Препараты сульфонилмочевины продолжают занимать лидирующие позиции в рамках комбинированной терапии пациентов с СД2. Среди наиболее часто используемых схем комбинированной сахароснижающей терапии с ПСМ применяются препараты метформина (Мет), группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонистов рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), тиазолидиндионов (ТЗД). Согласно данным Федерального регистра СД за период с 2010-го по 2022 гг., отмечается снижение использования ПСМ на 25,8% (с 69,0 до 43,2%). При этом, по результатам анализа одномоментного среза, на момент начала 2023 г. в монотерапии препараты ПСМ были вторыми по частоте назначения (22,4%), а в двойной комбинации самой назначаемой была классическая комбинация Мет+ПСМ (71,4%). При анализе комбинаций 3 и более сахароснижающих препаратов (ССП) чаще всего назначались Мет+ПСМ+иДПП-4 (46,27%) [1]. Тенденция к сохранению достаточно высокого уровня назначения ПСМ в первую очередь обусловлена хорошим сахароснижающим эффектом, который выражается в быстром достижении снижения HbA1c на 1–2% от исходного на монотерапии ПСМ [7].

Одной из причин неудовлетворительного контроля СД2 считается несвоевременная интенсификация сахароснижающей фармакотерапии, или клиническая инертность. Очень важным в этой связи также представляется подбор рациональных комбинаций сахароснижающих препаратов, которые будут способствовать снижению неблагоприятных явлений и повышению эффективности сахароснижающей терапии. По результатам недавнего метаанализа, который включил 24 исследования с участием 10 032 пациентов на двойной терапии, включающей ПСМ и другие препараты для лечения СД2, было показано, что все классы сахароснижающей терапии улучшают контроль уровня глюкозы при добавлении к ПСМ, но по сравнению с плацебо только иНГЛТ-2 и арГПП-1 были связаны со значительным снижением массы тела при добавлении к ПСМ, а комбинация ПСМ и арГПП-1 наиболее значительно увеличивала риск гипогликемии по сравнению со всеми другими препаратами. При этом комбинированная терапия иНГЛТ-2+ПСМ продемонстрировала превосходные эффекты в плане снижения веса и не увеличивала риск гипогликемии, что позволяет предположить: это может быть лучшим вариантом. Однако стоит помнить, что во всех случаях требуется рассмотреть возможность титрации дозы ПСМ при добавлении нового сахароснижающего препарата [8].

В последние годы распространены подходы к персонифицированному выбору сахароснижающей терапии. В недавних исследованиях изучались индивидуальные различия реакции пациентов на лекарственные препараты на основе принципов метаболомики. Особый интерес представляет изучение изменений концентрации метаболитов при различных патологических состояниях. В исследовании Huang X и соавт. путем построения дифференциальных метаболических сетей у пациентов с СД2, получавших гликлазид МВ, был определен сетевой биомаркер для оценки пригодности больных к лечению препаратом. Хотя терапия гликлазидом МВ успешна у большинства пациентов с СД2, в клинической практике для некоторых она оказывается неэффективной, и механизм такой реакции до сих пор не ясен. Идентификация основных метаболических сигналов для оценки эффективности лечения гликлазидом МВ может способствовать принятию клинических решений и облегчить персонализированную терапию пациентов с СД2 [9].

Инсулин секретируется β-клетками поджелудочной железы в ответ на различные стимулы, которые вносят свой вклад в функционирование этих клеток. В настоящее время в регуляции секреции инсулина роль аденозинтрифосфатзависимых (АТФ-зависимых) К+-каналов β-клеток считается ключевой [10][11]. Механизм действия ПСМ, главным образом связанный со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы, изучался в течение многих лет. Важнейшая роль в регуляции секреции инсулина отводится калиевым каналам, которые состоят из рецепторного звена и внутренней части (Kir 6.2) (рис. 1) [12].

Для группы ПСМ характерны значимые внутриклассовые различия, прежде всего обусловленные принципиальным отличием молекулы гликлазида, характеризующейся отсутствием бензамидного фрагмента и наличием аминоазабициклооктильного кольца. В отличие от других ПСМ гликлазид МВ связывается обратимо и только с SUR1 рецептором на β-клетках поджелудочной железы, не влияя на SUR2 рецепторы (в сердце и гладкой мускулатуре), и не оказывает воздействие на инсулиносекрецию через Epac2 путь. Epac2 является обменным белком, активируемым циклическим АМФ, а также непосредственной мишенью 3'-5'-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Белок, называемый Epac, был идентифицирован в 1998 г. двумя независимыми группами экспертов. Существует две изоформы Epac: Epac1 и Epac2, которые кодируются соответствующими генами: Rapgef3 и Rapgef4 [13].

С особенностями молекулы связывают нефро- и кардиопротективные свойства гликлазида. Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обуславливать развитие осложнений при СД2: частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена [14–17].

Антиоксидантная активность гликлазида объясняется наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Особенность структуры данной молекулы позволяет захватывать активные формы кислорода (скавенджер-эффект), а также определяет антиапоптотические свойства гликлазида и его способность уменьшать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [18][19].

На животных моделях сахарного диабета было показано, что гликлазид потенциально защищает сосудистую систему посредством улучшения липидов плазмы и функции тромбоцитов. Механизмы влияния можно объяснить способностью препарата повышать уровень тканевого активатора плазминогена и его свойства как поглотителя свободных радикалов [20].

Особый интерес представляет исследование по влиянию низких доз гликлазида на функцию β-клеток и действие инкретинов у пациентов с СД2. В ходе исследования было продемонстрировано влияние низких доз гликлазида на снижение уровня глюкозы в плазме в ответ на пероральную нагрузку глюкозой с одновременным усилением классического инкретинового эффекта. Гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Эти данные заслуживают дальнейшего изучения, чтобы выяснить, могут ли низкие дозы гликлазида, усиливая действие инкретинов, эффективно снижать уровень глюкозы в крови без риска гипогликемии [21]. Ретроспективный анализ показал, что пациенты, получавшие гликлазид, реже нуждались в добавлении инсулина и имели более длительный период до начала инсулинотерапии, чем пациенты, получавшие глибенкламид [22].

Не менее важным вопросом является безопасность сахароснижающей терапии. Дискуссии по поводу сердечно-сосудистой безопасности ПСМ начались еще в 1970 г., когда появилось сообщение о повышенном риске сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших терапию толбутамидом [23]. Именно это открытие во многом послужило основанием для проведения исследования UKPDS, результаты которого не подтвердили предположение о том, что лечение ПСМ ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти [3]. Тем не менее с тех пор использование ПСМ вызывает споры, а ряд исследований впоследствии зафиксировали повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности при лечении ПСМ, особенно по сравнению с метформином [24][25].

Данные риски связывают c двумя механизмами. С одной стороны, с неизбирательным связыванием некоторых ПСМ с SUR2А рецепторами кардиомиоцитов и SUR2B рецепторами гладкомышечных клеток сосудов, что ассоциируется с нивелированием защитного эффекта ишемического прекондиционирования, призванного ограничивать ишемическое повреждение или размеры инфаркта [26]. Вторым вероятным механизмом повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при лечении некоторыми ПСМ является риск эпизодов гипогликемии с удлинением интервала QT и развитием ишемии миокарда, желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [27]. Различия ПСМ по сродству к рецепторам SUR1 и SUR2, фармакокинетические свойства, по-видимому, обусловливают неодинаковый риск возникновения гипогликемии и сердечно-сосудистых рисков.

Несмотря на отсутствие у представителей класса ПСМ спланированных в соответствии с требованиями FDA исследований по оценке сердечно-сосудистых исходов (CVOT, cardiovascular outcome trial), для гликлазида МВ накоплено достаточно данных в контролируемых и исследованиях реальной клинической практики, чтобы судить о сердечно-сосудистой безопасности гликлазида. Сетевой метаанализ, проведенный Simpson SH и соавт. и включивший 18 исследований с участием 167 327 пациентов, из которых 4% получали гликлазид, 11% — глимепирид, 15% — глипизид, 7% — глибенкламид, 17% — толбутамид и 23% — хлорпропамид, продемонстрировал низкую ассоциацию терапии гликлазидом с риском смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с глибенкламидом [28]. Относительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с глибенкламидом составил 0,60 (95% ДИ: 0,45–0,84) для гликлазида, 0,79 (0,57–1,11) для глимепирида, 1,01 (0,72–1,43) для глипизида, 1,11 (0,79–1,55) для толбутамида и 1,45 (0,88–2,44) для хлорпропамида. Похожие связи были установлены для общей смертности [28].

Наиболее убедительно сердечно-сосудистый риск гликлазида оценен в исследовании ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), куда вошло 11 140 пациентов с СД2, из которых более 90% получали гликлазид, и более 70% в максимальной дозе — 120 мг/сутки. Интенсивный строгий контроль гликемии (HbA1c≤6,5%) не сопровождался увеличением общей (как в исследовании ACCORD) и сердечно-сосудистой смертности [29]. Шотландское национальное исследование реальной клинической практики, включившее 31 460 пациентов с СД2, которым в качестве второй линии терапии были добавлены ПСМ (среди которых 87,2% получали гликлазид), ТЗД или иДПП-4, также показало сердечно-сосудистую безопасность современных ПСМ последней генерации [4]. Препараты с доказанным кардио-ренальным протекторным эффектом из группы иНГЛТ и аГПП-1 имеют долгосрочные преимущества в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, однако в случае их недоступности или наличия противопоказаний к ним беспокойство по поводу сердечно-сосудистой безопасности не должно быть препятствием для назначения гликлазида МВ. При этом результаты метаанализа продемонстрировали, что гликлазид МВ значительно снижает массу левого желудочка по сравнению с плацебо и другими препаратами (глибенкламид, воглибоза, метформин, ситаглиптин, пиоглитазон и росиглитазон) [30].

Таким образом, благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности гликлазида МВ связывают с противоатеросклеротическими, антитромботическими, антиоксидантными свойствами и отсутствием влияния на ишемическое прекондиционирование, поскольку препарат не воздействует на К-АТФ-каналы кардиомиоцитов.

Среди основных целей лечения СД2 одной из самых значимых является снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений. Заболевания почек при СД всегда, по крайней мере частично, считались зависимыми от уровня глюкозы и артериального давления (АД), а в ходе наблюдательных исследований была продемонстрирована ведущая роль контроля уровня глюкозы в развитии микрососудистых осложнений, в том числе нефропатии [31]. Одним из первых исследований, доказавших долгосрочные преимущества интенсивной сахароснижающей терапии, было 20-летнее UKPDS, которое продемонстрировало преимущества стратегии интенсивного лечения, в том числе в отношении снижения риска развития осложнений. Так, 10-летний период наблюдения после завершения исследования показал значительное уменьшение риска инфаркта миокарда на 15% и микрососудистых осложнений на 24% в группе интенсивного контроля гликемии [32]. Обсервационное исследование EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), являющееся продолжением исследования по контролю и осложнениям диабета DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), в котором участвовали молодые пациенты с СД 1 типа (СД1) и без сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии или гиперхолестеринемии в анамнезе, продемонстрировало более низкий риск макрососудистых событий, а также устойчивый благоприятный эффект в отношении микрососудистых осложнений после периода интенсивного контроля уровня глюкозы [33].

Крупное факториальное рандомизированное контролируемое исследование ADVANCE было разработано с целью оценки влияния на основные сосудистые исходы снижения уровня гликированного гемоглобина до целевого уровня 6,5% и менее у пациентов с СД2. В исследовании ADVANCE приняло участие 11 140 пациентов с СД2, которые были распределены в группы стандартного контроля уровня глюкозы либо интенсивного гликемического контроля, определяемого как использование гликлазида МВ в сочетании с другими препаратами, необходимыми для достижения уровня HbA1c 6,5% или менее. Было отмечено сокращение числа крупных микрососудистых событий (9,4 против 10,9%; отношение рисков 0,86 (95% ДИ: 0,77–0,97; р=0,01) в большей степени за счет снижения частоты нефропатии (4,1 против 5,2%; отношение рисков 0,79 (95% ДИ: 0,66–0,93; p=0,006) [12]. Через пять лет наблюдения средний уровень HbA1c в группе интенсивной терапии составил 6,5 против 7,3% в группе стандартной терапии [34]. Исследование ADVANCE показало, что по сравнению со стандартной сахароснижающей терапией (утвержденной местными рекомендациями по терапии СД2) интенсификация лечения гликлазидом с модифицированным высвобождением (МВ) была связана как с эффективным достижением целевых значений гликемии, так и с долгосрочными преимуществами в отношении микрососудистых осложнений [34][35]. После медианного периода наблюдения 5,9/5,4 года (исследования по снижению АД и снижению уровня глюкозы соответственно) 8494 из 10 261 выживших первоначальных участников, завершивших рандомизированное исследование ADVANCE, в 2010 г. были включены в обсервационное исследование ADVANCE-Observational (ADVANCE-ON). Результаты ADVANCE-ON были представлены на ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes — EASD) 14–19 сентября 2014 г. В ходе исследования группа сахароснижающей терапии не показала долгосрочных положительных эффектов интенсивного гликемического контроля в отношении снижения риска развития макрососудистых осложнений и ретинопатии, однако в ней значимо сократилось число случаев развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) (относительный риск (ОР) 0,54 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,34–0,85, p<0,01). Таким образом, обсервационное исследование ADVANCE-ON продемонстрировало, что интенсификация терапии в долгосрочной перспективе не снижает и не увеличивает смертность пациентов от любых причин, а также не влияет на макрососудистые осложнения, однако приводит к сокращению случаев развития терминальной стадии ХБП [36][37]. Нефропротективные эффекты гликлазида МВ сохранялись даже после 6 лет наблюдения [38].

Сахароснижающая терапия ПСМ вызывает опасения и ограничения в отношении риска гипогликемических состояний. Среди ПСМ гликлазид МВ продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и наименьший риск гипогликемий [39]. Сравнительные исследования представителей класса ПСМ демонстрируют наименьшую относительную частоту гипогликемии и частоту тяжелых гипогликемий на 1000 пациентов в год [39–41]. В исследовании GUIDE частота гипогликемий на терапии глиглазидом была значимо ниже по сравнению с глимепиридом [42]. Проспективное, многоцентровое исследование реальной клинической практики у пациентов с СД2 (DIA-RAMADAN) показало сопоставимо низкую частоту гипогликемий на фоне терапии гликлазидом (6,6%) и ситаглиптином (6,7%) по сравнению с другими ПСМ — глибенкламидом (19,7%) и глимепиридом (12,4%) [18]. Пациенты, уже получавшие стабильные дозы гликлазида МВ 60 мг в течение ≥90 дней до поста, продолжили терапию во время поста. Частота тяжелых гипогликемий составила 0%, частота симптоматических гипогликемий — 2,2%, частота подтвержденных гипогликемий — 1,6%. При этом частота симптоматических гипогликемий до и после поста не различались [40]. Безопасность гликлазида в отношении риска гипогликемий связывают с особенностями молекулы и обратимым и селективным связыванием с панкреатическим SUR1-рецептором. Гликлазид МВ не связывается с Epac2 фактором, не затрагивает 2-й путь активации секреции (сигнальный путь цАМФ в β-клетках и Epac2A белок) и, таким образом, не вызывает избыточного высвобождения инсулина.

Прием препаратов ПСМ традиционно ассоциируются также с набором массы тела у пациентов с СД2. Однако терапия гликлазидом МВ характеризуется также низким риском набора веса. По сравнению с данными исследований VADT и ACCORD (глимепирид), UKPDS (глибенкламид), в исследовании ADVANCE в группе гликлазида не наблюдалось прибавки веса за 5 лет терапии [29]. При этом титрация дозы гликлазида МВ с 30 до 120 мг в сутки также не приводила к увеличению массы тела. В проспективном исследовании DIA-RAMADAN также оценивалось изменение массы тела, и в группе гликлазида МВ отмечалось значимое снижение веса на 0,5 кг [43].

Для эффективной терапии препаратами ПСМ важными факторами являются характеристики пациента и приверженность лечению. Гликлазид МВ может быть препаратом выбора у пациентов с недавно диагностированным СД2 с высоким исходным уровнем HbA1c и низким риском гипогликемии, у пациентов с СД2 и ХБП.

Комбинированная терапия имеет преимущества по сравнению со ступенчатой терапией. Концепция метаболической памяти или эффекта наследия указывает на необходимость раннего хорошего гликемического контроля для снижения риска долгосрочных осложнений. Современные ПСМ 2-го поколения, к которым относится гликлазид МВ, в сочетании с изменением образа жизни и метформином являются безопасным и эффективным начальным лечением для пациентов, у которых уровень HbA1c превышает целевой на ≥1,5% [44]. При необходимости дополнительного контроля гликемии гликлазид МВ может быть назначен пациентам с ХБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями в дополнение к новым классам сахароснижающих препаратов. Гликлазид МВ уменьшает частоту почечных осложнений и прогрессирования ХБП у пациентов с СД2. Среди всех ПСМ гликлазид МВ имеет более низкий риск удвоения уровня креатинина по сравнению с глимепиридом у пациентов с сохраненной функцией почек (СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2) и хорошим гликемическим контролем (HbA1c<7%), а также у пациентов старшего возраста (≥62 года, ОР: 0,52) [45].

Гликлазид МВ отмечен в национальных клинических рекомендациях как препарат ПСМ, имеющий преимущество благодаря нефро-и кардиопротективным свойствам [7].

Современные клинические рекомендации большинства эндокринологических сообществ рекомендуют использование ПСМ 2 поколения, когда целью является гликемический контроль или необходим дополнительный контроль гликемии, отмечая высокий сахароснижающий потенциал, нейтральное влияние на сердечно-сосудистые риски и низкую стоимость [48].

Европейское общество кардиологов в обновленных клинических рекомендациях 2023 г. также рекомендует гликлазид МВ для дополнительного контроля уровня глюкозы у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Благодаря результатам исследований ADVANCE и анализу данных реальной клинический практики показана относительная сердечно-сосудистая безопасность гликлазида. Среди представителей ПСМ только гликлазид и глимепирид (исследование CARОLINA) отнесены к препаратам, снижающим уровень глюкозы с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью [49].

Таким образом, гликлазид МВ является эффективным, хорошо переносимым, безопасным и недорогими сахароснижающим препаратом и рекомендуется в качестве второй и третьей линии интенсификации сахароснижающей терапии в большинстве клинических рекомендаций. Высокая сахароснижающая эффективность гликлазида МВ в контроле гликемии, установленные нефропротекторные преимущества и свидетельство благоприятного профиля сердечно-сосудистой безопасности, наименьшее влияние на вес и риск гипогликемий выделяют его в классе ПСМ.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Статья подготовлена при информационной поддержке компании «Сервье» (Франция).

Участие авторов. Петунина Н.А. — разработка концепции и дизайна статьи, редактирование, одобрение финальной версии; Мартиросян Н.С. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Гончарова Е.В. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Тельнова М.Э. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Кузина И.А. — разработка концепции статьи, редактирование и систематизация материала; Щетинина А.О. — сбор и обработка материала, написание статьи; Эльмурзаева Э.А. — сбор и обработка материала, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.