Распространенность сахарного диабета (СД) в мире продолжает расти, и прогнозируется, что к 2030 г. он займет 7 место по значимости летальных исходов [1]. Опасность представляют не только острые осложнения СД (диабетический кетоацидоз, тяжелая гипогликемия), но и хронические — воздействие стабильной гипергликемии на органы и системы с нарушением их функционирования. Ежегодно на его лечение в мире тратится более 600 миллиардов долларов США [2].

Терапия сахарного диабета 1 типа (СД1) включает в себя современные достижения медицины: инсулиновые помпы (ИП), системы мониторинга глюкозы (непрерывный мониторинг глюкозы (НМГ), флеш-мониторинг глюкозы (ФМГ)), аналоги человеческого инсулина и др. Но несмотря на это, процесс достижения компенсации обменных процессов у детей остается затруднительным [3]. За более чем 30-летний опыт использования интенсифицированной схемы инсулинотерапии у пациентов с СД1 существует ограниченное количество данных и нет единых рекомендаций для врачей и пациентов по способам оптимизации параметров инсулинотерапии [4, 5]. Отсутствие конкретных рекомендаций приводит к субъективной коррекции доз инсулинотерапии медицинскими работниками, которые основываются на их индивидуальном опыте и, следовательно, сильно различаются.

Искусственный интеллект (ИИ) широко внедряется в медицинскую практику. Его потенциальными преимуществами являются: широкий охват пациентов, высокая эффективность и низкая стоимость. ИИ может расширить возможности полноценного, индивидуализированного и интеллектуального ведения СД [6-8].

Ранее нами был представлен процесс разработки системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) — математической модели по коррекции параметров помповой инсулинотерапии (ПИ) у детей с СД1, использующих ИП и НМГ/ФМГ, и оценка согласованности рекомендаций СППВР с экспертным мнением врачей [9]. В своей основе математическая модель имеет рекуррентную нейронную сеть, которая предсказывает концентрацию глюкозы на горизонте 30-60-90-120 минут. Сравнение точности предсказаний концентрации глюкозы разработанной модели с аналогичными моделями показало уменьшение риска развития системной ошибки и более точные показатели прогнозирования профиля глюкозы нашей модели на всех четырех точках. На базе модели по прогнозированию концентрации глюкозы был разработан оптимизатор настроек ИП. Коррекция проводится по трем параметрам: базальный профиль (БП), углеводный коэффициент (УК), чувствительность к инсулину (ЧИ). Модель по прогнозированию профиля глюкозы и оптимизатор параметров ПИ реализованы в виде СППВР по коррекции ПИ у детей с СД1. Для оценки возможности клинического использования модели была проведена оценка сопоставимости рекомендаций СППВР с рекомендациями врачей при коррекции ПИ, дополненной НМГ/ФМГ, у детей с СД1. Согласно индексу Каппа, (взвешенная) согласованность рекомендаций СППВ и врачебных рекомендаций по всем трем параметрам ПИ находилась в диапазоне 0,063–0,149, что соответствует незначительной согласованности. Однако частота встречаемости полной согласованности по всем трем параметрам ПИ (БП, УК, ЧИ) находилась в диапазоне 37,5–53,8%, а частичной согласованности — 38,9–50,7%, что клинически является удовлетворительным и соответствует ранее проведенным исследованиям [10]. Различий среднечасовых настроек параметров ИП между СППВР и врачами-экспертами не обнаружено.

Таким образом, получив приемлемую точность прогнозирования концентрации глюкозы и сопоставимые рекомендации СППВР и врачей относительно параметров ИП, актуальным является провести клиническое исследование с оценкой эффективности и безопасности СППВР у детей с СД1.

Оценить эффективность и безопасность применения СППВР на основе ИИ у детей с СД1, проверив гипотезу неменьшей (с пределом 5%) эффективности по критерию относительного прироста времени глюкозы в целевом диапазоне (ВЦД) за 6 месяцев.

Место и время проведения исследования — детское отделение сахарного диабета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, исследование проводилось с февраля по декабрь 2023 г.

Изучаемая популяция — дети с СД1.

Критерии включения

1.Дети обоих полов.

2.Возраст от 1 до 18 лет.

3.СД1 (Е10 по МКБ-10).

4.Длительность заболевания 1 год и более.

5.Инсулинотерапия посредством непрерывной подкожной инфузии инсулина длительностью от трех месяцев.

6.Контроль уровня глюкозы путем НМГ/ФМГ длительностью от трех месяцев.

7.Недостижение целевого гликемического контроля, оцениваемое по одному из следующих показателей: HbA1c≥7%, ВЦД (3,9–10,0) ммоль/л менее 70% или время ниже целевого диапазона (ВНД) (<3,9 ммоль/л) более 4%.

Критерии исключения

1.Клинически значимые, острые заболевания сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочного-кишечного тракта и заболевания крови.

2.Инсулинотерапия путем множественных инъекций инсулина в течение более 14 дней за последний месяц.

3.Системная терапия препаратами глюкокортикоидов.

4.Клинически нестабильная или требующая лечения препролиферативная, пролиферативная ретинопатия или макулопатия.

5.Наличие в анамнезе эмоциональных, поведенческих или других расстройств, которые могут помешать контролю СД и участию в исследовании.

Критерии выбывания

1.Нежелание пациента продолжать участвовать и проводить дистанционные консультации.

2.Технические проблемы в работе ИП, в результате которых пациент вынужден вернуться к использованию множественных инъекций инсулина.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции — сплошной.

Дизайн исследования: рандомизированное контролируемое испытание с одиночным ослеплением. Пациенты были разделены на 2 группы — основную и контрольную; до окончания исследования пациенты не знали, в какой группе находились. Способ формирования групп: минимизация (адаптивная рандомизация) с использованием программного инструмента MinimPy v.2.0 (https://minimpy.sourceforge.net/). Применялись следующие критерии для достижения сопоставимости групп: возраст до 12 и старше, уровень HbA1c — до 7%, 7–9% и более 9%, длительность СД1 — до двух и более лет.

Ведение пациентов осуществлялось в течение 6 месяцев с проведением дистанционных телемедицинских консультаций исходно и 1 раз в месяц (всего 7 консультаций).

Описание медицинского вмешательства

Вмешательства:

1)основная группа: пациенты получали рекомендации по коррекции настроек ИП от врача, который использует СППВР по коррекции параметров ИП. Сначала проводилась загрузка электронных данных пациента в СППВР (данные с ИП (вводимый базальный и болюсный инсулин, употребляемые углеводы), НМГ/ФМГ (профиль глюкозы), персонализированные метаданные пациента (пол, возраст, рост, вес, длительность СД1, HbA1c) с генерацией рекомендаций по коррекции параметров ИП). Затем рекомендации СППВР отправлялись врачу на экспертную оценку. Врач был вправе полностью или частично согласиться с рекомендациями СППВР, полностью не согласиться ними, после чего формировался окончательный вариант рекомендаций, который передавался пациенту. Врачам было рекомендовано следовать указаниям системы, однако в случае необходимости (значительное несоответствие этих указаний, по мнению врача) они могли их скорректировать;

2)контрольная группа: пациенты получали рекомендации по коррекции настроек ИП от врача, который не использует СППВР, по коррекции параметров ИП.

Материалы

Дистанционное предоставление данных осуществлялось с помощью официальных облачных хранилищ компаний Medtronic (Medtronic CareLink Personal) и Abbott (Libre View). Анализировались данные с используемых пациентами ИП Medtronic 640G, дополненных НМГ Guardian 2 Link или ФМГ FreeStyle Libre. Осуществлялся контроль HbA1c в начале (1 консультация), в середине (4 консультация) и в конце (7 консультация) исследования, всего 3 измерения. Между консультациями пациентам не запрещалось вносить самостоятельные корректировки в параметры ИП.

В исследовании приняли участие 6 высококвалифицированных врачей детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, каждый из которых имеет большой опыт работы и коррекции параметров ПИ:

Методы

Основной исход для оценки эффективности: разность групповых средних относительного прироста ВЦД (между 7 и 1 консультациями) (%).

Относительный прирост ВЦД оценивался по формуле:

где ВЦД7 — ВЦД на 7 консультации (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца),

ВЦД1 — ВЦД на 1 консультации (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца).

Разность групповых средних вычисляется как ВЦДприрост в осн. гр. — ВЦДприрост в контр. гр.

Гипотеза исследования: ведение пациента с СД1 врачом с использованием СППВР не хуже ведения пациента врачом по критерию относительного прироста ВЦД за 6 месяцев (предел неменьшей эффективности 5%).

Дополнительные критерии эффективности:

1)% ВЦД (глюкоза в диапазоне 3,9–10,0 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);

2)уровень HbA1c в конце исследования (%);

3)изменение параметра — оценивалась как разность между значениями показателя в начале, середине и конце клинического исследования за 3 или 6 месяцев. Оценивалась по формуле:

Изменение = Знач. – Знач. пред.,

где Знач. — значение параметра,

Знач. пред. — предыдущее значение соответствующего параметра (3 или 6 месяцев назад).

Положительные значения изменения свидетельствовали об увеличении значения параметра за сравниваемый период, отрицательные — об уменьшении.

Показатели:

a)время нахождения глюкозы в целевом и смежных диапазонах (%),

b)HbA1c (%).

Критерии безопасности:

1)% ВВД (глюкоза >10,0 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);

2)% ВНД (глюкоза <3,9 ммоль/л) в конце исследования (отчет с системы мониторинга глюкозы создается за 3 месяца);

3)количество случаев острых осложнений СД (тяжелая гипогликемия, диабетический кетоацидоз).

Статистический анализ

Расчет объема выборки выполнялся с использованием онлайн-инструмента https://sealedenvelope.com/power/continuous-noninferior/. Для расчета объема выборки использовались следующие параметры: стандартное отклонение относительного прироста ВЦД 8,5, мощность (1-бета) 80%, уровень значимости (альфа) 5%, предел неменьшей эффективности (non-inferiority limit) — 5%. Расчет необходимого объема выборки дал минимальный размер каждой группы в 36 пациентов (всего 72 пациента в обеих группах). С учетом возможного выбывания пациентов нами было решено увеличить объем каждой группы на 10% — итоговый размер составил по 40 пациентов в каждой.

Анализ данных проводился в программах Statistica v. 13 (TIBCO Inc., США), MS Excel 2019 (Microsoft, США). Распределения количественных показателей описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Различие между количественными признаками в зависимых выборках оценивалось с помощью критерия Вилкоксона (W-тест), в независимых выборках — с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест). Описательная статистика качественных данных представлена в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. Доверительный интервал (ДИ) для медиан рассчитывался методом бутстрэп (bootstrap) в Python 3.10.2 с использованием открытых библиотек: statsmodels 0.13.2 (Seabold, Skipper, and Josef Perktold. “statsmodels: Econometric and statistical modeling with python.” Proceedings of the 9th Python in Science Conference. 2010), SciPy 1.9.1 (https://scipy.org/).

Пороговым уровнем значимости (P0) считался 0,05. В случае множественной проверки гипотез применялась поправка Бонферрони.

Этическая экспертиза

Локальным этическим комитетом ГНЦ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, согласно протоколу №17 заседания Комитета от 28.10.2020, постановлено, что планируемая научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики и может быть проведена на базе Института детской эндокринологии ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Законные представители пациентов дали информированное согласие на участие в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ).

В РКИ включено 80 человек, набор пациентов проводился с февраля по май 2023 г., клиническое исследование — с февраля по декабрь 2023 г. Исходная клинико-лабораторная характеристика и сравнение групп представлены в табл. 1. Сформированные группы статистически не различаются по всем проанализированным показателям. Окончили клиническое исследование 63 пациента из 80 — 32 в основной группе и 31 в группе контроля. Таким образом, выбывание было равномерным и составило 20% в основной группе и 22,5% в группе контроля.

Основными причинами выбывания пациентов из клинического исследования были:

1.Нежелание пациента продолжать участвовать и проводить дистанционные консультации (10 из 17 пациентов, 4 в основной группе, 6 в группе контроля), особенно во вторую половину клинического исследования; в первую половину по собственному желанию прервали участие 4 пациента, во вторую — 6 пациентов.

2.Технические проблемы в работе ИП (7 из 17 пациентов, 4 в основной группе, 3 в группе контроля), в результате которых пациент был вынужден вернуться к использованию множественных инъекций инсулина.

Клинико-лабораторная характеристика и сравнение групп пациентов, окончивших исследование, в начале исследования представлены в табл. 2. После выбывания пациентов группы остались исходно сопоставимыми. В дальнейший анализ включены только пациенты, закончившие исследование (набор данных Per Protocol).

Группы пациентов репрезентативны: Ме возраста и HbA1с других исследований (табл. 3) входят в 95% ДИ медиан тех же показателей групп пациентов.

Группы пациентов, закончивших исследование, также репрезентативны — Ме возраста и HbA1с других исследований (табл. 3) входят в 95% ДИ медиан тех же показателей изучаемых групп.

В табл. 4 приведены значения по основному исходу РКИ — относительному приросту ВЦД (%). Нижняя граница одностороннего 95% ДИ разности средних относительного прироста ВЦД на 7 консультации больше предустановленного предела неменьшей эффективности -5%, следовательно, проверяемая гипотеза неменьшей эффективности ведения пациентов с использованием СППВР может быть принята.

По данным систем мониторирования глюкозы (отчеты созданы за последние 3 месяца использования системы мониторинга глюкозы), видно, что к четвертой консультации в основной группе отмечается статистически значимое увеличение ВЦД и снижение ВВД (табл. 5 и рис. 1). С 3 по 6 месяцы (с 4 по 7 консультации) в основной группе дальнейшего улучшения не происходит, в то время как в группе контроля статистически значимых изменений между началом и окончанием исследования не установлено. Между группами за время клинического исследования статистически значимых различий по диапазонам не установлено.

В обеих группах отмечалось статистически значимое более выраженное изменение дельты ВВД в первую половину исследования, чем во вторую; для ВЦД аналогичные результаты наблюдались в основной группе, и статистическая тенденция к ним в группе контроля (табл. 6). Статистически значимых различий между группами нет.

В результате шестимесячного наблюдения отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA1c в основной группе (табл. 7, рис. 2), при этом статистически значимых различий между основной группой и группой контроля на протяжении всего клинического исследования нет. Наиболее выраженное улучшение уровня HbA1c отмечалось в основной группе за первые три месяца наблюдения, при этом статистически значимой динамики за вторые три месяца наблюдения нет. В группе контроля наблюдалась статистическая тенденция к снижению показателя в первые три месяца исследования.

Согласно табл. 8, изменение HbA1c имело статистически значимое выраженное снижение в основной группе в первую половину исследования, чем во вторую. Статистически значимых различий между группами нет.

Пациенты основной группы и группы контроля не сообщали об острых осложнениях СД (тяжелая гипогликемия, диабетический кетоацидоз) за время проведения клинического исследования.

Процент отказа врача от рекомендаций СППВР за время клинического исследования составил 6,4% (2 пациента из 32). Причиной отказа врачом от рекомендаций СППВР стало грубое нарушение пациентом рекомендаций по самоконтролю и режиму инсулинотерапии — пропуски болюсного введения инсулина, неправильный подсчет ХЕ. Данным пациентам не проводилась коррекция параметров ИП, а проводились образовательные беседы, даны рекомендации по соблюдению самоконтроля, диеты и режиму инсулинотерапии. К концу исследования у обоих пациентов были те же параметры состояния углеводного обмена, что и в начале исследования: у первого пациента ВЦД 27,0–31,0% и HbA1c 13,7–13,0%, у второго — 43,0–40,0% и 9,6–9,7% соответственно. Поэтому мы считаем, что данные пациенты не оказали существенного влияния на итоговые результаты основной группы.

Репрезентативность выборок

Изучаемые группы пациентов являются репрезентативными по отношению к целевой популяции детей с СД1 (табл. 1–3).

Сопоставление с другими публикациями

В основной группе к концу исследования отмечалось статистически значимое увеличение показателей ВНД относительно исходного уровня при отсутствии статистически значимых различий между группами. Данная тенденция может быть связана с улучшением гликемического контроля в основной группе, так как улучшение гликемического контроля сопряжено с увеличением частоты эпизодов гипогликемий.

Полученные статистически значимые различия по уровню HbA1c между 1 и 7 консультациями в основной группе и их отсутствие в группе контроля могут быть связаны с особенностями выборки: первоначально в обе группы были рандомизированы путем минимизации по 40 пациентов. За время клинического исследования из группы исследования выбыло 8 человек (их медиана HbA1c составила 7,0% [ 6,2; 7,6]), из группы контроля — 9 (их медиана HbA1c составила 7,7% [ 7,3; 7,9]). Таким образом, из основной группы выбыло больше пациентов с компенсированным СД1, а из группы контроля — с некомпенсированным СД1.

Учитывая отсутствие статистически значимых различий между группами по данным HbA1c и временным диапазонам систем мониторинга глюкозы, положительную и статистически значимую динамику в снижении HbA1c и увеличении ВЦД в основной группе можно сделать вывод о сопоставимой с врачами-экспертами клинической эффективности и безопасности разработанной СППВР. Учитывая отсутствие острых осложнений в обеих группах на протяжении 6 месяцев исследования, а также положительные изменения ВЦД и ВНД, можно сделать вывод о безопасности разработанной математической модели [14].

Имеется ограниченное количество исследований в мировой практике по клинической оценке алгоритмов, корректирующих параметры ИП. В исследовании Nimri R. и соавт. [15] оценивалась клиническая эффективность автоматизированного алгоритма Advisor Pro (DreaMed Diabetes Ltd, Петах-Тиква, Израиль) в многоцентровом рандомизированном исследовании с гипотезой неменьшей эффективности, с одиночным ослеплением в течение 6 месяцев. Пациенты были разделены на 2 группы — основная группа (AI-DSS) и группа контроля (врача), по 54 в каждой группе (всего 108 участников). Группы были сопоставимы между собой; возраст составил 15,6±3,0, HbA1c 8,4±0,8. Через 3 месяца отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA1c в обеих группах без статистически значимых различий между группами. К концу исследования (6 месяцев) среднее изменение HbA1c в группе AI-DSS составило 0,32%, в группе врача — 0,19%. Процент ВЦД в группе AI-DSS был статистически не ниже, чем в группе врача (50,2±11,1% против 51,6±11,3% соответственно). Процент ВНЦ был статистически неменьшим для AI-DSS и группы врача (1,3±1,4% и 1,0±0,9% соответственно). Таким образом, была показана эффективность и безопасность автоматизированного алгоритма Advisor Pro в коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ.

Отличием нашего исследования от клинической оценки Advisor Pro является возрастной диапазон и степень компенсации основного заболевания. В зарубежном исследовании основной объем составляли пациенты более взрослой возрастной группы и менее компенсированные, чем у нас. Как было уже упомянуто при оценке степени согласованности врачебных рекомендаций и рекомендаций СППВР [9], после окончания полового развития течение СД1 становится более стабильным. Наше исследование включает в себя пациентов всех возрастных групп, со всеми особенностями течения СД1 в каждый период формирования организма. Учитывая данное обстоятельство, мы считаем, что результаты нашего исследования не отличаются от результатов зарубежного.

Таким образом, сравнение результатов нашего исследования с зарубежными исследованиями позволяет сделать вывод об эффективности и безопасности разработанной СППВР.

Клиническая значимость результатов

Применение в клинической практике СППВР может оказать помощь в регулярном и частом наблюдении детей с СД1, стандартизировать на высоком уровне подход к коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ. Это позволит эффективно распределить ресурсы здравоохранения, осуществлять персонализированное лечение и наблюдение пациента.

Ограничения исследования

Ограничениями проведенного нами РКИ, согласно адаптированному Кокрановскому опроснику [16], являются отсутствие ослепления со стороны врача, высокий процент выбывания пациентов (20% в основной группе и 22,5% в группе контроля). Одной из причин выбывания пациентов, помимо личного нежелания, стали технические проблемы ИП, потребовавшие возвращения пациента к использованию множественных инъекций инсулина. Проспективная регистрация протокола исследования не была проведена. Имеется конфликт интересов — клиническое испытание проводилось группой лиц, принимавших участие в разработке СППВР.

Направления дальнейших исследований

Представляется перспективным продолжение сбора данных и использование их для разработки новых версий модели, обладающих большей точностью прогнозирования профиля глюкозы. С этой целью было бы целесообразно использовать дополнительные данные с электронных устройств, например, пульсоксиметра, трекера физической активности и т.п.

Применение СППВР имело неменьшую эффективность в отношении показателя ВЦД, чем ведение пациента врачом. Статистически значимых различий между основной группой и группой контроля нет ни по одному из изученных исходов.

Применение в клинической практике СППВР может оказать помощь в регулярном и частом наблюдении детей с СД1, стандартизировать на высоком уровне подход к коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ. Это позволит эффективно распределить ресурсы здравоохранения, осуществлять персонализированное лечение и наблюдение пациента.

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Альфа-Групп» и благотворительного фонда «Культура благотворительности» в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альф-Эндо».

Участие авторов. Сорокин Д.Ю. — концепция и дизайн исследования, набор пациентов, проведение клинического исследования, написание текста публикации, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Труфанова Е.С. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Реброва О.Ю. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Безлепкина О.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ: Андриановой Екатерине Андреевне, Емельянову Андрею Олеговичу, Ереминой Ирине Александровне, Кураевой Тамаре Леонидовне, Светловой Галине Николаевне, Сечко Елене Александровне, Титович Елене Витальевне — в оценке согласованности рекомендации между СППВР и экспертным мнением врача в коррекции параметров инсулиновой помпы.