Инсулинотерапия при сахарном диабете 1 типа (СД1) является основным компонентом лечения данного заболевания. Основным режимом для введения инсулина является интенсифицированная схема (базис-болюсная), а одним из способов — непрерывная подкожная инфузия инсулина (НПИИ) за счет инсулиновых помп (ИП). Самоконтроль глюкозы при этом осуществляется при помощи глюкометров самостоятельный мониторинг глюкозы крови (СМГК), непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) или флеш-мониторинга глюкозы (ФМГ). Интенсифицированная инсулинотерапия определяет снижение риска связанных с диабетом осложнений [1][2], при этом наиболее эффективным является сочетание ИП с НМГ/ФМГ.

Несмотря на все более широкое распространение ИП и появление высокоточных и доступных НМГ и ФМГ, только ~21% всех детей, 16% подростков [3] и 35% взрослых [4] с СД1 достигают компенсации гликемического контроля (уровень целевого гликированного гемоглобина (HbA1c) <7%). Это связано с большим количеством причин, одной из которых является необходимость в регулярной ежемесячной корректировке дозировок инсулина. Широкое использование диабетологических электронных устройств (НПИИ, НМГ, ФМГ) приводит к накоплению большого массива электронных данных, анализ которых может вызывать трудности. Проведенные ранее исследования показали эффективность регулярной и частой корректировки дозы инсулина в виде улучшения гликемического контроля [5][6]. Несмотря на более чем 30-летний опыт использования интенсифицированной схемы инсулинотерапии, нет единых рекомендаций для врачей и пациентов по способам оптимизации параметров инсулинотерапии [7, 8]. Отсутствие конкретных рекомендаций приводит к тому, что медицинские работники субъективно корректируют дозы, которые в основном базируются на их индивидуальном опыте и, следовательно, сильно различаются. С учетом этих проблем актуальным является разработка алгоритма по коррекции настроек ИП и оценка степени согласованности генерируемых им рекомендаций с экспертным мнением врачей. Одним из подходов к разработке такого алгоритма и системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) на его основе может являться использование технологий искусственного интеллекта (ИИ), в т.ч. машинного обучения. ИИ может расширить возможности полноценного, индивидуализированного и интеллектуального ведения пациентов с СД1.

В настоящее время имеется ограниченное количество исследований по использованию методов машинного обучения в коррекции инсулинотерапии у пациентов с СД1 [9][10]. В исследовании Nimri R. и соавт. [9] оценивалась клиническая эффективность автоматизированного алгоритма Advisor Pro (DreaMed Diabetes Ltd, Петах-Тиква, Израиль) в многоцентровом рандомизированном исследовании. Ограничениями данной работы являются возраст и степень компенсации основного заболевания пациентов на момент начала исследования — возраст составил 15,6±3,0 года, HbA1c 8,4±0,8%. В данной возрастной группе у пациентов подходят к концу гормональные скачки, связанные с ростом и развитием организма, которые сильно влияют на течение СД1 в сторону ухудшения; начинает формироваться ответственное отношение к своему заболеванию, что приводит к улучшению компенсации СД1. В исследовании Tyler N. и соавт. [10] оценивалась согласованность рекомендаций алгоритма и врачей. Ограничениями данной работы является использование электронных шприц-ручек, которые не зарегистрированы на территории РФ.

Таким образом, продолжает оставаться актуальной разработка СППВР для оптимизации инсулинотерапии СД1.

Разработка математической модели и СППВР на ее основе для оптимизации инсулинотерапии у детей с СД1 и оценка согласованности рекомендаций СППВР и врача по параметрам помповой инсулинотерапии (ПИ): БП — базальный профиль, УК — углеводный коэффициент, ЧИ — чувствительность к инсулину.

Последовательно проведены два исследования.

Место и время проведения исследования — детское отделение сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, сбор данных проводился с 2020 г. по июнь 2022 г.

Изучаемая популяция — дети с СД1.

Критерии включения

1.Дети обоих полов.

2.Возраст от 1 года до 18 лет.

3.СД1 (Е10 по МКБ-10).

4.Длительность заболевания 1 год и более.

5.Инсулинотерапия посредством НПИИ длительностью от 3-х месяцев.

6.Контроль уровня глюкозы путем НМГ/ФМГ длительностью от 3-х месяцев.

Критерии исключения

1.Клинически значимые, острые заболевания сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочного-кишечного тракта и заболевания крови.

2.Инсулинотерапия путем множественных инъекций инсулина в течение более 14 дней за последний месяц.

3.Системная терапия препаратами глюкокортикоидов.

4.Клинически диабетическая ретинопатия или макулопатия.

5.Наличие в анамнезе эмоциональных, поведенческих или других расстройств, которые могут помешать контролю СД и участию в исследовании.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции — сплошной.

Дизайн исследования — проспективное.

Материалы

Анализировались следующие данные о пациентах: пол, возраст (годы), масса тела (кг), рост (см), длительность диабета (годы), HbA1c (%), данные, полученные с электронных устройств Medtronic Paradigm MMТ-715, Paradigm Real Time ММТ-722, Paradigm VEO ММТ-754, MiniMed 640G (дата начала периода анализа, дата окончания периода анализа, настройки ИП (вводимый базальный и болюсный инсулин, употребляемые углеводы, глюкоза крови), данные мониторинга глюкозы (профиль глюкозы)).

В данных, полученных с ИП фирмы Medtronic, отсутствует информация о настройках параметров ИП на момент скачивания данных, поэтому выполнялся расчет усредненных за 3 часа ежедневных значениях БП, УК и ЧИ за выбранный промежуток времени.

Методы

Учитывая возможность наличия ошибок в данных, полученных с НМГ/ФМГ, была проведена предварительная их обработка:

1.удаление выбросов — если скорость изменения уровня глюкозы превышала 0,7 ммоль/л в минуту, то текущее и соседние (20 минут) измерения удалялись, а на их месте появлялись линейно-интерполированные значения;

2.сглаживание — усреднение измерений методом скользящего среднего с периодом 20 минут (4 измерения).

Пациенты были разделены случайным образом на две части: 80% пациентов включено в обучающую выборку (n=403), 20% — в тестовую (n=101). При разработке исходной версии модели данные каждого пациента обучающей выборки были в свою очередь разделены на две части — первые 80% записи каждого пациента отнесены в обучающую выборку, 20% последующих — в тестовую.

Для разработки математической модели по предсказанию уровня глюкозы использовался метод построения рекуррентной искусственной нейронной сети (ИНС) на высокоуровневом языке Python 3 с использованием открытой среды машинного обучения PyTorch [12]. Финальные рекомендации параметров ИП предоставляются в интервалах по 3 часа. Болюсные и базальные дозировки корректируются независимо. Интервал оценивается как базальный в случае отсутствия введения болюса в течение трех часов.

Точность прогнозирования модели на тестовых данных оценивалось среднеквадратической ошибкой (root mean squared error, RMSE) и средней абсолютной ошибкой (mean absolute error, MAE).

Для программной реализации модели и оптимизатора настроек ИП на ее основе использовался язык программирования Python 3.9 и открытая библиотека Dash Open Source 2.4.1.

Место и время проведения исследования — детское отделение сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, август–декабрь 2022 г.

Популяция: та же.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции — сплошной.

Дизайн исследования — одномоментное.

Материалы

Анализировались данные с ИП, НМГ/ФМГ, персонализированные метаданные пациента, данные по коррекции инсулинотерапии врачами детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России при проведении дистанционной телемедицинской консультации по документам в отложенном режиме за последние 28 суток на момент проведения консультации. Коррекция параметров ИП проводилась на основании последних суток и включала 24 почасовые настройки трех параметров ИП: БП, УК и ЧИ (всего 72 настройки).

Дистанционные консультации были проведены 6 высококвалифицированными детскими эндокринологами детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Данные каждого пациента по профилю глюкозы и настройкам ИП (без корректировок настроек, осуществленных ранее врачом) были поданы на вход СППВР, после чего на выходе были получены 24 почасовые настройки тех же трех параметров.

Методы

Осуществлялась оценка согласованности почасовых настроек ИП между рекомендациями СППВР и врачебными заключениями по отношению к 24 значениям трех параметров (БП, УК и ЧИ) — по 72 точки анализа для каждого из пациентов.

Согласованность оценивалась в двух аспектах:

1)направления корректировок;

2)величина корректировок.

Согласованность корректировок по направлению оценивалась с использованием квадратично взвешенного индекса Каппа (https://www.medcalc.org/calc/kappa.php) и путем оценки степеней согласованности направлений корректировок СППВР и врача:

Согласованность корректировок по величине оценивалась с использованием:

M =Знач1+Знач2+Знач3+…+Знач2424

где M — среднечасовое значение параметра ИП,

Значi — значение параметра ИП за соответствующий час настройки;

где Rврач — врачебные рекомендации,

RСППВР — рекомендации СППВР,

n — количество периодов.

Отклонения до 10% считаются клинически допустимыми [11].

Статистический анализ

Анализ данных проводился в программах Statistica v. 13 (TIBCO Inc., США), MS Excel 2019 (Microsoft, США), Python 3.10.2 с использованием открытых библиотек: statsmodels 0.13.2, SciPy 1.9.1. Распределения количественных показателей описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Различие между количественными признаками в зависимых выборках оценивалось с помощью критерия Вилкоксона (W-тест), в независимых выборках — с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест). Описательная статистика качественных данных представлена в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. Доверительный интервал (ДИ) для долей рассчитывался методом Агрести-Коулла, для медиан — методом бутстрэп (bootstrap). Для оценки согласия корректировок ИП рассчитывался квадратично взвешенный индекс Каппа и его 95% ДИ (https://www.medcalc.org/calc/kappa.php). Пороговым уровнем значимости (P0) считался 0,05. В случае множественной проверки гипотез применялась поправка Бонферрони.

Этическая экспертиза

Локальным этическим комитетом ГНЦ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, согласно протоколу №17 заседания комитета от 28.10.2020, постановлено, что планируемая научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики и может быть проведена на базе Института детской эндокринологии ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Законные представители пациентов дали информированное согласие на анонимное использование медицинских данных.

Исходная версия модели (ИНС v.1) и оптимизатор параметров ИП на ее основе были разработаны на данных 167 пациентов (44 376 пациент-часов) [12]. Далее нами был продолжен сбор данных ИП и НМГ/ФМГ; в общей сложности было получено 189 000 пациент-часов (7875 дней) данных от 504 детей с СД1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Выборка пациентов является репрезентативной — медианы возраста и HbA1c в исследованиях [12-14] входят в 95% ДИ медиан этих показателей нашей выборки (табл. 2).

После получения дополнительных данных и их аналогичного препроцессинга разработана следующая (итоговая) версия модели (ИНС v.2), оптимизатор параметров ИП также был обновлен. Произведена оценка прогнозирования профиля глюкозы на горизонтах 30, 60, 90 и 120 мин. для исходной и итоговой версий модели (табл. 3). Точность прогнозирования профиля глюкозы итоговой версией модели по критерию MAE арифметически лучше, чем исходной версией и зарубежных аналогов.

Математическая модель ИНС v.2 и оптимизатор дозировок инсулина были реализованы в виде программы для ЭВМ в качестве СППВР по оптимизации параметров ИП, размещенной в сети Интернет, — веб-приложения (в настоящее время не находится в свободном доступе). Примеры интерфейсов представлены на рис. 1, 2.

В исследование включено 40 пациентов, их клинико-лабораторная характеристика представлена в табл. 4. Общее количество точек анализа составило 2880 для 40 пациентов, по 960 точек для БП, УК и ЧИ.

Выборка репрезентативна — Ме возраста и HbA1с других исследований (табл. 2) входят в 95% ДИ медиан тех же показателей нашей выборки.

Оценка согласованности корректировок БП, УК и ЧИ (табл. 5) по индексу Каппа (квадратично взвешенный) показала слабую степень согласованности. При оценке степеней согласованности получено, что полная согласованность направлений корректировок параметров ИП находится в диапазоне 37,5–53,8%, полная несогласованность — 4,5–17,4% (табл. 6, рис. 3). С клинической точки зрения более важным является степень согласованности, и из сравнения ДИ следует, что:

-полная несогласованность направлений корректировок встречается статистически значимо реже, чем полная или частичная согласованность;

-для БП и УК частоты полной и частичной согласованности не различаются;

-для ЧИ полная согласованность встречается чаще, чем частичная.

Из табл. 7 видно, что СППВР чаще корректировала БП (уменьшала, увеличивала), чем оставляла без изменений, а врач — наоборот. И СППВР, и врач чаще уменьшали значения БП, чем увеличивали. СППВР чаще увеличивала УК, чем уменьшала его; у врача увеличение и уменьшение значений УК встречались одинаково часто. В большинстве случаев и СППВР, и врач оставляли значения ЧИ без коррекции, но в случае изменений СППВР чаще уменьшала значения, а врач — увеличивал.

Далее оценивалась согласованность корректировок по величине. Из табл. 8 видно, что статистически значимых различий в медианах часовых показателей параметров ИП между СППВР и врачами нет. Также нет статистически значимых различий между рекомендациями СППВР и врачебными заключениями при сравнении с исходными настройками ИП.

В табл. 9 приведены описательные статистики и ДИ MARD. Расхождения в величинах рекомендаций СППВР и врача до 10% являются клинически незначимыми, в связи с чем мы считаем согласованность рекомендаций СППВР и врача по коррекции УК и ЧИ по критерию MARD удовлетворительными. Для БП MARD превышала 10% в 14% случаях (55 из 390 случаев), 95% ДИ (11%; 18%).

СППВР стремилась увеличить количество интервалов для корректировки УК по сравнению с исходными настройками и врачебными рекомендациями (табл. 10). Для БП и ЧИ статистически значимых различий между рекомендациями СППВР и врачебными заключениями не обнаружено.

Репрезентативность выборок

Полученная выборка по возрасту и степени компенсации углеводного обмена является репрезентативной по отношению к целевой популяции детей с СД1 (табл. 1, 2).

Сопоставление с другими публикациями

Предсказание профиля глюкозы является важным компонентом СППВР. Согласно Oviedo S. и соавт. [18], модели по предсказанию уровня глюкозы можно разделить на 3 группы: физиологические модели — используют математические формулы, описывающие модель всасывания еды, действия инсулина (модель Далла Мана [19], модель Ховорки [20]); модели, управляемые данными, — используют машинные методы обучения (на массиве электронных данных); гибридные — используют машинные методы обучения, дополненные физиологическими моделями. Разработанная нами математическая модель по предсказанию уровня глюкозы относится к группе управляемых данными моделей, так как в обучении ИНС использовались только входные и выходные данные (электронные данные с ИП и НМГ, метаданные пациента), между которыми выявлялись закономерности. Проведенная оценка эффективности разработанной итоговой модели с другими моделями из группы управляемых данными [16][17] показала снижение ошибки прогноза профиля глюкозы примерно в полтора раза.

Репрезентативность выборок

Полученная выборка по возрасту и степени компенсации углеводного обмена является репрезентативной по отношению к целевой популяции детей с СД1 (табл. 2, 4).

Сопоставление с другими публикациями

Для оценки возможности клинического использования СППВР нами проведена оценка согласованности рекомендаций СППВР с рекомендациями врачей при коррекции настроек ИП, дополненной НМГ/ФМГ, у детей с СД1. Частота полной согласованности по всем трем параметрам ИП (БП, УК, ЧИ) находилась в диапазоне 37,5–53,8%, а частичной согласованности — 38,9–50,7%, что клинически является удовлетворительным и соответствует ранее проведенным исследованиям (рис. 3) [21].

При полном согласии по направлению корректировки более выраженные расхождения величин настроек (по МАRD) между врачом и СППВР получены для БП, чем для УК и ЧИ. Выраженность расхождений до 10% является клинически незначимой [11], в связи с чем мы считаем согласованность рекомендаций СППВР и врача по величине удовлетворительными.

СППВР увеличивает количество интервалов настроек УК по сравнению с врачами. Ранее проведенные исследования показали, что потребность в инсулине в течение дня разная, и это зависит в основном от возраста и стадии полового созревания [22]. Эугликемическое клэмп-исследование показало, что требуется от 2,5 до 4 часов до тех пор, пока значительное изменение базальной инфузии приведет к новому стабильному уровню [23], поэтому до 10 интервалов являются эффективными с существующими аналогами инсулина. СППВР имеет лимитированное количество интервалов для всех параметров ИП — максимум 8.

СППВР имела тенденцию рекомендовать увеличивать значения УК и снижать БП; таким образом, больше инсулина можно вводить болюсно и меньше — в виде базальных доз. Вывод о том, что больше инсулина следует вводить в виде болюсов, чем базальных доз, наблюдался в исследованиях с помпой [24] и замкнутым циклом [25], и было установлено, что он связан с лучшим гликемическим контролем и уровнем HbA1c.

В исследовании Nimri R. и соавт. [21] оценивалась согласованность между врачами (26 специалистов из 16 стран), а также между врачами и автоматизированным алгоритмом Advisor Pro (DreaMed Diabetes Ltd, Петах-Тиква, Израиль) в коррекции ИП у 15 пациентов с СД1 (средний возраст 16,2 года ±4,3, из которых 4 пациента старше 20 лет, средний уровень HbA1c 8,3% ±0,9). Полное согласие между врачами, а таже между врачами и программой по направлению принятия решения по всем трем параметрам ИП было одинаковым ~45% (среднее значение). Было обнаружено, что уровень полной несогласованности направления принятия решения несколько выше БП, чем для УК и ЧИ. Это также было обнаружено в нашем исследовании.

Отличительными особенностями нашей работы от исследования согласованности Advisor Pro являются возрастной диапазон и степень компенсации углеводного обмена. В зарубежном исследовании основной объем составляли пациенты более взрослой возрастной группы, чем у нас. Это привело к стабильному течению СД1 у пациентов зарубежного исследования за счет окончания полового развития (отсутствия резких гормональных изменений, связанных с ростом и развитием организма), общей стабилизацией образа жизни (образ жизни взрослых носит более закономерный характер), а также с приобретением ответственности и большей самостоятельности пациентами в управлении СД1. Наше исследование включало в себя пациентов всех возрастных групп, со всеми особенностями течения СД1 в каждый период формирования организма. В зарубежном исследовании компенсация углеводного обмена была хуже, чем у нас. Компенсация пациентов с высокими значениями HbA1c чаще заключается в коррекции инсулинотерапии, в то время как средние значения HbA1c могут подразумевать больше решение дополнительных вопросов, чем коррекцию инсулинотерапии. Результаты согласованности рекомендаций по коррекции ПИ между врачом и программой в нашем и зарубежном исследованиях совпадают. Но можно предположить, что в случае полного соответствия нашего исследования по возрастному диапазону и степени компенсации углеводного обмена зарубежному исследованию, степень согласованности рекомендаций нашей программы с врачебными заключениями могла бы быть выше.

В исследовании, проведенном в Нидерландах, оценивались факторы, которые повлияли на решение 190 медицинских работников о титровании базального инсулина для пациентов с СД 2 типа (СД2). Было обнаружено, что даже для СД2, для которого существуют руководящие принципы и официальные рекомендации, а корректировка проще, поскольку корректируется только базальный инсулин, величина титрования инсулина значительно различается у специалистов [26]. Таким образом, среди врачей, даже при наличии стандартизированных рекомендаций по терапии заболевания, наблюдается значительная несогласованность в подходах к коррекции терапии, что, вероятно, связано с различным опытом и мотивацией на достижение определенных целевых параметров, а также иными, субъективными причинами. Следовательно, сравнение согласованности СППВР с экспертным мнением врачей может давать также значительные отклонения, что и продемонстрировано в нашем исследовании.

Клиническая значимость результатов

Применение в клинической практике СППВР может оказать помощь в регулярном и частом наблюдении детей с СД1, стандартизировать подход к коррекции параметров ИП, дополненной НМГ/ФМГ. Это позволит более эффективно распределить ресурсы здравоохранения, осуществлять персонализированное лечение и наблюдение пациента.

Ограничения исследования

Потенциальными ограничениями применения СППВР являются необходимость использования электронных диабетологических приборов (ИП, НМГ/ФМГ) определенных фирм (Medtronic, FreeStyle Libre), минимальный объем данных для анализа, а также возможные потери данных, необходимость ручной загрузки.

Направления дальнейших исследований

Представляется перспективным продолжение сбора данных и использование их для разработки новых версий модели. С целью более точного прогнозирования профиля глюкозы возможно использование в качестве предикторов модели данных с электронных устройств, одобренных к использованию в медицинской практике, отражающих влияние внешних факторов на паттерны глюкозы, например, пульсоксиметра, трекера физической активности и т.п. Сбор данных был бы упрощен в случае создания облачного хранилища, автоматически принимающего данные с устройств в реальном времени.

На большой выборке пациентов разработан программный продукт — СППВР — для прогнозирования профиля глюкозы и коррекции параметров помповой инсулинотерапии, дополненной НМГ/ФМГ. Точность прогноза разработанной модели выше зарубежных аналогов. Согласованность рекомендаций СППВР и экспертных мнений врачей является приемлемой.

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Альфа-Групп» и благотворительного фонда «Культура благотворительности» в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альф-Эндо».

Участие авторов. Сорокин Д.Ю. — дизайн исследования, создание базы данных для обучения искусственной нейронной сети, разработка программного модуля (модуля интерфейса программы), проведение исследования, статистический анализ полученных данных исследования, написание текста публикации; Труфанова Е.С. — разработка математических моделей, проектирование программного продукта, написание программного кода; Реброва О.Ю. — научное консультирование при выполнении анализа данных, представлении результатов исследования, научное редактирование рукописи; Безлепкина О.Б. — системный анализ и обоснование необходимости разработки, формирование требований; Лаптев Д.Н. — системный анализ и обоснование необходимости разработки, формирование требований, разработка программного модуля (модуля графического предоставления данных), организация исследования.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам детского отделения сахарного диабета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ: Андриановой Екатерине Андреевне, Емельянову Андрею Олеговичу, Ереминой Ирине Александровне, Кураевой Тамаре Леонидовне, Светловой Галине Николаевне, Сечко Елене Александровне, Титович Елене Витальевне — за участие в исследовании согласованности рекомендации между СППВР и экспертным мнением врача в коррекции параметров инсулиновой помпы.