗПТ за счет группы пациентов на ПГД.

На сегодня в научной литературе сведения о распространенности НУО у диализных пациентов представлены тремя метаанализами [10–12], а вопрос НУО у пациентов без СД с продвинутыми стадиями ХБП крайне мало освещен. Так, de Boer с соавт. в кросс-секционном исследовании SUGAR определяли толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, а также секрецию и клиренс инсулина с помощью эугликемического клэмп-теста и орального глюкозотолерантного (ОГТТ) теста у 59 пациентов с недиабетической ХБП (средняя рСКФ=36 мл/мин/1,73 м²) и 39 пациентов без ХБП в качестве группы контроля [13]. Авторы продемонстрировали, что для пациентов с ХБП в сравнении с пациентами без ХБП характерны более низкая чувствительность к инсулину (3,9±2,0 vs 5,0±2,0 mg/min per µU/ml; р<0,01) и более низкий клиренс инсулина (876±226 vs 998±212 ml/min; р<0,01). Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами по уровню толерантности к глюкозе и секреции инсулина, авторы отметили, что 65% пациентов с ХБП вследствие комбинации инсулинорезистентности и неадекватной секреции инсулина имели НТГ по данным ОГТТ [13].

T. Idorn с соавт. доказали влияние глюкагона и инкретиновой системы на развитие НУО у пациентов с ХБП без СД в анамнезе в оригинальном исследовании [14]. У 20 пациентов без СД в анамнезе с терминальной стадией ХБП была зафиксирована высокая концентрация глюкагона и сниженный постпрандиальный инсулиновый ответ при повышенной секреции глюкагоноподобного пептида-1 после проведения пищевого теста [14].

Относительно работ о распространенности НУО у диализных пациентов стоит отметить, что они в основном ретроспективные и выполнены в Тайване из-за наличия национальной базы данных исследований, включающих сведения о пациентах на ЗПТ, что позволяет проводить исследования с включением показателей большого числа пациентов [15]. По данным зарубежным авторов, в диализной когорте пациентов распространенность НУО (в частности, СД) выше, чем в общей популяции. Так, C. Xue с соавт. утверждают, что частота НУО у пациентов без СД с ХБП на ПД выше в 6 раз, чем распространенность СД в общей популяции, опираясь на данные метаанализа NCD RISK Factor Collaboration [11].

В метаанализе C. Xue с соавт., проанализировав 9 исследований с включением 13 789 пациентов на ПАПД, выявили, что у половины пациентов на ПАПД могут развиться НУО: впервые выявленный диабет зафиксирован у 8% пациентов (95% ДИ 4–12), НГН — у 32% (95% ДИ 27–37) и НТГ у 15% (95% ДИ 3–31) [11]. В другом метаанализе Shi с соавт. проанализировали данные 56 390 пациентов на ПД и получили идентичные данные: распространенность впервые выявленного СД составила 12% (95% ДИ: 9,15%; р<0,001), НТГ — 17% (95% ДИ: 4,10%; Р<0,001) и на долю НГН приходилось 32% (95% ДИ: 3,30%, р<0,001) [12]. В нашем исследовании также у пациентов на ПАПД выявлена высокая распространенность НУО (46,7%), преимущественно за счет НГН (в группе ПАПД выявлена в 30% случаев).

Высокая распространенность НУО в группе ПАПД, в сравнении с ПГД, обусловлена, вероятно, использованием глюкозосодержащих растворов (1,36%, 2,27%) в качестве осмотического агента при проведении обменов. Ежедневно через брюшину, выступающую в качестве диализирующей мембраны, абсорбируется 100–300 г глюкозы в день, что может приводить к усилению инсулинорезистентности и развитию НУО [16], что доказывает наше исследование, поскольку в группе ПАПД при проведении обменов выявлено повышение уровня глюкозы в течение диализного дня, а пик гипергликемии ≥11,1 ммоль/л зафиксирован у 1,7% пациентов перед третьим обменом.

Интерпретация значений HbA1c в диализной когорте пациентов при установлении диагноза «СД» затруднена в связи с «занижением» данного показателя. Данный феномен прежде всего обусловлен анемией у пациентов на ЗПТ в связи с дефицитом эритропоэтина и разрушением молекул эритроцитов при миграции через диализирующую мембрану [17][18]. Дефицит железа и воспаление также являются двумя весомыми факторами в развитии анемии у пациентов, получающих ЗПТ [17][18].

Интересен факт склонности пациентов на ПГД без СД в анамнезе к гипогликемиям, поскольку механизм снижения уровня гликемии в данной когорте до конца неясен [19][20]. Имеющиеся данные освещают следующие причины развития гипогликемии у пациентов на ЗПТ ПГД: диффузия интрадиалитической глюкозы в эритроциты во время сеансов ПГД, накопление уремических токсинов с глюкозоснижающим эффектом, ограниченный доступ к продуктам питания во время процедуры, использование более низких концентраций глюкозы в диализе [19][20].

О склонности пациентов на ЗПТ к гипогликемиям в нашем исследовании свидетельствуют показатели LI и LBGI, превышающие референсные значения. Стоит подчеркнуть, что отсутствие официально утвержденных референсных значений параметров ВГ для пациентов без СД усложняет интерпретацию данных показателей, особенно для диализных пациентов. В работах Климонтова В.В. и соавт. представлены референсные значения для индексов ВГ, как для данных НМГ, так и полученных с помощью самоконтроля гликемии [21][22]. Оценка риска тяжелой гипогликемии осуществляется с помощью индекса LI, а индекс LBGI отражает высокую чувствительность к гипогликемиям.

Все авторы метаанализов сходятся в едином мнении, что пациенты с впервые выявленными НУО ассоциированы с повышенным риском смертности: в группе ПГД (ОР=1,59, 95% ДИ: 1,28, 1,98; р<0,001) в метаанализе Y. Shi с соавт. и в группе ПД (ОР 1,06 (95% ДИ 1,01–1,44); р<0,001) в работе C. Xue с соавт.

Ограничением данного исследования является малая выборка пациентов.

У пациентов без СД с ХБП на ЗПТ и без таковой выявлена высокая распространенность НУО — 32,2%, при этом выявляемость НУО значительно выше по показателям ГПН и/или ППГ, чем по уровню HbA1c. Пациенты с ХБП на ЗПТ, в сравнении с группой с ХБП продвинутых стадий без диализа, имеют больше НУО за счет НГН и склонны к гипогликемиям в группе ПГД. Выявлена высокая ВГ внутри групп независимо от вида ЗПТ, наличия ХБП продвинутых стадий, дня диализа. Учитывая высокую распространенность НУО в группе на ЗПТ, можно заключить, что диализные методы лечения способствуют развитию НУО и эту группу пациентов необходимо более усиленно скринировать на выявление предиабета и СД.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Маркова Т.Н. — концепция и дизайн статьи, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Яворская В.О. — сбор и обработка материалов, написание текста; Ушакова А.И. — сбор и обработка материалов; Бердинский В.А. — сбор и обработка материалов; Ибрагимова Т.В. — сбор и обработка материалов; Кумахова Л.А. — сбор и обработка материалов; Орлова А.Д. — сбор и обработка материалов; Усатюк С.С. — сбор и обработка материалов.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.